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成年时期社交隔离对小鼠社交记忆及内侧前额叶、海马区髓鞘形成的影响研究

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成年时期社交隔离对小鼠社交记忆及内侧前额叶、海马区髓鞘形成的...

作者：梁雪松大连医科大学

学位级别：硕士

目的:随着社会的进步,社交压力逐年上升,处于社交孤独和被孤立状态的人群逐渐增大。加之新型冠状病毒肺炎的大流行,被动的社交隔离使得人们越来越关注心理社会因素对于健康的影响。目前,有关社交隔离对于个体的影响主要集中在青少年时期... 详细信息

目的:随着社会的进步,社交压力逐年上升,处于社交孤独和被孤立状态的人群逐渐增大。加之新型冠状病毒肺炎的大流行,被动的社交隔离使得人们越来越关注心理社会因素对于健康的影响。目前,有关社交隔离对于个体的影响主要集中在青少年时期,发现在青少年时期的短暂社交隔离会阻碍大脑的结构的正常发展。而成年时期的相关研究十分有限,作为家庭和社会的中坚力量,成年人的心身健康更应受到关注。大脑内某些特定的结构区以及细胞类型可能参与心理社会因素对躯体的影响。其中,内侧前额叶(Medial prefrontal cortex,m PFC)以及海马区一直以来都被认为与认知功能密切相关。尤其是海马齿状回(Dentate gyrus,DG),其神经发生在成年时期依然存在,且动态变化的髓鞘在大脑高级功能形成中发挥着重要作用。然而成年时期的社交隔离对于脑功能及海马区神经发生以及髓鞘形成的影响至今仍不明确。本研究通过构建成年时期的社交隔离小鼠模型,检测了社交隔离对小鼠的社交能力、短期工作及空间记忆、焦虑水平的影响,并分析了m PFC及海马区域的髓鞘变化水平,旨在明确社交隔离对大脑高级功能的损害,并以社交隔离为背景探究心理社会压力对髓鞘的调控作用,为深入研究心理社会因素所导致的躯体疾病奠定理论基础。方法:1.研究对象:8周龄的雄性小鼠,共30只,随机分为2组,每组15只。实验组小鼠每只单笼饲养,对照组小鼠按照5只/笼的密度群居饲养,总共饲养8周。2.行为学检测:(1)社交交流及社交记忆能力:通过使用三箱社交实验检测:1)社交交流能力:比较被测小鼠在物体侧箱体及小鼠侧箱体的停留时间,以及被测小鼠与陌生小鼠及物体的交流时间;2)社交记忆能力:比较被测小鼠在熟悉小鼠一侧箱体及陌生小鼠的一侧箱体的停留时间,以及被测小鼠与熟悉小鼠及陌生小鼠的交流时间。(2)短期工作及空间记忆能力:通过新物体识别及物体位置识别实验评估:1)新物体识别:通过检测小鼠对不同位置相同物体的接触时间,排除被测小鼠的位置偏好性,90分钟后,通过检测小鼠对新物体的识别指数,反映被测小鼠的短期工作记忆能力;2)物体位置识别:通过检测小鼠对不同位置相同物体的接触时间,排除被测小鼠的位置偏好性,24小时后,通过检测小鼠对处于新位置的物体的识别指数反映短期空间记忆能力。(3)焦虑水平:通过旷场试验以及高架十字迷宫检测:1)旷场试验:记录小鼠在旷场中的运动距离、平均运动速度、中间区域运动距离、进入中间区域的次数、在中间区域的停留时间;2)高架十字迷宫:记录小鼠在高架十字迷宫中开放臂的停留时间以及进入开放臂的次数。3.形态学检测:应用组织免疫荧光染色的方法检测如下指标:(1)用双皮质素(Doublecortin,DCX)标记海马区新生神经元。(2)用髓鞘碱性蛋白(Myelin basic protein,MBP)标记m PFC以及海马区域的髓鞘,并且观察各海马区包括背侧、腹侧以及亚区包括DG区、CA1区、CA2区、CA3区的髓鞘表达差异。(3)采用血小板衍生生长因子受体α(Platelet-derived growth factor receptorα,PDGFRα)标记少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte progenitor cells,OPCs)。结果:1.社交隔离对成年小鼠社交能力的影响:(1)社交交流能力:社交隔离的小鼠在有陌生小鼠的一侧箱体中的停留时间与在仅有物体的一侧箱体的停留时间之间有统计学意义(p0.05),并且社交隔离小鼠在陌生小鼠与熟悉小鼠之间的交流没有倾向性(p>0.05),即社交隔离小鼠没有区分出熟悉小鼠和陌生小鼠,表明成年时期的社交隔离导致小鼠的社交记忆减退。2.社交隔离对成年小鼠短期工作记忆及空间记忆的影响:(1)短期工作记忆:社交隔离小鼠和群居小鼠对于新物体的识别指数没有差异(p>0.05),表明社交隔离没有影响小鼠的短期工作记忆。(2)短期空间记忆:社交隔离小鼠和群居小鼠对于处于新位置的物体识别指数没有差异(p>0.05),表明社交隔离对小鼠的短期空间记忆无影响。3.社交隔离对成年小鼠焦虑的影响:社交隔离小鼠与群居小鼠相比,在旷场试验中的运动距离、平均运动速度以及中间区域运动距离均明显增加(p0.05)。高架十字迷宫实验显示,社交隔离小鼠和群居小鼠在进入开放臂的次数以及停留时间上均无差异(p>0.05),表明社交隔离可以

