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基于HDAC6介导的自噬-溶酶体途径探究温肾通督方对微血管内皮细胞吞噬髓鞘碎片的影响

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中国中西医结合杂志 2022年第5期42卷 589-596页

作者：吴承杰马勇郭杨潘娅岚刘孟敏涂鹏程杨光露杨一麟南京中医药大学骨伤修复与重建新技术实验室南京210023 南京中医药大学中医学院·中西医结合学院南京210023 南京中医药大学慢性病中医护理干预实验室南京210023

目的基于组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)6介导的自噬-溶酶体途径,探究温肾通督方影响微血管内皮细胞(MECs)吞噬髓鞘碎片的作用机制。方法通过CCK-8法检测温肾通督方冻干粉干预后MECs的增殖状态,筛选其最佳干预浓度;构建体外类血管结构,并建... 详细信息

目的基于组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)6介导的自噬-溶酶体途径,探究温肾通督方影响微血管内皮细胞(MECs)吞噬髓鞘碎片的作用机制。方法通过CCK-8法检测温肾通督方冻干粉干预后MECs的增殖状态,筛选其最佳干预浓度;构建体外类血管结构,并建立髓鞘碎片与类血管结构共培养模型;将实验分为空白组(MECs)、模型组(MECs与髓鞘碎片共培养)、Tubastatin-A组(MECs与髓鞘碎片共培养+HDAC6抑制剂Tubastatin-A)以及温肾通督方组(MECs与髓鞘碎片共培养+温肾通督方冻干粉),通过免疫荧光染色法检测MECs吞噬髓鞘碎片的情况,并利用激光共聚焦进行拍照分析;通过Western Blot法检测MECs微管稳定系统(HDAC6、Kinesin5、Dynein)及自噬-溶酶体途径(LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、p62、Beclin1)相关蛋白的表达。结果免疫荧光结果表明,与模型组比较,Tubastatin-A组和温肾通督方组都可显著促进MECs吞噬髓鞘碎片(P0.05)。结论 MECs吞噬髓鞘碎片会导致HDAC6的表达上调,但并不会影响MECs微管稳定系统及自噬-溶酶体途径;Tubastatin-A及温肾通督方均可通过抑制HDAC6的表达增强MECs微管系统的稳定,进而激活自噬-溶酶体途径,促进MECs吞噬髓鞘碎片。

关键词：脊髓损伤温肾通督方微血管内皮细胞组蛋白脱乙酰基酶自噬-溶酶体髓鞘碎片

HMGB1对髓鞘碎片介导的BSCB内皮细胞黏附功能的作用及机制

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HMGB1对髓鞘碎片介导的BSCB内皮细胞黏附功能的作用及机制

作者：秦志新山西医科大学

学位级别：硕士

目的:通过体外培养的大鼠脑微血管内皮细胞与外源性高迁移率族蛋白B1(HMGB1)及髓鞘碎片共同培养以模拟脊髓损伤后血脊髓屏障(BSCB)中内皮细胞的损伤环境。观察HMGB1对髓鞘碎片介导下大鼠脑微血管内皮细胞吞噬情况变化时细胞黏附功能的... 详细信息

