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作者：孙环娇湘潭大学

学位级别：硕士

临床广泛使用的小分子抗癌药阿霉素存在靶向性差、体内血液循环半衰期短、药物利用率低、系统毒性大等问题。而基于高分子载体的纳米药物传输体系相对于小分子抗癌药而言,在癌症治疗方面主要具有以下优势:可调的物理化学性质、提高药物... 详细信息

临床广泛使用的小分子抗癌药阿霉素存在靶向性差、体内血液循环半衰期短、药物利用率低、系统毒性大等问题。而基于高分子载体的纳米药物传输体系相对于小分子抗癌药而言,在癌症治疗方面主要具有以下优势:可调的物理化学性质、提高药物溶解度、延长循环时间、降低毒副作用、基于肿瘤EPR效应的被动靶向并且容易进行化学修饰和功能化。根据药物担载的机制可将高分子型纳米载体分为三类包括通过共价键合的高分子键合药、通过疏水作用制备的聚合物胶束、通过物理包裹的聚合物囊泡。其中通过载体与药物共价键相互作用的高分子键合药,其对环境变化具有较强的稳定性,需要在特定的环境释放有效药物。然而许多高分子键合药由于过于稳定阻碍药物释放,影响疗效,甚至阻碍其在人体的应用。本论文基于肿瘤微环境的特性,通过小分子药物与高分子载体之间的共价相互作用,设计并制备了一种新型具有应用前景的肿瘤微环境特异性legumain蛋白酶敏感的阿霉素高分子键合药物,旨在提高药物对肿瘤的治疗效果同时减少化疗药物可能引起的毒副作用。本论文首先通过使用丁二酸酐将四臂聚乙二醇羧基化,然后用NHS将其活化后与酶敏感间隔基丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺-亮氨酸(AANL)的氨基端发生缩合反应得到4-arm PEG-AANL,最后在PyBOP的催化作用下与阿霉素缩合得到包含酶敏感间隔基的高分子键合前药(4-arm PEG-AANL-DOX)。同时制备了无酶敏感性的键合药4-arm PEG-DOX作为对照。并用1H NMR、GPC、MALDI-TOF对合成产物进行结构表证;动态光散射(DLS)检测结果显示4-arm PEG-AANL-DOX能在水溶液中自组装成粒径31.6±10.82 nm的胶束。体外控制释放实验结果显示,在偏酸性的肿瘤微环境中,legumain蛋白酶能够有效促进4-arm PEG-AANL-DOX的释放;激光共聚焦结果显示,在肿瘤细胞环境中4-arm PEG-AANL-DOX比4-arm PEG-DOX更容易释放药物,并促进药物进入肿瘤细胞;体外细胞毒性实验显示4-arm PEG-AANL-DOX对肿瘤细胞MDA-MB-435和MCE-7有较强的抑制细胞生长能力,但基本没有抑制正常细胞L929细胞的生长;离体阿霉素荧光成像结果表明4-arm PEG-AANL-DOX与游离阿霉素和4-arm PEG-DOX相比具有更强的靶向能力;体内抑瘤实验和安全性评价研究表明4-arm PEG-AANL-DOX具有良好的血液相容性,更重要的是其对肿瘤生长有明显的抑制作用,并且基本无毒副作用,这些特征均显示此legumain酶敏感型高分子键合药有可能成为潜在的多功能协同化高分子纳米载体以应用于癌症治疗领域。

关键词：高分子键合药阿霉素 legumain 酶敏感毒副作用

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具有双药协同作用的抗肿瘤高分子键合药的制备

具有双药协同作用的抗肿瘤高分子键合药的制备

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作者：赵碧云湘潭大学

学位级别：硕士

传统化疗通常采用单一抗癌药剂,在临床试验中表现出了疗效低、剂量限制性的毒副作用以及耐药性的先天性不足。对此,联合给药的策略被提出。联合给药以其特有的抗癌机理具有以下优势:(1)不同的抗癌药物作用于肿瘤细胞中不同的生物信号通... 详细信息