关键词：社交隔离社交记忆髓鞘形成

PPARγ在OPCs分化以及髓鞘形成/再生中的功能研究

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PPARγ在OPCs分化以及髓鞘形成/再生中的功能研究

作者：邓鑫陕西师范大学

学位级别：硕士

髓鞘是神经电冲动沿轴突快速传递的结构基础,在中枢神经系统(Central nervous system,CNS)中,成熟的少突胶质细胞(Oligodendrocytes,OLs)是形成髓鞘的细胞,由少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPCs)分化产生。在脊椎... 详细信息

髓鞘是神经电冲动沿轴突快速传递的结构基础,在中枢神经系统(Central nervous system,CNS)中,成熟的少突胶质细胞(Oligodendrocytes,OLs)是形成髓鞘的细胞,由少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPCs)分化产生。在脊椎动物幼年发育过程中,OPCs经过增殖迁移到中枢神经系统的白质部位,分化为形成髓鞘的少突胶质细胞,起始髓鞘的形成。成年后髓鞘损伤修复的过程与发育类似,静息状态的OPCs被激活并迅速迁移到病变部位,增殖、分化成为新的OLs,重新包裹轴突形成新的髓鞘。健康神经系统的髓鞘脱失和再生是自发的,其动态平衡保证了髓鞘正常的生理功能。CNS脱髓鞘疾病是一类以髓鞘损伤或形成(再生)障碍为主要特征的疾病,确切的病因及发病机制迄今不明,涉及免疫、遗传易感性、衰老和环境等诸多复杂因素。病理学研究显示,临床最为常见的脱髓鞘疾病——多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)患者的慢性病变区存在着大量不能正常分化成熟的OPCs,提示OPCs分化失能可能是抑制髓鞘修复的关键因素。因此,解析生理或病理情况下调控OPCs分化以及髓鞘形成/再生的分子机制,对于寻找促进髓鞘损伤修复的治疗靶点和候选药物具有重要的理论价值和临床意义。基于上述背景,本研究首先以病理学特征为依据,以基因芯片测序技术为基础,通过构建炎性脱髓鞘动物模型——实验性自身性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE),绘制其中枢病变部位失能OPCs的基因表达谱,通过功能基因挖掘筛选出以过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)为代表的一系列调控髓鞘再生的候选关键分子,为系统研究OPCs分化及髓鞘再生的分子机制奠定了基础;进一步结合候选基因PPARγ的功能信息,明确其在OPCs发育和髓鞘形成/再生过程中的表达模式;最后利用药理激活和干扰表达的方式,揭示了PPARγ对OPCs分化的正向调控作用,明确了激活PPARγ在髓鞘生成和脱髓鞘模型中对髓鞘发育和再生的直接促进作用。主要研究方法和结果如下:1、EAE脱髓鞘病灶区失能OPCs基因表达模式分析通过分离纯化疾病高峰期EAE小鼠脊髓中的OPCs进行表达谱测序和生物信息分析,我们发现脱髓鞘病灶区聚集的失能OPCs基因表达模式显著区别于健康小鼠,差异表达基因的功能主要与中枢神经系统胶质细胞分化、髓鞘形成、细胞骨架组装、脂质代谢、免疫反应等生物学过程高度相关;分子功能GO分析表明,差异基因包含多个转录因子和受体;通过共富集参与中枢神经系统发育、胶质细胞生成与分化、脂质代谢过程的差异表达基因,联合功能性转录因子预测,我们筛选出以PPARγ为代表的多个具有潜在促OPCs分化作用的候选功能基因,为深入探究其在OPCs分化以及髓鞘形成/再生的分子机制奠定了基础。