目的:通过体外培养的大鼠脑微血管内皮细胞与外源性高迁移率族蛋白B1(HMGB1)及髓鞘碎片共同培养以模拟脊髓损伤后血脊髓屏障(BSCB)中内皮细胞的损伤环境。观察HMGB1对髓鞘碎片介导下大鼠脑微血管内皮细胞吞噬情况变化时细胞黏附功能的变化情况,探讨HMGB1对髓鞘碎片介导的大鼠血脊髓屏障中内皮细胞黏附功能的作用及机制方法:第一部分:观察外源性HMGB1与髓鞘碎片共同培养后大鼠脑微血管内皮细胞黏附功能的影响。取7-10天的SD大鼠的脑微血管内皮细胞,建立外源性HMGB1与髓鞘碎片的共同培养模型。实验分为五组:正常组(正常培养的大鼠脑微血管内皮细胞,不做处理);12h组(大鼠脑微血管内皮细胞中同时添加外源性HMGB1与髓鞘碎片);24h组(大鼠脑微血管内皮细胞中同时添加外源性HMGB1与髓鞘碎片);48h组(大鼠脑微血管内皮细胞中同时添加外源性HMGB1与髓鞘碎片);72h组(大鼠脑微血管内皮细胞中同时添加外源性HMGB1与髓鞘碎片)。免疫蛋白印迹技术(Western blot)检测各组大鼠脑微血管内皮细胞中细胞间黏附分子-1(ICAM-1),以及反映内皮细胞吞噬髓鞘碎片情况的蛋白:髓鞘碎片的标记蛋白髓鞘碱性蛋白(MBP)、组织蛋白酶D(Cat D)蛋白的表达情况。使用免疫荧光技术(IF)检测各组大鼠脑微血管内皮细胞中ICAM-1、MBP、Cat D蛋白的表达情况。第二部分:观察外源性HMGB1添加与否对大鼠脑微血管内皮细胞黏附功能的影响。通过第一部分的实验结果得到相关蛋白表达最多的时间点。通过只添加髓鞘碎片以及使用HMGB1提前处理的内皮细胞来观察外源性HMGB1是否会发挥作用。实验分四组:正常组,HMGB1添加组,HMGB1未添加组,HMGB1预处理组(内皮细胞添加外源性HMGB1预处理24h后添加髓鞘碎片)。通过western blot及IF检测上述四组中ICAM-1、MBP、Cat D蛋白的表达情况.第三部分:在同时添加HMGB1与髓鞘碎片后,添加TLR4与NF-ΚB的抑制剂来检测HMGB1通过TLR4/NF-ΚB(Toll样受体4/核转录因子-ΚB)通路对髓鞘碎片介导大鼠脑微血管内皮细胞黏附及吞噬功能进行调节。实验分为四组:正常组,模型组,TLR4抑制组,NF-ΚB抑制组。Western blot检测上述四组中大鼠脑微血管内皮细胞中的ICAM-1、MBP、Cat D蛋白的表达情况,以及TLR4与NF-ΚB的蛋白表达情况结果:第一部分实验结果:观察外源性HMGB1与髓鞘碎片同时添加后大鼠脑微血管内皮细胞黏附功能的影响。WB结果显示与未进行任何处理的正常培养的大鼠脑微血管内皮细胞相比,同时添加外源性HMGB1与髓鞘碎片的内皮细胞ICAM-1的表达量增高(P髓鞘碎片的内皮细胞共同24h后表达量达到最多。同时反映细胞吞噬情况的蛋白表达也明显增多,其中髓鞘碱性蛋白(MBP)表达含量随培养时间延长而增多,表达量达到最多的时间点在共同培养后24h,同时细胞吞噬的标志蛋白Cat D蛋白表达含量亦随培养时间的延长也呈上升趋势,且与正常组存在明显差异(P髓鞘碎片介导的大鼠脑微血管内皮细胞黏附功能的影响。WB结果表明:与HMGB1添加组相比,HMGB1未添加组ICAM-1,MBP,Cat D蛋白的表达减少(P0.05),差异无统计学意义.而且,IF检测也具有相似的实验结果.第三部分,同时添加HMGB1与髓鞘碎片后,添加TLR4与NF-ΚB的抑制剂来检测HMGB1通过TLR4/NF-ΚB(Toll样受体4/核转录因子-ΚB)通路对大鼠脑微血管内皮细胞黏附及吞噬功能进行调节。Werstern blot结果表明,与HMGB1添加相比TLR4抑制剂(CLI095)组及NF-Κb(BAY11-7082)抑制剂组ICAM-1,MBP,Cat D蛋白的表达减少(P髓鞘碎片,从而促进内皮细胞表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)。因此,我们可知HMGB1促进髓鞘碎片介导的的BSCB内皮细胞ICAM-1表达增多,促进外周免疫细胞募集。***1可通过TLR4/NF-ΚB通路调节髓鞘碎片介导的大鼠内皮细胞吞噬髓鞘碎片,同时调节内皮细胞的黏附功能。

关键词：脊髓损伤微血管内皮细胞 HMGB1 髓鞘碎片细胞黏附

海藻糖促进脊髓损伤后髓鞘碎片清除和运动功能恢复的作用机制研究

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海藻糖促进脊髓损伤后髓鞘碎片清除和运动功能恢复的作用机制研究