传统化疗通常采用单一抗癌药剂,在临床试验中表现出了疗效低、剂量限制性的毒副作用以及耐药性的先天性不足。对此,联合给药的策略被提出。联合给药以其特有的抗癌机理具有以下优势:(1)不同的抗癌药物作用于肿瘤细胞中不同的生物信号通路,产生协同效应,从而提高抗癌活性;(2)具有不同分子靶向的多种药物联用,可以调控负责癌细胞突变的基因屏障,从而阻碍癌症适应过程;(3)作用于不同信号通路的药物联用产生协同效应的结果使每种药物的给药剂量和频率降低,可减少毒副作用,克服耐药性。然而,单纯的药物联合因不能保证多种药物以最初的注射量及比例到达肿瘤组织及细胞层面,从而没能达到期望的疗效。因此,将纳米技术同联合给药治疗相结合,使用键合双药胶束体系,既能避免物理包裹体系造成的药物暴释,又能实现两种药物的协同作用。此外,高分子型纳米药物在合成过程中存在着药物化学键合条件苛刻、载体单一且不可降解、载药量调控困难等问题,将生物正交反应引入高分子键合药的合成当中能有效的解决这些难题。本论文首先以官能化的L-丙交酯、己内酯和聚乙二醇单甲醚进行阴离子开环聚合,通过巯基-溴点击及对硝基苯基氯甲酸酯(NPC)活化和巯基-烯光点击反应修饰三嵌段聚合物,然后将羧基化的紫杉醇和阿霉素逐步键合,得到含紫杉醇和阿霉素的抗肿瘤高分子键合药。该键合双药自组装成胶束后,通过荧光、DLS和TEM测试对其临界胶束浓度和粒径形貌进行了表征,结果表明其具有良好的稳定性和合适的尺寸。体外模拟药物释放测试表明键合双药在人体正常组织传递时具有一定的稳定性,而在肿瘤部位时能持续释放两种药物,且具有轻微的肿瘤微环境依赖性。通过纯聚合物和双药体系分别对A549、MCF-7细胞系的体外毒性实验结果显示,聚合物无毒副作用,而双药体系则表现出了较强的肿瘤细胞增殖抑制作用。同时,协同效应分析得到双药的联合指数均小于1,表明了该键合双药体系具有良好的协同效应。此外,本论文以官能化的L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚进行阴离子开环聚合,通过巯基-烯光点和DIC缩合反应将叠氮官能团引入到聚合物侧基上。羧基化的紫杉醇与(1R,8S,9s)-二环[6.1.0]壬-4-炔-9-甲醇DCC缩合,然后与叠氮化的聚合物进行力促叠氮-炔环加成反应。通过红外及HPLC测试证明了该反应具有较高的键合效率,这表明了一种新的接药方式的成功开发,为接下来实现一锅法键合双药奠定了基础。

关键词：协同效应多官能化双药力促叠氮-炔环加成反应高分子键合药

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基于多药协同作用的可降解抗肿瘤高分子键合药的制备

基于多药协同作用的可降解抗肿瘤高分子键合药的制备

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作者：佘攀湘潭大学

学位级别：硕士

鉴于肿瘤的高度异质性和复杂性,单一疗法在临床治疗过程中呈现出的疗效不尽如人意。其中免疫疗法、血管阻断疗法、化疗等近几年来发展迅速,吸引了广大研究者们的注意,这些疗法均有自己独特的优势,却因为肿瘤免疫抑制微环境、多药耐药性... 详细信息

鉴于肿瘤的高度异质性和复杂性,单一疗法在临床治疗过程中呈现出的疗效不尽如人意。其中免疫疗法、血管阻断疗法、化疗等近几年来发展迅速,吸引了广大研究者们的注意,这些疗法均有自己独特的优势,却因为肿瘤免疫抑制微环境、多药耐药性等存在受到一定的应用限制。而多模式联合疗法的出现打破了各疗法之间的界限,它既集合了单一疗法的优势,还能通过各药物之间的协同作用提高药物疗效。将免疫疗法和血管阻断疗法进行联合、化疗药物与血管阻断剂联合可以从不同角度解决单一疗法碰到的多药耐药性、癌症易复发、药物难渗透等问题。但这几类药物均有水溶性较差、体内循环时间短的缺点,使用纳米药物载体进行药物递送不失为一个好策略,纳米药物载体的载药方式中由于物理包裹易导致药物暴释引起细胞炎症,而化学键合具有缓释药物的能力,因此我们选择了化学键合两种药物的形式以构成多药协同作用的高分子键合药体系。本论文第一部分内容:先利用含侧聚乙二醇亲水链的聚丙交酯嵌段聚合物,通过巯基-烯反应和DIC缩合得到含侧叠氮基的嵌段聚合物,再分别将血管阻断剂康普瑞汀和免疫调节剂咪喹莫特进行二苯并环辛炔官能化得到DBCO-CA4和DBCO-R837,最后通过SPAAC一锅法键合两种药物即得到血管阻断疗法-免疫疗法协同作用的高分子键合药P(LA-g-mOEG)-b-P(LA-g-CA4/R837)。此外,本文还利用肿瘤细胞和正常组织细胞之间存在着生理环境pH值的不同、还原型谷胱甘肽浓度差异等制备了一种基于血管阻断剂和化疗协同作用的刺激响应性高分子键合药,先合成了生物可降解的两亲性嵌段聚合物mPEG-b-PLA,再通过巯基-烯反应使其侧基羟基官能化,再将阿霉素修饰为含席夫碱的羧基化阿霉素(DOX-N=C-R-COOH),康普瑞汀修饰为含二硫键的羧基化康普瑞汀(CA4-S-S-R-COOH),通过DIC缩合反应将两种羧基化药物与含侧羟基的嵌段聚合物反应得到高分子键合药mPEG-b-P(LA-g-DOX/CA4)。本论文合成的两种高分子键合药均能在水中自组装构成纳米胶束,并使用了DLS、荧光光谱对其进行粒径、zeta电位表征及CMC的测定,还通过体外药物释放实验验证了两种键合药的药物缓释能力。结果表明两种高分子键合药具有良好的纳米粒径分布,还能维持高分子键合药在pH中性环境下的稳定性,并在模拟肿瘤微环境下有良好的药物缓释能力。

