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中华神经科杂志 2016年第5期49卷 394-395页

作者：胡怀强李靖毛妮苏净李传芬曹秉振解放军济南军区总医院神经内科 250031

腓骨肌萎缩症（Charcot—Marie—Tooth disease，CMT）是一种最常见的遗传性周围神经病，发病率约为1／2500，临床主要特征是进行性双下肢远端为主的肌无力和肌萎缩伴感觉障碍，具有高度的临床和遗传异质性。

关键词：腓骨肌萎缩症髓鞘蛋白零基因突变遗传性周围神经病家系 Marie 遗传异质性感觉障碍

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亲和层析法纯化内耳髓鞘蛋白零

中华耳鼻咽喉科杂志 2003年第4期38卷 307-308,I005页

作者：林熹汪吉宝张榕程庆高永琳黄翔福建医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科福州350005 华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉科福建医科大学生物化学教研室

在内耳的螺旋神经节及蜗神经的髓鞘上存在髓鞘蛋白零(myelin protein zero，P0蛋白)，相对分子量为30 000~[1]。内耳P0蛋白可能是某些自身免疫性内耳病(autoimmune inner ear disease，AIED)的自身抗原~[1,2]。现介绍用亲和层析法纯化内... 详细信息

在内耳的螺旋神经节及蜗神经的髓鞘上存在髓鞘蛋白零(myelin protein zero，P0蛋白)，相对分子量为30 000~[1]。内耳P0蛋白可能是某些自身免疫性内耳病(autoimmune inner ear disease，AIED)的自身抗原~[1,2]。现介绍用亲和层析法纯化内耳P0蛋白，为进一步探讨P0蛋白在自身免疫性内耳病中的作用提供实验基础。

关键词：亲和层析法内耳髓鞘蛋白零纯化螺旋神经节蜗神经自身免疫性内耳病自身抗原

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siRNA介导的耳蜗内髓鞘蛋白零基因表达抑制效应的研究

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siRNA介导的耳蜗内髓鞘蛋白零基因表达抑制效应的研究

作者：汤黎昆明医学院

学位级别：硕士

目的:选定有效病毒载体,建立听神经病的动物模型,研究双链小干扰RNA（small interference RNA,siRNA）介导的大鼠活体耳蜗内髓鞘蛋白零（MPZ）基因表达的抑制效应,从而探讨听神经脱髓鞘之病理生理改变。方法:1.大鼠活体耳蜗注射多... 详细信息

目的:选定有效病毒载体,建立听神经病的动物模型,研究双链小干扰RNA（small interference RNA,siRNA）介导的大鼠活体耳蜗内髓鞘蛋白零（MPZ）基因表达的抑制效应,从而探讨听神经脱髓鞘之病理生理改变。方法:1.大鼠活体耳蜗注射多种病毒后,荧光显微镜及光镜检查腺病毒载体对内耳细胞的转染效果,根据其转染效果选定有效病毒载体,根据RNA干扰技术原理,采用耳后下进路圆窗注射腺病毒载体。 2.利用Intelligent Hearing System Smart EP2.22系统检测手术前后大鼠听性脑干电位（ABR）情况,并统计分析所测结果数值,观察比较耳蜗导入载体前和导入载体1、3、7、14天后ABR的潜伏期及反应阈的变化情况。 3.将清洁级SPF Wistar雄性大鼠随机分成7组:正常对照组、空白对照组、阴性对照组、1天组、3天组、7天组和14天组。所有动物均以右耳作为手术耳,左耳（对侧）作为内部对照。病毒载体导入干扰后,根据分组用Trizol Reagent试剂同时提取各组大鼠耳蜗螺旋神经节组织的蛋白和RNA,通过Western Blot方法检测内耳组织MPZ蛋白表达情况,半定量RT-PCR方法检测内耳组织MPZ mRNA表达情况。结果:腺病毒Ad5在大鼠耳蜗内转染效果最好,被定为病毒载体,导入Ad5-siRNA载体术后第一天ABR各波潜伏期延长,ABR反应阈增高,耳蜗听神经髓鞘蛋白零mRNA在第一天即稍有降低,髓鞘蛋白零蛋白在导入载体第一天开始便稍有下降,后皆继续下降并维持较低水平至14天。结论:Ad5-siRNA载体在体内能有效的敲除髓鞘蛋白零基因,达到降低髓鞘蛋白零蛋白含量的目的,其诱发的听神经脱髓鞘改变导致ABR各波潜伏期延长,Ⅲ波反应阈值增高,类似临床所见听神经病之表现。为听神经病与MPZ基因的沉寂诱导的听神经脱髓鞘的相关性研究方面提供了部分新的依据。