2、PPARγ在OPCs分化和髓鞘形成/再生过程中的表达模式研究针对筛选出的具有显著表达变化的转录因子和受体基因,首先利用q-PCR验证差异基因在EAE和Cuprizone脱髓鞘模型以及髓鞘形成模型中的表达变化。以Pparγ为例,表达分析结果显示Pparγ在小鼠髓鞘形成/再生过程中的表达变化与已知的OPCs发育关键调控基因Olig2和Sox10的表达模式正相关,提示PPARγ可能在少突胶质细胞发育过程中具有重要作用。然后对纯化的原代OPCs进行诱导分化培养,发现伴随着OPCs向OLs的分化成熟,Pparγ的表达显著增强;通过免疫荧光染色共定位PPARγ与OPC标记物PDGFRα、成熟OL标记物CC1、星形胶质细胞标记物GFAP和神经元标记物Neu N,发现与离体培养实验结果一致,PPARγ在少突胶质谱系细胞中广泛表达,在星形胶质细胞和神经元中部分表达,说明PPARγ作为转录调控因子在中枢神经系统中具有功能多样性,在少突胶质细胞发育调控过程中可能具有功能特异性。进一步比较小鼠出生后7天、14天和21天脊髓白质内PPARγ在NG2+OPCs以及CC1+OLs中的表达变化,发现PPARγ在少突胶质谱系细胞中的表达趋势与小鼠髓鞘发育水平正相关;在炎性脱髓鞘模型EAE和LPC诱导的局部脱髓鞘模型中,PPARγ在髓鞘损伤区NG2+/PDGFRα+OPCs和CC1+OLs中显著表达,提示其在脱髓鞘和髓鞘再生过程中可能的重要作用。3、PPARγ在OPCs分化和髓鞘形成/再生过程中的功能研究已知PPARγ在糖脂代谢中具有关键作用,是胰岛素增敏剂的作用靶点,罗格列酮(Rosiglitazone,Rosi)是已知的PPARγ选择性药理激动剂,能够有效增强PPARγ的活性。在小鼠

关键词： PPARγ OPCs 髓鞘形成 Cuprizone脱髓鞘模型髓鞘再生

髓鞘形成低下性脑白质营养不良临床遗传学、新基因及致病机制研究

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中国科技成果 2023年第18期24卷 60-61页

作者：王静敏姜玉武吴晔延会芳季涛云顾强高凯杨艳玲李明张月华包新华熊晖马祎楠常杏芝杨志仙谢涵无不详北京大学第一医院

髓鞘形成低下性脑白质营养不良(Hypomyelinating Leukodystrophy,HLD)是2009年正式命名的一组遗传性脑白质病,为新兴研究领域,是婴幼儿期起病、以发育落后与脑白质髓鞘化低下为特征的严重致死致残性遗传病,临床与遗传学异质性强、病因... 详细信息

髓鞘形成低下性脑白质营养不良(Hypomyelinating Leukodystrophy,HLD)是2009年正式命名的一组遗传性脑白质病,为新兴研究领域,是婴幼儿期起病、以发育落后与脑白质髓鞘化低下为特征的严重致死致残性遗传病,临床与遗传学异质性强、病因复杂、诊断困难,尚无有效治愈方法,给家庭与社会造成了沉重负担.截至目前,国际上包括本项目已报道24个HLD相关致病基因,在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)命名为HLD1-24型.对HLD研究,由开始的单纯确定HLD患者已知致病基因突变位点阶段,逐渐过渡到新致病基因鉴定,对于经典型HLD已转入治疗探讨阶段.