关键词：多药协同作用免疫疗法血管阻断疗法刺激响应性高分子键合药

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高分子键合药靶向效应研究

高分子键合药靶向效应研究

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2009年全国高分子学术论文报告会

作者：景遐斌郑勇辉柳时陈学思黄宇彬中国科学院长春应用化学研究所高分子物理和化学国家重点实验室

药物的靶向输送,形象地称为"导弹药",是最理想的药物输送方法,具有用药量少,生物利用度高,药效显著,毒副作用小和医疗成本低等优点。人们为此目标整整奋斗了一个世纪,但至今在临床上使用的靶向药极少。本课题组将药物分子键合到双亲性... 详细信息

药物的靶向输送,形象地称为"导弹药",是最理想的药物输送方法,具有用药量少,生物利用度高,药效显著,毒副作用小和医疗成本低等优点。人们为此目标整整奋斗了一个世纪,但至今在临床上使用的靶向药极少。本课题组将药物分子键合到双亲性高分子的链端或侧链上,得到"高分子键合药",进而组装成纳米胶束,制成键合药的冻干粉。该冻干粉可以像一般水溶性药一样注射和点滴。用同样的方法,在双亲性高分子上引入靶向基元,用带靶向基元的高分子和带药物分子的高分子进行组装,获得带靶向功能的载药纳米胶束。本文通过动物实验研究这些纳米胶束的靶向效应,包括叶酸靶向、乳糖靶向,以及基于EPR效应的被动靶向。

关键词：高分子键合药靶向输送抗癌药

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可生物降解的pH敏感高分子键合药

可生物降解的pH敏感高分子键合药

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2009年全国高分子学术论文报告会

作者：胡秀丽柳时陈学思景遐斌中国科学院长春应用化学研究所高分子物理和化学国家重点实验室

＜正＞高分子键合药（Polymer conjugate drugs）是将药物分子连接在聚合物上,利用高分子作为载体,在到达患病部位后,药物分子脱离高分子链,发挥疗效的药物释放体系。最早在1975年Ringsdorf提出聚合物-药物配合体（polymer-drug conjug... 详细信息

＜正＞高分子键合药（Polymer conjugate drugs）是将药物分子连接在聚合物上,利用高分子作为载体,在到达患病部位后,药物分子脱离高分子链,发挥疗效的药物释放体系。最早在1975年Ringsdorf提出聚合物-药物配合体（polymer-drug conjugate）能促进抗癌药物在肿瘤的释放。聚合物药物由于可以在药物到达目的地前保护好药物,也可以改善药物的理化稳定性,

关键词：聚乳酸聚碳酸酯 pH值敏感高分子键合药

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高分子纳米铂(Ⅳ)的体内外抗肿瘤效果

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广西医学 2018年第2期40卷 177-180页

作者：侯杰焦成斌尚进才张晓丽罗兰佳木斯大学附属第一医院普外二科黑龙江省佳木斯市154002 佳木斯大学附属第一医院消化一科黑龙江省佳木斯市154002

目的探讨高分子纳米铂(Ⅳ)对原位肝癌小鼠的抗肿瘤效果及对肝癌细胞活性的抑制作用。方法 (1)对100只小鼠构建原位肝癌模型,选取36只造模成功的肝癌小鼠分为高分子纳米泊(Ⅳ)组和奥沙利铂(Ⅱ)组各18只,给予相应的药物干预,于干预1 h、3 ... 详细信息