关键词： RNA干扰髓鞘蛋白零 Western Blot RT-PCR Ad5-siRNA载体

腓骨肌萎缩症MPZ基因突变筛查及其表型分析

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腓骨肌萎缩症MPZ基因突变筛查及其表型分析

作者：刘蕾中南大学

学位级别：硕士

背景及目的：腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)是最为常见的遗传性周围神经病。其主要的临床表现为慢性进行性四肢远端肌无力及肌萎缩,常伴有感觉异常、弓形足、腱反射消失等。根据其电生理及病理特点,CMT分为脱髓鞘型(C... 详细信息

背景及目的：腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)是最为常见的遗传性周围神经病。其主要的临床表现为慢性进行性四肢远端肌无力及肌萎缩,常伴有感觉异常、弓形足、腱反射消失等。根据其电生理及病理特点,CMT分为脱髓鞘型(CMT1型)、轴索型(CMT2型)及中间型(intermediate CMT)。CMT是一种单基因遗传病,MPZ基因突变导致的CMT1B型约占CMT1型的5%,MPZ基因突变导致的CMT2I/J型大致占CMT2型的5%。此外,尚有MPZ基因突变导致中间型CMT (DI-CMTD)的报道。此课题针对近10多年来收集的70名CMT先证者进行MPZ基因突变筛查并对其临床表型进行归纳总结。方法：采用聚合酶链式反应结合DNA直接测序法对70名CMT先证者行MPZ基因突变检测。结果：1.我们发现4个家系及1例散发患者中4个不同的MPZ基因点突变,分别是：c.194C>T, c.242A>T, c.371C>T, c.419C>G。其中MPZ点突变c.242A>T和c.419C>G为新发突变,c.371C>T为热点突变。2.新发突变c.242A>T导致的CMT2I型患者表现为迟发型但进展快,而新发突变c.419C>G导致的CMT1B型患者表现为相对迟发且进展缓慢。3.已知突变导致的CMT患者临床表现与既往报道大致相似,但2个热点突变(c.371C>T)所致的CMT2型家系均无艾迪瞳孔及听力丧失表现。结论：1.中国CMT人群MPZ基因突变频率为4.35%,CMT1B型占所有CMT1型的3.08%,CMT2I型占所有CMT2型的6%。2.对于发病年龄较晚但进展速度较快且伴有严重感觉异常的CMT2型患者可优先开展MPZ基因突变筛查。3.对于发病年龄相对较晚但进展速度相对较慢的CMTl型患者可优先开展MPZ基因突变筛查。

关键词：腓骨肌萎缩症突变筛查 CMT1B型 CMT2I/J型 MPZ 髓鞘蛋白零

宁夏一家系腓骨肌萎缩症致病基因筛查及相关功能研究

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宁夏一家系腓骨肌萎缩症致病基因筛查及相关功能研究

作者：李翀宁夏医科大学

学位级别：硕士

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth diease,CMT）,又名恰克-马利-杜斯氏症,是一种具有高度的临床和遗传异质性单基因遗传性疾病。CMT起病隐袭,进展缓慢,是最常见的周围神经遗传性疾病,患病率约40/100000。但亚型众多,随着基因检测技术... 详细信息

