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基于差异表达基因组合构建高度微卫星不稳定结直肠癌转移预测模型

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第9期41卷 1197-1206页

作者：徐莹褚以忞杨大明李吉张海芹彭海霞上海交通大学医学院附属同仁医院内窥镜室上海200336

目的·从转录组层面探究影响高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)结直肠癌转移的潜在关键基因及基因表达特征,并构建基因转移预测模型。方法·从癌症基因组图谱数据库中收集MSI-H结直肠癌患者转录组数据,根据转移... 详细信息

目的·从转录组层面探究影响高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)结直肠癌转移的潜在关键基因及基因表达特征,并构建基因转移预测模型。方法·从癌症基因组图谱数据库中收集MSI-H结直肠癌患者转录组数据,根据转移信息分为转移组(21例)和无转移组(42例),分析2组间差异表达基因(differentially expressed gene,DEG),以基因本体数据库(Gene Ontology,GO)、基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)对DEG进行注释、聚类及信号通路富集;使用STRING、Cytoscape软件筛选枢纽基因(hub基因);选取DEG绘制列线图,使用Bootstrap方法进行交叉验证;分析列线图中每个基因对MSI-H结直肠癌无进展生存期(progression-free survival,PFS)的影响。结果·转移组和无转移组间共得到245个DEGs,其中转移组较无转移组表达上调基因204个,下调基因41个。GO分析发现:DEG在生物过程、分子功能上主要富集于离子穿膜转运、氯离子穿膜转运及氯离子通道活性;在细胞组分中,富集于细胞外部分、细胞外空间等。GSEA结果显示:上调基因富集于神经活性物质配体-受体相互作用和代谢信号通路。通过Cytoscape筛选出上调基因蛋白质互作网络中的前10位的hub基因。根据DEG中调整后P值最小且与肿瘤发生发展关联性高的前10个基因构建的转移预测模型有一定的预测效能,其中训练集曲线下面积(area under curve,AUC)=0.975,验证集AUC=0.920;模型中AC078993.1、IGLJ2(immunoglobulin lambda joining 2)的表达水平与MSI-H结直肠癌PFS呈明显负相关(P=0.011,P=0.005)。结论·在MSI-H结直肠癌中,离子通道变化及细胞外环境变化可能对肿瘤转移有重要影响,神经活性物质配体-受体相互作用、代谢信号通路可能是对转移较重要的信号通路;初步构建了MSI-H结直肠癌基因转移预测模型,可为后续相关临床研究提供参考。

关键词：结直肠癌高度微卫星不稳定转移差异表达基因生物信息学列线图

高度微卫星不稳定胃癌中PD-L1的表达水平及其预后意义分析

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健康之家 2021年第1期 138-139页

作者：孙毅杨娜新疆医科大学第一附属医院肿瘤科新疆维吾尔自治区人民医院放疗科

目的:探讨高度微卫星不稳定胃癌中PD-L1的表达水平及其预后意义。方法:于2018年9月～2020年10月收治的胃癌患者中,随机选择98例作为研究对象,以聚合酶连反应检测微卫星不稳定性,并根据PCR检测结果为标准,对高度微卫星不稳定胃癌,进行免... 详细信息

目的:探讨高度微卫星不稳定胃癌中PD-L1的表达水平及其预后意义。方法:于2018年9月～2020年10月收治的胃癌患者中,随机选择98例作为研究对象,以聚合酶连反应检测微卫星不稳定性,并根据PCR检测结果为标准,对高度微卫星不稳定胃癌,进行免疫组织化学方法进行PD-L1染色。结果:高度微卫星不稳定胃癌与年龄、肿瘤大小、PD-L1表达阳性有关（P 高度微卫星不稳定胃癌具有独特的组织学特征,其表达水平与阳性评分,是患者预后预测指标之一,患者可通过转移灶活检,获取PD-L1表达水平及模式。

关键词：高度微卫星不稳定胃癌 PD-L1表达水平预后意义

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微卫星不稳定型胃癌的研究进展

癌症进展 2022年第15期20卷 1519-1524页

作者：李立立王艳军安有志聊城市第二人民医院肿瘤内科山东临清2526000

胃癌是最具侵袭性的恶性肿瘤之一,虽然化疗联合靶向治疗使胃癌患者的总生存率略有改善,但局部晚期和转移性胃癌的治疗方法仍然有限,导致胃癌的总体预后无明显改善。胃癌是由不同亚型组成的异质性疾病,每种亚型都具有独特的分子表型及临... 详细信息

