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骨骼肌原位基因表达技术在黑色素瘤免疫治疗中的探索性研究

骨骼肌原位基因表达技术在黑色素瘤免疫治疗中的探索性研究

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作者：黄倩四川大学

学位级别：硕士

目的:探索在小鼠体内骨骼肌细胞中表达免疫检查点抑制剂PD-1单抗及/或CTLA-4单抗对小鼠黑色素瘤治疗的安全性及有效性,以分析其潜在的临床应用价值。材料和方法:实验动物选取6周龄近交系C57BL/6J雄性小鼠,体质量范围为16～18 g。用鼠源... 详细信息

目的:探索在小鼠体内骨骼肌细胞中表达免疫检查点抑制剂PD-1单抗及/或CTLA-4单抗对小鼠黑色素瘤治疗的安全性及有效性,以分析其潜在的临床应用价值。材料和方法:实验动物选取6周龄近交系C57BL/6J雄性小鼠,体质量范围为16～18 g。用鼠源性B16F0细胞系来探索及建立适宜的黑色素瘤肿瘤模型。通过基因工程技术构建在骨骼肌细胞中特异且高效表达PD-1及CTLA-4的单链抗体可变区(single chain fragment variable,sc Fv)的质粒,分组进行骨骼肌肌注,通过L/E/G传递体系把其递送到肌肉细胞中,让其在小鼠体内表达PD-1及/或CTLA-4的sc Fv。定期测量小鼠体重及成瘤后肿瘤体积并绘制对应曲线。经小鼠内眦从眼球后静脉丛采血,测量抗体浓度,观察半衰期,测量血常规及生化观察安全性。在接种B16F0细胞后第22天处死所有小鼠,依次取下小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肿瘤及注射质粒处肌肉和对侧未注射质粒的肌肉,经甲醛固定、HE染色,进行组织病理学评估。通过免疫组化方式检测肿瘤组织CD3T细胞及肿瘤和骨骼肌中的His蛋白标签,通过Tunel法检测肿瘤细胞的凋亡程度。结果:建立了稳定可靠的黑色素瘤小鼠模型,体内外试验证实治疗质粒在体内外都能够正常表达并分泌出胞。实验组小鼠成瘤体积较对照组更小,肿瘤生长速度较对照组相对缓慢,差异存在统计学意义。相较对照组,实验组的血常规指标更靠近正常值范围,且生化指标中的肝酶及乳酸脱氢酶也较对照组明显减少,对照组出现明显的贫血、血白细胞升高、乳酸脱氢酶升高及肝功能异常。通过免疫组化可以发现实验组肿瘤组织有更多的CD3T细胞浸润,肿瘤组织及骨骼肌有更多的His标签蛋白出现,而对照组肿瘤有更多的FOXP3浸润,凋亡检测可发现实验组有更多肿瘤细胞发生凋亡。结论:通过肌注质粒使骨骼肌细胞原位表达PD-1和CTLA-4单链抗体来治疗小鼠黑色素瘤,显示良好的治疗效果和可控的安全性,且免疫联合治疗效果最佳,用该体系来治疗黑色素瘤,是一个全新的策略和探索性的工作,该研究在理论和应用方面均有很好的创新性。

关键词：免疫治疗 PD-1 CTLA-4 骨骼肌原位基因表达

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