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth diease,CMT）,又名恰克-马利-杜斯氏症,是一种具有高度的临床和遗传异质性单基因遗传性疾病。CMT起病隐袭,进展缓慢,是最常见的周围神经遗传性疾病,患病率约40/100000。但亚型众多,随着基因检测技术的飞速发展,目前已明确100多个致病基因参与CMT发病,同种基因致病特点可表现出巨大差异,对临床诊断及基因筛查带来了空前挑战。课题组通过对宁夏一家系17例诊断为CMT患者的调查研究,首先采用多重链接探针扩增技术（Multiplex ligation dependent probe amplification,MLPA）对家系先证者进行基因筛查,未检测出致病变异;继而使用第二代测序技术,即全外显子组测序（Whole exome sequencing,WES）检出先证者携带疑似致病变异:MPZ c.389（exon3）A＞G。针对该新发变异位点对家系其他20例成员及30例健康对照者行Sanger测序验证,进行生物信息学及家系共分离分析。根据2015版美国医学遗传学和基因组学学院与分子病理学协会标准（American College of Medical Genetics and Genomic and the Association for Molecular Pathology,ACMGG＆AM P）判定该变异为致病变异（PS1+PM1+PM2+PP1+PP3）。最后,对MPZ基因的致病变异位点,课题组采用RT-q PCR、Western blotting和ELISA对其进行相关功能研究,初步探讨其导致CMT可能的发病机制。第一部分宁夏一家系腓骨肌萎缩症致病基因筛查及临床表型分析目的通过MLPA及全外显子组测序对宁夏CMT一家系先证者行基因筛查,发现髓鞘蛋白零（Myelin protein zero,MPZ）基因在中国人群一个新变异位点,即c.389（exon3）A＞G（***130Arg）,明确新发变异致病性、丰富MPZ突变基因型。分析该家系CMT分型、临床和电生理特点,借鉴分型特点辅助临床精确诊断,指导治疗和遗传咨询。方法获得知情同意后,对我院门诊1例临床诊断为CMT的患者（先证者）首先采用MLPA进行基因筛查,未检测出致病变异;继而使用WES检出变异位点MPZ c.389（exon3）A＞G。针对该位点对家系其他20例成员及30例健康对照者行Sanger测序验证,进行生物信息学及家系共分离分析。根据ACMG指南（2015版）判定该变异位点致病性。课题组对家系患者进行全面的病史采集、系统查体、CMT相关量表评分及肌电图检查,详细描述该变异致病CMT的临床及电生理特点,指导进一步分型,分析基因型与表型之间的关系。结果1.家系遗传学特点:家族四代共64人,连续四代均有发病,发病者17例,男女比约为1.1:1。绘制家族遗传系谱图,符合常染色体显性遗传方式。2.临床特点:课题组收集到该家系12例诊断为CMT患者（包含先证者）的临床资料,其平均发病年龄3.4岁,临床表现以双下肢远端肌无力、肌萎缩及本体感觉障碍、足畸形缓慢加重为主,伴四肢腱反射消失,行走呈“跨阈步态”,病情严重者伴有上肢远端感觉、运动功能受累,甚至出现手部畸形。肌电图检查示:上、下肢周围神经源性损害:脱髓鞘与轴索损害并存;运动及感觉神经均严重受累。3.基因筛查:WES检测发现先证者携带突变基因:MPZ c.389（exon3）A＞G。Sanger测序验证:家系11例患者基因组中MPZ基因突变位点与先证者一致（杂合突变,AG基因型）;9例家系无症状者与30例健康对照者均未发现MPZ基因相关突变,基因型为野生型,呈遗传共分离。整合已有数据,根据ACMG指南（2015版）判定该家系变异位点致病分级为:致病变异（PS1+PM1+PM2+PP1+PP3）。结论*** c.389（exon3）A＞G,可能为MPZ基因致病CMT的中国人群新发变异位点;2.家系患者疾病分型为CMT1B型（早发-重型）,其临床表型具有高度异质性。第二部分MPZ在CMT患者外周血中表达水平变化的研究目的课题组在1个CMT家系中发现MPZ基因新的变异位点（***130Arg）。拟运用相关功能研究,初步探讨新发变异位点导致CMT发病可能的机制。方法获得知情同意后,课题组以该家系12例CMT的患者外周血液样本为病例组,以30例健康人外周血液样本为对照组。采用RT-q PCR、Western blotting和ELISA比较病例组12例患者和12例随机选择的对照组血样中MPZ和磷酸化MPZ的表达,研究MPZ基因新发突变位点可能参与CMT的发生机制。结果通过RT-q PCR、Western blotting和ELISA随机对比病例组和对照组外