胃癌是最具侵袭性的恶性肿瘤之一,虽然化疗联合靶向治疗使胃癌患者的总生存率略有改善,但局部晚期和转移性胃癌的治疗方法仍然有限,导致胃癌的总体预后无明显改善。胃癌是由不同亚型组成的异质性疾病,每种亚型都具有独特的分子表型及临床病理特征,微卫星不稳定(MSI)型胃癌是其中的一种亚型。本文对MSI型胃癌的研究进展进行综述并重点关注高度微卫星不稳定(MSI-H)型胃癌。

关键词：胃癌高度微卫星不稳定微卫星不稳定

微卫星不稳定结直肠癌的临床病理特征及生存预后

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微卫星不稳定结直肠癌的临床病理特征及生存预后

作者：赵辉泰山医学院

学位级别：硕士

目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一,发病率与死亡率一直居高不下,在我国结直肠癌总的发病率可排在第三位,死亡率排在第五位。CRC的发生发展是由多个基因参与的复杂过程,其中由错配修复基因(Mismatch repair ge... 详细信息

目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一,发病率与死亡率一直居高不下,在我国结直肠癌总的发病率可排在第三位,死亡率排在第五位。CRC的发生发展是由多个基因参与的复杂过程,其中由错配修复基因(Mismatch repair gene,MMR)发生缺陷引起的微卫星不稳定(Microsatellite instability,MSI)是结直肠癌发生的一个重要机制。目前在人类细胞中已克隆到6个错配修复基因即:人MutL蛋白同系物1(Human MutL homologue 1,hMLH1)、人MutS蛋白同系物2(Human MutS homologue 2,hMSH2)、人MutS蛋白同系物3(Human MutS homologue 3,hMSH3)、人MutS蛋白同系物6(Human MutS homologue6,hMSH6)、人减数分裂后分离蛋白1(Human postmeiotic segregation Increased 1,hPMS1)、人减数分裂后分离蛋白2(Human postmeiotic segregation Increased 2,hPMS2),其中任一基因的突变,都将导致细胞错配修复功能的缺陷,产生遗传的改变,表现为MSI。错配修复基因发生缺失,导致在生物基因组中有着广泛分布的微卫星长度及重复次数出现减少或者增加情况,最终引起遗传不稳定性出现。对于肿瘤细胞和正常细胞而言,两者之间微卫星长度以及重复数目均有一定差异存在,即DNA在复制过程中若有突变发生会导致出现微卫星不稳定状态。国内外已有学者提出微卫星不稳定状态可能为影响结直肠癌患者预后的因素,同时提出微卫星不稳定结直肠癌患者存在较为特殊的临床病理特征。本研究旨在探讨错配修复基因hMLH1、hMSH2、hMSH6在结直肠癌中的表达及其与结直肠癌临床病理特征之间的关系;探讨微卫星不稳定结直肠癌的临床病理特征及生存预后,为错配修复基因和微卫星不稳定检测广泛运用于结直肠癌的诊断及指导治疗提供理论依据。方法收集2010-03-24至2015-12-24期间济南市第四人民医院行结直肠癌根治术后病理学确诊的患者60例,所有患者病理资料完整,且经组织学鉴定患者均为腺癌,术前均未接受放疗及化疗,术后均行FOLFOX化疗。提取这60例患者的病理蜡块,重新制备切片,应用免疫组织化学方法检测60例结直肠癌组织中人MutL蛋白同系物1(Human MutL homologue 1,hMLH1)、人MutS蛋白同系物2(Human MutS homologue2,hMSH2)及人MutS蛋白同系物6(Human MutS homologue 6,hMSH6)三种DNA错配修复蛋白表达缺失情况,分析三者的相关性及与临床病理特征的关系。根据三种DNA错配修复蛋白表达缺失情况判断肿瘤微卫星不稳定状态:hMLH1、hMSH2、hMSH6三个错配修复蛋白2个或以上表达缺失,记录为高度微卫星不稳定(Microsatellite instability-high,MSI-H),三个错配修复蛋白中只一个发生表达缺失者,则记录为低度微卫星不稳定(Microsatellite instability-low,MSI-L),三个错配修复蛋白均未见表达缺失,则记录为微卫星稳定(Microsatellite stable,MSS)。记录这60例患者的临床病理特征,并对其均进行至少两次的随访,随访方式包括:门诊复诊,住院病历查询,电话随访。随访主要内容包括:是否存活、有无复发及转移瘤、死亡原因、术后化疗方案。随访时间:结直肠癌术后病理诊断之日起至2016年3月21日、术后复发日期、术后死亡日期、失访日期止。随访期间患者术后疾病的复发、病情进展的死亡属于完全数据;患者中途失访、死于其它疾病、随访截止属于删失数据。参考近几年国内外文献报道结合临床实际情况,选择可能与MSI有关的临床病理特征(性别、年龄、部位、分期、浸润深度、淋巴结转移情况、分化程度、病理类型)进行量化赋值。对60例结直肠癌患者的临床病理特征进行χ2检验,分析错配修复基因hMLH1、hMSH2、hMSH6表达缺失与结直肠癌临床病理特征之间的关系及微卫星不稳定与结直肠癌临床病理特征之间的关系;对错配修复基因hMLH1、hMSH2、hMSH6三者表达缺失的相关性分析采用非参数Spearman秩相关检验;将所有结直肠癌根治术后行FOLFOX化疗患者的性别、年龄、部位、浸润深度、淋巴结转移情况、分化程度、病理类型采用ENTER方法进入,进行Cox多因素回归分析,得出影响术后辅助化疗后患者无病生存期的独立因素,并采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验得出患者无病生存期的中位生存时间。检验水准α=0.05,即当P<0.05是认为差异有统计学意义。结果1.60例结直肠癌患者的肿瘤组织中hMLH1蛋白表