关键词：髓鞘形成脑白质营养不良临床遗传学致残性脑白质病治疗探讨髓鞘化致病基因

少突胶质前体细胞与髓鞘形成及再生的研究进展

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第二军医大学学报 2011年第7期32卷 786-789页

作者：林晓静赵廷宝刘少君解放军军事医学科学院基础医学研究所神经生物学研究室北京100850 解放军济南军区总医院脊髓修复科济南250031

脱髓鞘病变可阻碍神经系统电传导,导致功能障碍。髓鞘再生由广泛分布于成体的少突胶质前体细胞(OPC)介导。理解少突胶质细胞生理学,了解髓鞘形成与维稳机制,了解在某些主要神经系统病变(如多发性硬化)CNS髓鞘再生失败与内源性OPC数量、... 详细信息

脱髓鞘病变可阻碍神经系统电传导,导致功能障碍。髓鞘再生由广泛分布于成体的少突胶质前体细胞(OPC)介导。理解少突胶质细胞生理学,了解髓鞘形成与维稳机制,了解在某些主要神经系统病变(如多发性硬化)CNS髓鞘再生失败与内源性OPC数量、迁移以及形成髓鞘能力的关系,对于改善髓鞘修复策略具有重要意义。

关键词：少突胶质前体细胞髓鞘形成髓鞘再生脱髓鞘多发性硬化

氯马斯汀对急性辐射损伤后OPCs细胞分化和髓鞘形成的影响

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辐射研究与辐射工艺学报 2021年第5期39卷 47-54页

作者：王艳艳常凯刘晨霞那琬琳江忠勇熊杰中国人民解放军西部战区总医院检验科成都610083

构建大鼠辐射损伤模型,蛋白质免疫印迹(Western blot,WB)检测髓鞘碱性蛋白(Myelin basic protein,MBP)表达,从SD大鼠中分离原代少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPCs)和神经元细胞,并通过免疫荧光检神经丝蛋白(Neurofilament protein,NF)和OPCs标志蛋白硫酸软骨素蛋白多糖(Chondroitinsulphate peoteoglycan,CSPGs/NG 2)的表达以鉴定分离的原代细胞。CCK 8(Cell counting kit-8)实验用于检测不同浓度的氯马斯汀对OPCs细胞增殖的影响。通过慢病毒构建5组毒蕈碱型受体(Muscarinic cholinergic receptor,CHMR)干扰表达载体,并通过实时荧光定量PCR(Real-time quantitative PCR,RT-qPCR)和WB检测转染效率。此外,为探究氯马斯汀对OPCs细胞分化和髓鞘形成的影响,通过WB和免疫荧光检测MBP和OLs表达少突胶质细胞系转录因子2(Oligodendrocyte lineage transcription factor 2,Olig 2)的表达。结果表明,氯马斯汀能够促进大鼠MBP形成,抑制OPCs细胞增殖,且具有浓度效率。与对照组相比,CHRM 1-CHRM 5干扰均显著降低了mRNA和蛋白的表达水平,其中CHRM 2干扰效率最佳。与对照组相比,CHRM 2干扰显著促进了MBP的表达,而氯马斯汀处理后进一步促进了MBP的表达;此外,免疫双荧光结果与上述推论一致,CHRM 2干扰显著促进了MBP和OLIG 2的表达,而氯马斯汀处理进一步的促进了MBP和OLIG 2的表达。氯马斯汀促进OPCs细胞分化和髓鞘形成。

关键词：氯马斯汀细胞分化髓鞘形成少突胶质前体细胞

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体外培养小鼠小脑的髓鞘形成及电生理研究

解剖学报 1995年第2期26卷 117-122页

作者：姜文跃沈馨亚苏清芬彭裕文郑思竞汪洋上海医科大学解剖学教研室

本文应用组织培养、免疫细胞化学和电生理方法研究了体外培养条件下小脑髓鞘形成及电生理表现。结果表明，体外培养１３ｄ时，电镜下即可见到轴突周围有少量髓鞘板层。培养１４ｄ时，光镜下观察到，髓鞘为两条平行双折光结构，主要分布... 详细信息