关键词：腓骨肌萎缩症临床特点髓鞘蛋白零全外显子组测序功能研究

MPZ基因新发移码突变致CMT患儿1例的临床表型及遗传学分析

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国际遗传学杂志 2024年第6期47卷 454-460页

作者：朱岩赵向宇高春海车峰远青岛大学第十一临床医学院济宁市第一人民医院神经内科济宁临沂市人民医院检验医学中心临沂临沂市检验医学重点实验室临沂临沂市人民医院神经内科临沂

目的对一例腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth disease, CMT)患儿进行临床表征及基因变异分析。方法 2019年4月在济宁市第一人民医院就诊患儿1例, 通过病史采集、体格检查、神经系统发育量表评估、影像学以及电生理检查进行表型分析。... 详细信息

目的对一例腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth disease, CMT)患儿进行临床表征及基因变异分析。方法 2019年4月在济宁市第一人民医院就诊患儿1例, 通过病史采集、体格检查、神经系统发育量表评估、影像学以及电生理检查进行表型分析。采集患儿及其家系成员外周血进行全外显子测序(whole exome sequencing, WES), 对候选变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果临床电生理检测提示患儿有严重的脱髓鞘性神经病变伴继发性轴突变性, 符合早发型CMT1B, 并在正中神经和胫神经神经传导测定中记录到了传导阻滞和波形离散的电生理现象, 提示了电生理表型的异质性, 脑MRI提示左侧脑室管膜结节。WES结果显示患儿携带髓鞘蛋白零MPZ基因c.614dupC (***206Argfs*28)变异, 该变异位于第5号外显子, 未见相关数据库收录, 为新发移码突变。该变异可导致截短蛋白的产生而影响MPZ蛋白的正常生理功能, ACMG判定为致病性突变。结论 MPZ基因c.614dupC变异为本研究中CMT患儿的遗传学病因, 该新发移码突变扩展了MPZ基因的致病突变谱。

关键词：腓骨肌萎缩症移码突变基因型表型髓鞘蛋白零

枸杞多糖对糖尿病大鼠坐骨神经的髓鞘保护作用

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宁夏医科大学学报 2018年第5期40卷 507-511页

作者：刘思阳陈凌何兰杰宁夏医科大学银川750004 宁夏回族自治区人民医院内分泌科银川750002 宁夏医科大学总医院内分泌科银川750004 山东大学齐鲁医院内分泌科青岛266000

目的探讨枸杞多糖(LBP)对糖尿病周围神经的保护机制。方法选SD大鼠制备成Ⅰ型糖尿病(T1DM)大鼠模型后,随机分为4组:正常对照组、DM12组、LBP组、二甲双胍组。治疗12周后,电镜观察坐骨神经及髓鞘的超微结构。用蛋白印记法(Western blot)... 详细信息

目的探讨枸杞多糖(LBP)对糖尿病周围神经的保护机制。方法选SD大鼠制备成Ⅰ型糖尿病(T1DM)大鼠模型后,随机分为4组:正常对照组、DM12组、LBP组、二甲双胍组。治疗12周后,电镜观察坐骨神经及髓鞘的超微结构。用蛋白印记法(Western blot)和免疫组化法检测坐骨神经中髓鞘蛋白零(P0)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)的表达量。结果与DM12组相比,LBP组血糖于8周时下降(P蛋白浓度低于正常组,MAG蛋白高于正常组(P蛋白低于DM12组和二甲双胍组(P蛋白表达量与DM12组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 LBP可以升高糖尿病大鼠坐骨神经中P0、MBP,降低MAG蛋白的表达,从而减少髓鞘脱失和轴突损伤,保护周围神经。

关键词：糖尿病周围神经病变枸杞多糖髓鞘蛋白零髓鞘碱性蛋白髓鞘相关糖蛋白

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