作者：陈奕豪安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:脊髓损伤后（Spinal cord injury,SCI）,脊髓发生脱髓鞘反应,产生大量髓磷脂碎片堆积在损伤部位。这些髓磷脂碎片的存在可以诱导免疫细胞释放多种炎症因子从而促进炎症反应的发生,并且可以抑制少突胶质细胞增生和纤维瘢痕的形成,... 详细信息

背景:脊髓损伤后（Spinal cord injury,SCI）,脊髓发生脱髓鞘反应,产生大量髓磷脂碎片堆积在损伤部位。这些髓磷脂碎片的存在可以诱导免疫细胞释放多种炎症因子从而促进炎症反应的发生,并且可以抑制少突胶质细胞增生和纤维瘢痕的形成,这将阻碍神经轴突再生影响运动感觉功能的恢复。因此,有效快速的清除髓磷脂碎片将对脊髓损伤的预后至关重要。单核细胞来源的血源性巨噬细胞（BDMs）是参与髓磷脂碎片吞噬降解的主要细胞类型。但是巨噬细胞吞噬大量的髓磷脂碎片后会形成泡沫型巨噬细胞,导致巨噬细胞迁移功能下降,炎症因子释放增多。在动脉粥样硬化中,巨噬细胞吞噬外源性脂质也发生同样的反应,但在海藻糖作用下增强巨噬细胞自噬溶酶体功能后泡沫细胞形成下降,炎症因子释放减少导致粥样斑块形成减缓,延缓了动脉粥样硬化的进展。本研究旨在探究脊髓损伤后,海藻糖对巨噬细胞自噬反应的影响,是否减少泡沫型巨噬细胞的形成,以及对脊髓损伤预后的作用。方法:将C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、脊髓损伤组和海藻糖治疗组,并构建小鼠脊髓挫伤模型。组织免疫荧光染色用于观察每组在脊髓损伤后降解的髓磷脂碱性蛋白（degraded myelin basic protein,d MBP）被F4/80的巨噬细胞吞噬情况和髓磷脂在损伤核心的清除情况。每组的巨噬细胞的自噬溶酶体功能在脊髓损伤后的变化情况和神经轴突运动功能的恢复情况,以及纤维瘢痕的形成情况。体外实验使用RAW264.7巨噬细胞,细胞免疫荧光染色探究海藻糖对巨噬细胞吞噬和排出髓磷脂的情况,海藻糖对吞噬髓磷脂的巨噬细胞的自噬功能的影响。最后在体内体外使用ORO染色检测海藻糖对泡沫型巨噬细胞影响。结果:首先,我们验证了脊髓损伤7天时,海藻糖使F4/80巨噬细胞吞噬髓磷脂碎片增多,加速损伤核心的髓磷脂碎片的清除。脊髓损伤7天之后,巨噬细胞的自噬和溶酶体功能受到抑制,导致巨噬细胞降解和排出所吞噬的脂质的能力下降,使巨噬细胞内脂质堆积进而形成泡沫型巨噬细胞。我们研究发现海藻糖可以在脊髓损伤后提高巨噬细胞的自噬和溶酶体功能,增强巨噬细胞降解脂质的能力,进而使泡沫型巨噬细胞形成减少。髓磷脂碎片的清除和泡沫型巨噬细胞形成的下降导致炎症反应的减少,这可能抑制了纤维瘢痕的形成,导致神经轴突的生长和运动功能的恢复。体外实验验证了海藻糖可以增强巨噬细胞吞噬髓磷脂的功能和对胞内过多脂质的排出的能力,而且也增强了巨噬细胞的自噬功能。最后我们在体内外都发现海藻糖可以在脊髓损伤后增强转录因子EB（TFEB）的表达和核定位,而TFEB正是调控自噬溶酶体基因表达的转录因子,这可能是海藻糖增强巨噬细胞自噬溶酶体的功能的原因。结论:我们的研究进一步探讨了海藻糖对于脊髓损伤恢复的作用。海藻糖可以促进损伤核心巨噬细胞清除髓鞘碎片、神经再生和损伤后运动功能的恢复,以及减轻炎症反应、减少泡沫型巨噬细胞和纤维瘢痕的形成。这些发现为脊髓损伤的治疗提供了新的研究方向和证据。