目的探讨高分子纳米铂(Ⅳ)对原位肝癌小鼠的抗肿瘤效果及对肝癌细胞活性的抑制作用。方法 (1)对100只小鼠构建原位肝癌模型,选取36只造模成功的肝癌小鼠分为高分子纳米泊(Ⅳ)组和奥沙利铂(Ⅱ)组各18只,给予相应的药物干预,于干预1 h、3 h、6 h、9 h、12 h、24 h后,分批处死小鼠,采用电感耦合等离子体发射光谱法测定小鼠心、肝、脾、肺、肾器官内铂药含量;(2)取54只造模成功的肝癌小鼠分为空白对照组、高分子纳米铂(Ⅳ)组和奥沙利铂(Ⅱ)组各18只,干预组给予相应的药物干预,空白对照组给予等体积的生理盐水,分别于干预后第1、3、5、7、9、11天分批处死小鼠,取肿瘤组织并测量肿瘤体积;(3)将对数生长期的Hep G-2细胞分为空白对照组、不同浓度奥沙利铂(Ⅱ)组(0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml)以及不同浓度高分子钠米铂(Ⅳ)组(0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml),干预组分别给予相应浓度的奥沙利铂(Ⅱ)与高分子纳米铂(Ⅳ)干预,空白对照组加入等体积的培养液,继续培养48 h、72 h后分别采用四甲基偶氮唑盐比色法检测细胞活性。结果 (1)干预1 h时,奥沙利铂(Ⅱ)组小鼠的肝及肾组织中铂药含量最高,随着干预时间的延长,奥沙利铂(Ⅱ)组小鼠的肝组织中铂药含量逐渐下降;高分子纳米铂(Ⅳ)组小鼠肝脏组织中的铂含量基本保持于一个稳定水平,干预6 h时肾组织中的铂含量较干预1 h时明显下降。(2)空白对照组小鼠的肝脏体积随时间延长而迅速增大,奥沙利铂(Ⅱ)组及高分子纳米铂(Ⅳ)组小鼠肝脏肿瘤增长缓慢,干预11天时肿瘤组织未见明显生长,且从第3天开始高分子纳米铂(Ⅳ)组小鼠的肿瘤体积有减小趋势。(3)干预48 h时,奥沙利铂(Ⅱ)组Hep G-2细胞的活性低于高分子纳米铂(Ⅳ)组,但干预72 h时相反。结论高分子纳米铂(Ⅳ)对原位肝癌小鼠有较好的治疗效果。

关键词：原位肝癌奥沙利铂高分子键合药纳米胶束小鼠 HepG-2细胞

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高分子—顺铂键合物的合成与药效研究

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吉林省教育学院学报 2014年第12期30卷 143-145页

作者：马妍春马玉芹张宏伟高莹杨秀云吉林省教育学院吉林长春130022 长春理工大学化学与环境工程学院吉林长春130022 长春精优药业股份有限公司吉林长春130022

有关降低顺铂毒副作用的研究自1969年顺铂投入市场以来就从未停止过,但是,顺铂的水溶性低、重度消化道反应、骨髓抑制等问题仍未得到有效解决。本文利用高分子键合药技术,制备了一种高分子与顺铂的键合物,其粒径较小,铂含量达到11.3%,... 详细信息

有关降低顺铂毒副作用的研究自1969年顺铂投入市场以来就从未停止过,但是,顺铂的水溶性低、重度消化道反应、骨髓抑制等问题仍未得到有效解决。本文利用高分子键合药技术,制备了一种高分子与顺铂的键合物,其粒径较小,铂含量达到11.3%,对乳腺癌细胞MCF-7的IC50值为9μg/m L,实现了对顺铂的有效保护和靶向输送,提高了肿瘤治疗效果。

关键词：高分子键合药顺铂乳腺癌靶向输送

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可生物降解4价奥沙利铂(Ⅳ)纳米药物对原位肝癌小鼠的治疗效果

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中国老年学杂志 2017年第21期37卷 5241-5243页

作者：侯杰焦成斌尚进才张晓丽罗兰佳木斯大学附属第一医院普外二科黑龙江佳木斯154002 佳木斯大学附属第一医院消化一科

目的评价可生物降解4价奥沙利铂(Ⅳ)纳米药物对原位肝癌小鼠的抗肿瘤效果。方法通过外科手术将肝癌H22细胞种植于昆明鼠的左肝内,构建原位肝癌小鼠肿瘤模型。将4价奥沙利铂(Ⅳ)药物连接到高分子载体上,组装成纳米药物,将该纳米药物同小... 详细信息

目的评价可生物降解4价奥沙利铂(Ⅳ)纳米药物对原位肝癌小鼠的抗肿瘤效果。方法通过外科手术将肝癌H22细胞种植于昆明鼠的左肝内,构建原位肝癌小鼠肿瘤模型。将4价奥沙利铂(Ⅳ)药物连接到高分子载体上,组装成纳米药物,将该纳米药物同小分子奥沙利铂(Ⅱ)对肝癌的治疗效果进行比较。结果成功构建了小鼠肝癌原位模型,并通过3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)实验及肿瘤机制实验证实可生物降解4价奥沙利铂(Ⅳ)纳米药物更有效,生物毒性更低。结论可生物降解4价奥沙利铂(Ⅳ)纳米药物对原位肝癌小鼠有较好的治疗效果,并明显降低了铂药的毒副作用。

关键词：原位肝癌模型高分子键合药纳米胶束靶向治疗

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