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388例骨骼发育异常胎儿遗传学分析

生殖医学杂志 2024年第6期33卷 739-744页

作者：玉晋武欧阳鲁平黄朋苏家荪杨祚建易赏罗静思广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室南宁530002 广西壮族自治区出生缺陷预防控制研究所南宁530002 广西壮族自治区妇幼保健院超声科南宁530002

目的分析骨骼发育异常胎儿的遗传学因素,探讨其在骨骼发育异常胎儿中的作用。方法选择2016年1月至2022年12月于广西壮族自治区妇幼保健院进行产前检查的388例超声检查提示骨骼发育异常或合并其他结构异常的胎儿为研究对象。回顾性分析38... 详细信息

目的分析骨骼发育异常胎儿的遗传学因素,探讨其在骨骼发育异常胎儿中的作用。方法选择2016年1月至2022年12月于广西壮族自治区妇幼保健院进行产前检查的388例超声检查提示骨骼发育异常或合并其他结构异常的胎儿为研究对象。回顾性分析388例胎儿的临床资料,比较其染色体核型分析与单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)的检测结果。结果388例胎儿骨骼发育异常产前样本中,染色体核型分析结果发现异常20例,异常检出率为5.2%(20/388);SNP-array检出异常56例,异常检出率为14.4%(56/388)。在SNP-array检出的56例异常胎儿中,有19例胎儿的染色体核型分析结果为异常,其余37例胎儿核型正常。这37例正常核型胎儿中有12例为致病性拷贝数变异(CNVs),检出率为3.1%(12/388);另外25例为临床意义不明性CNVs。结论当超声检查提示胎儿骨骼发育异常时,胎儿可能存在染色体异常,建议行介入性产前诊断,以明确胎儿是否存在致病性基因缺陷,为临床遗传咨询提供更多参考依据。

关键词：骨骼发育异常染色体异常染色体核型分析单核苷酸多态性微阵列遗传学分析

30例骨骼发育异常胎儿的遗传学检测与致病性分析

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30例骨骼发育异常胎儿的遗传学检测与致病性分析

作者：何嘉欢郑州大学

学位级别：硕士

研究背景和目的骨骼发育异常(Skeletal Dysplasias,SD)在新生儿中的发病率约为2.3/10000,是我国常见的出生缺陷之一,造成患儿外观和功能的缺陷,严重影响儿童的生存质量。骨骼系统畸形通常由遗传因素引起,临床表型多样,是一类异质性很强... 详细信息