关键词：海藻糖脊髓损伤泡沫型巨噬细胞自噬髓鞘碎片

大鼠脊髓损伤后髓鞘碎片对星形胶质细胞表型转化的影响研究

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大鼠脊髓损伤后髓鞘碎片对星形胶质细胞表型转化的影响研究

作者：吕剑伟安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:中枢神经系统创伤性损伤后少突胶质细胞死亡,髓鞘破裂释放出大量髓鞘碎片,而中枢神经系统并不能像外周神经系统一样有效地清除髓鞘碎片。髓鞘碎片作为炎性物质持续存在,引起局部炎症、抑制轴突生长,对中枢神经系统造成持续的损伤... 详细信息

目的:中枢神经系统创伤性损伤后少突胶质细胞死亡,髓鞘破裂释放出大量髓鞘碎片,而中枢神经系统并不能像外周神经系统一样有效地清除髓鞘碎片。髓鞘碎片作为炎性物质持续存在,引起局部炎症、抑制轴突生长,对中枢神经系统造成持续的损伤。中枢神经系统中专业吞噬细胞包括原位小胶质细胞及骨髓来源巨噬细胞,但在脊髓损伤后,专业吞噬细胞往往不能很好的处理髓磷脂:其吞噬及排除髓鞘碎片受限,形成的泡沫细胞往往进一步创造了更严重的炎性微环境。星形胶质细胞(Astrocytes)作为中枢神经系最丰富的神经胶质细胞,具有吞噬功能,但吞噬后的病理生理结果及机制仍未完全清楚。星形胶质细胞根据不同分型标准可分为A1s/A2s或原始星形胶质细胞(Naive astrocytes,NAs)/反应型星形胶质细胞(Reactive astrocytes,RAs)/瘢痕型星形胶质细胞(Scar-forming astrocytes,SAs),本研究利用大鼠脊髓损伤模型,旨探讨在脊髓损伤下星形胶质细胞表型变化、不同星形胶质细胞表型区别及联系和不同表型星形胶质细胞在脊髓损伤后可能起到的作用。方法:体内实验:1.选取6-8周、体重180-220g的健康雌性Sprague Dawley(SD)大鼠,未损伤(Pre)组不进行实验干预,脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)组采用大鼠T10胸椎脊髓钳夹模型,在损伤后第4、7、14和28天(days post-injury,dpi)时取材。2.通过组织免疫荧光技术检测SCI后星形胶质细胞吞噬髓鞘碎片,分析脊髓损伤组各时间点髓鞘碎片的定位及数量、参与吞噬髓鞘碎片的星形胶质细胞形态及相对于损伤核心位置。3.通过组织免疫荧光技术,分析SCI后各时间点A1s/A2s标志性蛋白(C3/S100A10)表达量及阳性细胞百分比。4.通过组织免疫荧光技术及油红O(Oil Red O,ORO)染色分析髓鞘碎片对A1s/A2s转化的影响。5.通过组织免疫荧光技术,分析SCI后各时间点RAs/SAs标志性蛋白(Nestin/N-cadherin)表达量及阳性细胞百分比。6.分析不同表型星形胶质细胞之间的区别及联系。7.通过组织免疫荧光技术分析SCI后各时间点星形胶质细胞与神经元轴突的空间关系,探究A1s、A2s对神经元生长可能存在的作用。体外实验:1.大鼠原代星形胶质细胞,培养至第3-5代(P3-P5),倒置显微镜下观察细胞形态。2.设置对照组及0.125 mg/ml、0.25 mg/ml、0.5 mg/ml髓磷脂浓度梯度组,通过细胞免疫荧光标记法,观察星形胶质细胞能否吞噬髓磷脂;分析吞噬髓磷脂量及吞噬细胞数百分比是否为浓度相关。3.采用TUNEL荧光法标记法分析各组细胞凋亡的情况。结果:SCI后髓鞘破裂,4 dpi时大量髓鞘碎片存在于损伤中心(P髓鞘碎片显著减少(P髓鞘碎片面积不断减少,星形胶质细胞向存在髓鞘碎片的损伤中心不断迁移并参与吞噬髓鞘碎片。Z1、Z3区星形胶质细胞在不同时间点参与吞噬的细胞数百分比存在显著差异(P髓鞘碎片诱导,可能参与局部炎症反应及引导神经元生长方向;表达Nestin的RAs于4、7 dpi时大量存在(P髓鞘碎片可诱导星形胶质细胞转化A1s。A1/A2和RA/SA两种分型方法并不矛盾而相互补充,因此不能用单一的分型方法甚至一种分型中的两种极端来简单地鉴定SCI后星形胶质细胞的状态,但明确每种表型的特点及作用对今后的治疗是有意义的。