关键词：微卫星不稳定结直肠癌无病生存期高度微卫星不稳定免疫组织化学

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结直肠癌免疫检查点治疗现状与展望

中华实验外科杂志 2022年第10期39卷 2037-2039页

作者：束琳李炫飞冯茂辉武汉大学中南医院胃肠外科武汉市腹膜癌临床医学研究中心湖北省肿瘤医学临床研究中心肿瘤生物学行为湖北省重点实验室 430071

免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现,开启了肿瘤免疫治疗的新时代。对于高度微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌患者,ICIs往往有较好疗效,其临床应用也逐渐从晚期后线移至一线治疗;然而对于微卫星稳定(MSS)结直肠癌患者,ICIs单药并无明显作用。近年... 详细信息

免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现,开启了肿瘤免疫治疗的新时代。对于高度微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌患者,ICIs往往有较好疗效,其临床应用也逐渐从晚期后线移至一线治疗;然而对于微卫星稳定(MSS)结直肠癌患者,ICIs单药并无明显作用。近年来,随着ICIs联合放化疗等治疗方案的应用,ICIs治疗MSS型结直肠癌患者效果得到改善。本文拟对近年来免疫检查点治疗在结直肠癌上的应用进行总结与展望。

关键词：结直肠癌免疫检查点抑制剂高度微卫星不稳定

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辅助化疗对Ⅲ期MSI-H型胃癌术后的影响

辅助化疗对Ⅲ期MSI-H型胃癌术后的影响

作者：宋跃凯河北医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨辅助化疗对Ⅲ期MSI-H型胃癌术后的影响。方法:回顾性分析河北医科大学第四医院在2018年11月至2021年11月收治的Ⅲ期MSI-H型胃癌患者行根治术后的临床病理资料。根据术后病理免疫组化检测结果筛选出Ⅲ期MSI-H型胃癌40例,分析比... 详细信息

目的:探讨辅助化疗对Ⅲ期MSI-H型胃癌术后的影响。方法:回顾性分析河北医科大学第四医院在2018年11月至2021年11月收治的Ⅲ期MSI-H型胃癌患者行根治术后的临床病理资料。根据术后病理免疫组化检测结果筛选出Ⅲ期MSI-H型胃癌40例,分析比较Ⅲ期MSI-H型胃癌患者行根治术后接受辅助化疗与未接受辅助化疗的预后情况及相关临床病理特征的影响。使用统计软件进行统计学处理,运用Kaplan-Meier分析方法绘制生存曲线,然后通过L og-rank检验方法进行单因素分析,最后运用COX比例风险模型进行多因素分析。当P0.05)。化疗组达到1年总生存期的患者有23人(92%23/25),未化疗组达到1年总生存期的患者有14人(93.3%14/15),两组的1年OS差异无统计学意义(P>0.05)。Kaplan-Meier生存曲线发现化疗组与非化疗组Ⅲ期MSI-H型胃癌患者的总生存期未见统计学差异(P>0.05)。COX多因素分析显示:年龄(HR=7.671,95%CI 1.857-123.639,P=0.020)、Lauren分型(HR=5.489,95%CI 4.171-10.570,P=0.016)、肿瘤分化程度(HR=6.228,95%CI 6.205-8.911,P=0.016)、脉管瘤栓(HR=5.082,95%CI 1.223-8.204,P=0.039)、神经受侵(HR=3.884,95%CI 1.413-7.696,P=0.029)、淋巴结转移情况(HR=2.672,95%CI 1.552-4.706,P=0.023)是影响Ⅲ期MSI型胃癌根治术后患者生存的独立危险因素,其他变量对生存时间的影响无统计学意义。是否化疗(HR=0.520,95%CI 0.023-12.006,P=0.683)对生存时间的影响无统计学意义。结论:Ⅲ期MSI-H型胃癌行根治术后患者接受辅助化疗未表现出生存优势,提示Ⅲ期MSI-H型胃癌行根治术后患者是否接受辅助化疗对预后可能无差别。