本文应用组织培养、免疫细胞化学和电生理方法研究了体外培养条件下小脑髓鞘形成及电生理表现。结果表明，体外培养１３ｄ时，电镜下即可见到轴突周围有少量髓鞘板层。培养１４ｄ时，光镜下观察到，髓鞘为两条平行双折光结构，主要分布在髓质；在皮质和核区有髓鞘碱性蛋白阳性的少突胶质细胞集中分布。体外培养２４ｈ，在小脑皮质可记录到频率约为８０～１１０次／ｓ，幅值０．２ｍＶ的自发放电；至９ｄｉｖ时，可记录到较大的自发放电，频率约为４０～６０次／ｓ，幅值０．６ｍＶ。本文对体外培养条件下中枢神经系统髓鞘形成及小脑发育各阶段电生理表现进行了讨论。

关键词：髓鞘形成体外培养电生理小脑

中枢神经系统髓鞘形成和再生调控机制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第6期34卷 451-459页

作者：牛红妹王明洋李林首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心神经变性病教育部重点实验室北京100053

中枢神经系统脱髓鞘疾病以神经髓鞘脱失为主要病理特征,以少突胶质细胞(OL)死亡为主要发病机制。髓鞘形成和再生涉及多种调节因子和信号通路。目前研究较多的调节因子包括脑源性神经营养因子、神经调节蛋白1、非受体酪氨酸激酶Fyn、富... 详细信息

中枢神经系统脱髓鞘疾病以神经髓鞘脱失为主要病理特征,以少突胶质细胞(OL)死亡为主要发病机制。髓鞘形成和再生涉及多种调节因子和信号通路。目前研究较多的调节因子包括脑源性神经营养因子、神经调节蛋白1、非受体酪氨酸激酶Fyn、富含亮氨酸重复序列和包含Nogo受体相互作用蛋白1的Ig结构域(LINGO-1)及其相应的信号通路。本文综述了调控OL分化和髓鞘形成及再生的重要调节因子及其相应信号通路的研究进展,为研发治疗脱髓鞘疾病的药物提供参考。

关键词：髓鞘形成少突胶质细胞脑源性神经营养因子神经调节蛋白1 Fyn

少突胶质细胞及髓鞘形成参与学习记忆功能的研究进展

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第三军医大学学报 2020年第9期42卷 887-890页

作者：姚忠祥胡波陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生理学教研室重庆400038

神经元活性和学习活动可以调控成年少突胶质细胞的新生,但其功能意义尚不清楚。本文总结近一年来关于少突胶质细胞及髓鞘形成参与学习记忆功能的最新研究进展,探讨少突胶质细胞及髓鞘形成参与学习记忆功能的证据、少突胶质细胞基因表达... 详细信息

神经元活性和学习活动可以调控成年少突胶质细胞的新生,但其功能意义尚不清楚。本文总结近一年来关于少突胶质细胞及髓鞘形成参与学习记忆功能的最新研究进展,探讨少突胶质细胞及髓鞘形成参与学习记忆功能的证据、少突胶质细胞基因表达变化与阿尔兹海默症病程的密切关系,以及少突胶质细胞及髓鞘形成引起学习记忆与认知障碍的药物治疗,并分析了现有研究的不足与未来发展趋势。

关键词：少突胶质细胞髓鞘形成学习记忆阿尔兹海默症药物治疗认知障碍

APOE4通过少突胶质细胞的胆固醇失调损害髓鞘形成

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中国临床药理学杂志 2023年第3期39卷 311-311页

作者： Blanchard J W 戴荣源

APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子。然而,APOE4对人脑的影响尚未完全了解,这限制了针对携带APOE4和阿尔茨海默病其他危险因素的个体靶向治疗方法的开发机会。美国麻省理工学院Blanchard等研究发现,APOE4通过少突胶质细胞的胆固醇... 详细信息

APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子。然而,APOE4对人脑的影响尚未完全了解,这限制了针对携带APOE4和阿尔茨海默病其他危险因素的个体靶向治疗方法的开发机会。美国麻省理工学院Blanchard等研究发现,APOE4通过少突胶质细胞的胆固醇失调损害髓鞘形成。为了更全面地了解APOE4对人脑的影响,研究人员对APOE4携带者与非携带者的死后人脑进行单细胞转录组学分析。数据表明,APOE4与人类大脑所有细胞类型的广泛基因表达变化有关。

关键词：髓鞘形成阿尔茨海默病少突胶质细胞基因表达变化携带者人类大脑靶向治疗细胞类型