关键词：脊髓损伤星形胶质细胞表型髓鞘碎片星形胶质瘢痕

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大鼠弥漫性轴索损伤后髓鞘碎片聚积和清除

大鼠弥漫性轴索损伤后髓鞘碎片聚积和清除

作者：李赵浙江大学

学位级别：硕士

目的：检测大鼠弥漫性轴索损伤后(diffuse axonal injury,DAI)髓鞘碎片在轴索损伤位点的堆积和清除。方法：雄性SD大鼠25只,随机分为实验组20只和对照组5只。实验组大鼠采用Marmarou方法制作大鼠DAI模型,分别于伤后1天、7天、14天和28... 详细信息

目的：检测大鼠弥漫性轴索损伤后(diffuse axonal injury,DAI)髓鞘碎片在轴索损伤位点的堆积和清除。方法：雄性SD大鼠25只,随机分为实验组20只和对照组5只。实验组大鼠采用Marmarou方法制作大鼠DAI模型,分别于伤后1天、7天、14天和28天各取5只,断头取脑,制作冰冻切片,并采用油红O染色检测损伤位点的髓鞘碎片。对照组5只进行假手术操作而不打击,并采用同样的方法处理脑组织。显微镜下观察各切片,计数油红O染色阳性颗粒的个数。结果：对照组在皮层、海马及脑干内均未见明显RO染色阳性颗粒。实验组中,伤后1天,以上区域脑组织内仍未见明显阳性颗粒。在皮层组织内,伤后7天平均每200x图片内阳性颗粒的数目为48.00±16.70个;到14天时,增加至366.67±149.39个,与7天时相比具有显著性差异(p0.05)。在海马组织内,伤后7天平均每200x图片内阳性颗粒的数目为11.67±3.06个;至14天时为23.33±4.16个,较7天组显著增加(p0.05)。结论：DAI后在大鼠新皮层、海马及脑干组织中存在着髓鞘碎片长时间的聚积,可能通过其继发性反应影响DAI的预后。

关键词：弥漫性轴索损伤继发性损伤髓鞘碎片

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温肾通督方通过减轻铁过载促进脊髓损伤修复

中国中西医结合杂志 2024年

作者：陈思娴马勇石磊吴承杰赵瑞华郭杨潘娅岚吴毛刘孟敏南京中医药大学中医学院·中西医结合学院南京中医药大学骨伤修复与重建新技术实验室南京中医药大学无锡附属医院江苏省中医退行性骨关节病临床医学创新中心

目的探究温肾通督方通过减轻脊髓损伤后铁过载现象促进微血管内皮细胞（MECs）吞噬和清理髓鞘碎片，进而改善脊髓损伤后炎症微环境的作用机制。方法 50只C57BL/6小鼠采用随机数字表法分为5组，即：假手术组、模型组、甲磺酸去铁胺（DF... 详细信息

目的探究温肾通督方通过减轻脊髓损伤后铁过载现象促进微血管内皮细胞（MECs）吞噬和清理髓鞘碎片，进而改善脊髓损伤后炎症微环境的作用机制。方法 50只C57BL/6小鼠采用随机数字表法分为5组，即：假手术组、模型组、甲磺酸去铁胺（DFO）组、温肾通督方组、温肾通督方+DFO组，每组各10只。采用改良Allen’s法制备脊髓损伤小鼠模型，通过HE染色和尼氏染色观察脊髓的病理改变；采用铁离子比色法检测试剂盒测定血清中铁离子含量；利用ELISA法检测脊髓匀浆和血清中单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达水平；通过3D激光共聚焦观察脊髓中MECs吞噬和清理髓鞘碎片情况。结果实验过程中模型组、DFO组及温肾通督方组各死亡1只。与模型组比较，HE染色结果表明，DFO组和温肾通督方组能够减少脊髓空洞和神经纤维排列紊乱现象；尼氏染色分析显示，DFO组和温肾通督方组可改善尼氏体形态和神经元固缩现象；铁离子比色法检测发现，DFO组和温肾通督方组小鼠血清中铁离子浓度显著减少（P髓鞘碎片。结论温肾通督方可能通过减轻铁过载促进MECs吞噬髓鞘碎片，改善炎性微环境，促进脊髓损伤修复。