关键词：胃癌根治术高度微卫星不稳定辅助化疗预后影响

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具有MSI-H特征的结直肠癌研究进展

临床医学研究与实践 2021年第16期6卷 196-198页

作者：谢荣辉谢忠广东医科大学广东湛江524000 广东医科大学附属医院广东湛江524000

结直肠癌(CRC)的发生被证明与微卫星不稳定(MSI)息息相关。临床上通过免疫组化(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)以及新一代测序技术(NGS)来检测是否存在MSI。MSI的状态可以预测CRC的转归情况。目前认为高度微卫星不稳定(MSI-H)的CRC患者拥有... 详细信息

结直肠癌(CRC)的发生被证明与微卫星不稳定(MSI)息息相关。临床上通过免疫组化(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)以及新一代测序技术(NGS)来检测是否存在MSI。MSI的状态可以预测CRC的转归情况。目前认为高度微卫星不稳定(MSI-H)的CRC患者拥有较为不同的临床特点,其预后往往更好,能受益于免疫治疗。免疫治疗或将跻身为具有MSI-H特征的CRC患者的一线方案。

关键词：结直肠癌高度微卫星不稳定免疫治疗

新辅助免疫治疗:dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者的“黎明之光”

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中华结直肠疾病电子杂志 2021年第4期10卷 404-408页

作者：张旋武涛李进莎李国钰李权董超李婷杨仁芳李云峰云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院结直肠外科 650118 云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院分子诊断中心 650118 云南省肿瘤医院/昆明医科大学第三附属医院肿瘤内科 650118

局部进展期结直肠癌(LACRC)患者术后复发转移风险较高。而新辅助治疗一定程度上有助于改善其预后。但错配修复缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定(MSI-H)LACRC对新辅助(放)化疗敏感性仍然较低,突破这一困境亟待解决。免疫治疗的“横空出世”... 详细信息

局部进展期结直肠癌(LACRC)患者术后复发转移风险较高。而新辅助治疗一定程度上有助于改善其预后。但错配修复缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定(MSI-H)LACRC对新辅助(放)化疗敏感性仍然较低,突破这一困境亟待解决。免疫治疗的“横空出世”为该类患者带来了希望的曙光。2013年,免疫治疗被《Science》杂志列为十大科学进展之首。2015年,KEYNOTE-016研究确定了dMMR/MSI-H是免疫治疗疗效的分子标志,从此开创了结直肠癌(CRC)领域免疫治疗的新纪元,更是在精准医学时代开启了精准免疫治疗的新征程。而免疫治疗能否用于LACRC的新辅助治疗成为了临床上关注的热点。2020年发表在《Nature Medicine》上的荷兰单臂NICHE研究,展现出了令人震惊的效果,标志着开启了CRC新辅助免疫治疗的大门,为dMMR/MSI-H LACRC患者开辟了新的治疗道路,并有望引领开拓不同癌种新辅助治疗的全新视角。

关键词：结直肠肿瘤局部进展期结直肠癌新辅助治疗免疫治疗错配修复缺陷高度微卫星不稳定

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胃癌新辅助化疗的研究进展及思考

癌症进展 2019年第20期17卷 2371-2374,2418页

作者：张煜马力文北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤,发病率和病死率均较高。以手术和化疗为主的综合治疗是胃癌的标准治疗方式,胃癌新辅助化疗作为胃癌综合治疗的一部分已得到越来越多的关注,其在胃癌治疗中的地位日趋重要。虽然新辅助化疗能够改善胃癌患... 详细信息

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤,发病率和病死率均较高。以手术和化疗为主的综合治疗是胃癌的标准治疗方式,胃癌新辅助化疗作为胃癌综合治疗的一部分已得到越来越多的关注,其在胃癌治疗中的地位日趋重要。虽然新辅助化疗能够改善胃癌患者的治疗效果,但西方国家和东亚国家对于具体的用药方案尚未形成共同的理念。另外,新辅助化疗的实施与外科医师的手术技术水准关系密切,且三种药物联合使用的术前新辅助化疗方案治疗胃癌的效果可能优于双药联合使用的术前新辅助化疗方案。高度微卫星不稳定(MSI-H)的胃癌患者不适合接受新辅助化疗,人表皮生长因子受体2(HER2)阳性胃癌患者接受新辅助化疗联合曲妥珠单抗的疗效显著。

关键词：胃癌新辅助化疗高度微卫星不稳定人表皮生长因子受体2 疗效