关键词：脊髓损伤温肾通督方微血管内皮细胞髓鞘碎片铁过载中药复方

泡沫细胞及其调控对脊髓损伤病理进程影响的研究进展

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中华创伤杂志 2024年第6期40卷 569-576页

作者：周煜辰王恒卢洋徐涛陈晓庆南通大学附属医院脊柱外科南通226001 南通大学医学院南通226001

脊髓损伤是一种严重致残性疾病,其病理生理过程主要包括原发性损伤和继发性损伤,原发性损伤主要由瞬时机械损伤引起,继发性损伤主要由长期的炎症级联反应导致。在原发性机械损伤和继发性炎症损伤对髓鞘的破坏下,损伤局部存在大量富含胆... 详细信息

脊髓损伤是一种严重致残性疾病,其病理生理过程主要包括原发性损伤和继发性损伤,原发性损伤主要由瞬时机械损伤引起,继发性损伤主要由长期的炎症级联反应导致。在原发性机械损伤和继发性炎症损伤对髓鞘的破坏下,损伤局部存在大量富含胆固醇的髓鞘碎片,这些髓鞘碎片主要被骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)吞噬。由于BMDMs自身胆固醇的处理能力有限及外排功能不足,其胞内会形成大量由中性脂肪构成的脂质小滴,使得BMDMs表现出"泡沫样"形态,发展为泡沫细胞。泡沫细胞进一步加重损伤局部炎症,使得炎症迁延,并促进局部瘢痕的形成,从而阻碍神经再生及感觉、运动功能恢复。目前,对脊髓损伤中泡沫细胞的形成、作用机制及干预措施尚无较完整的总结。为此,笔者就泡沫细胞对脊髓损伤病理进程影响及其调控的研究进展进行综述,为脊髓损伤的相关基础研究及临床治疗提供新的思路。

关键词：脊髓损伤泡沫细胞巨噬细胞炎症髓鞘碎片

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星形胶质细胞调节中枢神经系统的髓鞘再生

中国组织工程研究 2024年

作者：水晶何宇江楠徐坤宋丽娟丁智斌马存根李新毅山西医科大学第三医院(山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院)神经内科山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室/第一临床学院脑病科山西医科大学细胞生理学教育部重点实验室

背景：中枢神经系统髓鞘再生是由脱髓鞘事件触发的基本修复过程，主要通过少突胶质细胞前体细胞增殖、迁移并向少突胶质细胞分化进而再生髓鞘。髓鞘再生过程受到多种因素如星形胶质细胞、髓鞘碎片、小胶质细胞、巨噬细胞、内皮细胞、周... 详细信息

背景：中枢神经系统髓鞘再生是由脱髓鞘事件触发的基本修复过程，主要通过少突胶质细胞前体细胞增殖、迁移并向少突胶质细胞分化进而再生髓鞘。髓鞘再生过程受到多种因素如星形胶质细胞、髓鞘碎片、小胶质细胞、巨噬细胞、内皮细胞、周细胞、T细胞以及年龄等的影响。目的：星形胶质细胞在中枢神经系统发挥着调节突触活动、营养支持及组织修复等重要作用。文章通过综述星形胶质细胞在髓鞘再生过程中的作用，旨在为中枢神经系统脱髓鞘疾病提供潜在的治疗靶点。方法：检索2014-2024年在中国知网、PubMed和Web of Science数据库收录的文献，中文检索词：“星形胶质细胞，少突胶质细胞前体细胞，髓鞘再生”，英文检索词：“Astrocyte OR Astroglia*,Oligodendrocyte Precursor Cell*,Remyelination”，经筛选后提取66篇文献进行综述。结果与结论：(1)以多发性硬化为代表的脱髓鞘疾病的治疗主要是疾病修饰疗法，尚无可用的促进髓鞘再生的方法，因此，探索髓鞘再生相关靶点以促进髓鞘再生是十分必要的。(2)髓鞘再生是由少突胶质细胞前体细胞增殖、迁移、分化、成熟为少突胶质细胞，后者产生髓磷脂包裹轴突以形成髓鞘的过程。(3)星形胶质细胞通过吞噬髓鞘碎片、参与炎性反应、向少突胶质细胞谱系细胞转分化、为少突胶质细胞谱系细胞供能、释放神经营养因子、分泌细胞外基质成分等调节髓鞘再生。(4)文章所归纳的药物是以星形胶质细胞及其衍生因子作为干预靶点调控髓鞘再生，部分药物效果尚可，但其有效性及安全性仍需更多的基础研究及临床试验来验证。(5)星形胶质细胞在髓鞘再生过程中的作用机制尚未完全阐明，相关的分子靶点及信号通路有待进一步研究。

关键词：星形胶质细胞中枢神经系统少突胶质细胞前体细胞少突胶质细胞髓鞘再生髓鞘碎片神经营养因子细胞外基质胆固醇机制

成纤维细胞生长因子10通过Rho A/ROCK信号通路稳定微管并维持神经元生存

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中华神经医学杂志 2023年第2期22卷 117-126页

作者：蒋永生丁哓哓林建军宁波市象山县第一人民医院医疗健康集团科教管理中心宁波315700 宁波市北仑区人民医院药剂科宁波315826

目的探讨成纤维细胞生长因子10(FGF10)对神经元损伤的保护作用及其潜在的分子机制。方法剥离新生SD乳鼠的脑组织并提取其中的皮层神经元,将其种植于含L-多聚赖氨酸的孔板上进行培养,并分为正常组、髓鞘碎片组和髓鞘碎片+FGF10组,其中髓... 详细信息

目的探讨成纤维细胞生长因子10(FGF10)对神经元损伤的保护作用及其潜在的分子机制。方法剥离新生SD乳鼠的脑组织并提取其中的皮层神经元,将其种植于含L-多聚赖氨酸的孔板上进行培养,并分为正常组、髓鞘碎片组和髓鞘碎片+FGF10组,其中髓鞘碎片组神经元在培养4 h后添加一定含量的髓鞘碎片溶液(终浓度为10μg/mL),而髓鞘碎片+FGF10组神经元同时在培养基内添加髓鞘碎片和FGF10溶液(终浓度为4.3 nmol/L)。培养1周后,应用TUNEL染色、流式细胞术检测各组神经元的凋亡情况,应用活/死细胞染色、CCK-8法检测各组神经元的生存情况,应用Western blotting、免疫荧光双标染色检测各组神经元内凋亡相关蛋白、微管相关蛋白和RAS同源基因家族成员A(Rho A)/Rho A相关蛋白激酶(ROCK)信号通路相关蛋白的表达。结果与正常组相比,髓鞘碎片组中TUNEL染色所示神经元凋亡率明显升高,流式细胞术所示早期神经元凋亡率明显升高,活化半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)蛋白表达明显升高,Bcl-2/Bax值明显降低,活/死细胞染色所示神经元死亡率明显升高,CCK-8法所示神经元生存率明显降低,乙酰化微管蛋白/酪氨酸微管蛋白(Ace/Tyr-tubulin)值明显降低,Tau蛋白表达明显降低,Ace/Tyr-tubulin荧光强度比值明显降低,Rho A、ROCK蛋白表达明显升高,Rho A荧光强度值明显升高,差异均有统计学意义(P髓鞘碎片组相比,髓鞘碎片+FGF10组中TUNEL染色所示神经元凋亡率明显降低,流式细胞术所示早期神经元凋亡率明显降低,活化caspase-3蛋白表达明显降低,Bcl-2/Bax值明显升高,活/死细胞染色所示神经元死亡率明显降低,CCK-8法所示神经元生存率明显升高,Ace/Tyr-tubulin值明显升高,Tau蛋白表达明显升高,Ace/Tyr-tubulin荧光强度比值明显升高,Rho A、ROCK蛋白表达明显降低,Rho A荧光强度值明显降低,差异均有统计学意义(P髓鞘碎片环境下发生的凋亡并提高其生存率。

关键词：成纤维细胞生长因子10 微管髓鞘碎片 RAS同源基因家族成员A Rho A相关蛋白激酶