研究背景和目的骨骼发育异常(Skeletal Dysplasias,SD)在新生儿中的发病率约为2.3/10000,是我国常见的出生缺陷之一,造成患儿外观和功能的缺陷,严重影响儿童的生存质量。骨骼系统畸形通常由遗传因素引起,临床表型多样,是一类异质性很强的疾病。目前,产前超声检查虽然可发现许多骨骼系统的结构异常,但是对于骨骼发育异常的精准诊断仍然具有一定的局限性,而且胎儿超声仅能针对本次妊娠做出检测,无法为夫妻双方再生育提供指导。随着科技的进步,遗传学检测技术也在更新迭代,基于高通量测序技术的全基因组拷贝数变异测序(Copy Number Variation Sequencing,CNV-seq)技术和全外显子组测序(Whole Exome Sequencing,WES)技术应运而生,逐渐广泛应用于临床。CNV-seq主要用于检测样本是否存在非整倍体和拷贝数变异(Copy Number Variations,CNVs),相较于染色体微阵列分析技术,该技术不仅具有较低的成本和较高的通量,而且可以检出更多的CNVs。WES主要针对单个碱基的突变以及小片段缺失/重复所导致的单基因疾病进行检测,尤其是家系全外显子组测序(trio-WES)策略在变异检测和分析新发突变、复合杂合突变方面具有独特优势。本研究通过分析30例SD胎儿的产前超声表现及遗传学检测结果,探讨CNV-seq和trio-WES在明确SD胎儿病因中的应用价值,找到致病变异与疾病相关的遗传链条,为家系遗传咨询和优生优育指导提供理论依据。研究对象和方法1.收集2019年9月至2021年9月就诊于郑州大学人民医院医学遗传研究所,产前超声提示四肢短小,上下肢骨缺如,手脚数量及姿势异常等骨骼发育异常,伴或不伴其他系统结构畸形的胎儿30例。详细记录孕妇的临床资料和胎儿的超声检查结果。2.签署知情同意书后,留取胎儿样本(羊水、脐血、组织)及家系成员外周静脉血,提取基因组DNA并质检合格后,采用杭州贝瑞和康基因诊断技术有限公司的CNV-seq检测试剂盒进行文库构建,Illumina Nextseq CN500测序平台进行检测,关联 DGV、Decipher、ClinVar、ClinGen、OMIM 等数据库,结合 ACMG指南判断CNVs的性质,将致病性和可能致病性的变异纳入阳性结果,将意义不明确、可能良性和良性的变异纳入阴性结果。3.CNV-seq检测结果为阴性时进一步行trio-WES检测,采用IDT公司XGen?Exome Research Panel V 1.0 捕获试剂盒,Illumina Novaseq 6000 高通量测序平台进行全外显子组测序,结合多种在线数据库及疾病的表型和遗传方式,依据ACMG指南,综合评定变异的性质,将致病性和可能致病性的变异纳入阳性结果,将意义不明确、可能良性和良性的变异纳入阴性结果。针对阳性的基因变异位点,采用Sanger测序进行验证及共分离分析。结果1.通过CNV-seq和trio-WES技术的应用,结合胎儿的超声表型分析,共检出12个阳性结果。股骨短小是30例SD胎儿中最常见的临床表型,有12例,CNV-seq检测结果均为阴性,trio-WES额外检出6例阳性。2.30例SD胎儿中CNV-seq共检出3例阳性。检测结果为:家系5:1q12-q23.2重复;家系8:13三体综合征;家系11:18三体综合征。其中,1q12-q23.2重复既往未见报道。3.27例CNV-seq阴性的SD胎儿中trio-WES额外检出9例阳性。检测结果为:家系13和14:分别为FGFR3基因c.1948A>G和c.742C>T杂合变异导致的致死性侏儒;家系16、17和24:分别为COL1A2基因c.2944-2A>G、c.3034G>A和COL1A1基因c.804+2.804+3delTG杂合变异导致的成骨不全;家系19:COL2A1基因c.2249G>T杂合变异导致的Ⅱ型软骨发育不良;家系20:FGFR1基因c.758A>C杂合变异导致的Hartsfield综合征;家系29:TTN基因c.61921C>T和c.38876-2A>C的复合杂合变异导致的肢带型肌营养不良症;家系30:KIAA0586基因c.182.185delTGAA和c.704.705delAA复合杂合变异导致的短肋胸廓发育不良14伴多指(趾)。其中,TTN:c.38876-2A>C变异和KIAA0586:c.182.185delTGAA变异未见致病性报道和数据库收录。对9个候选致病变异位点进行Sanger测序验证,结果显示突变与表型在家系中共分离。结论1.CNV-seq和trio-WES技术的联合应用明确了 12例骨骼发育异常胎儿的的遗传病因,为这些家系的遗传咨询和未来妊娠中的胚胎植入前或产前基因检测提供理论依据。2.发现了 1个新的致病性CNVs:1q12-q23.2重复;2个新的基因突变

关键词：骨骼发育异常全基因组拷贝数变异测序全外显子组测序出生缺陷产前诊断

75例骨骼发育异常胎儿与遗传因素的相关性分析

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中国产前诊断杂志:电子版 2023年第3期15卷 43-51页

作者：黄如纯柯华玲皮回春刘维强吴丽萍吴思琪刘金星深圳市龙岗区妇幼保健院/汕头大学医学院龙岗妇幼临床学院医学遗传与产前诊断科深圳市龙岗区妇幼保健院/汕头大学医学院龙岗妇幼临床学院超声影像科深圳市龙岗区妇幼保健院/汕头大学医学院龙岗妇幼临床学院中心实验室广东深圳518172

目的探讨遗传因素在骨骼发育异常(skeletal dysplasia,SD)胎儿中的作用,为临床遗传咨询提供参考。方法2018年1月至2022年12月因骨骼发育异常伴或不伴有其他超声异常至深圳市龙岗区妇幼保健院医学遗传与产前诊断科行遗传学检测的75例胎儿... 详细信息

目的探讨遗传因素在骨骼发育异常(skeletal dysplasia,SD)胎儿中的作用,为临床遗传咨询提供参考。方法2018年1月至2022年12月因骨骼发育异常伴或不伴有其他超声异常至深圳市龙岗区妇幼保健院医学遗传与产前诊断科行遗传学检测的75例胎儿,47例胎儿进行介入性产前诊断行染色体核型、染色体微阵列分析,部分阴性病例进一步行全外显子测序;28例超声诊断后孕妇要求引产,取引产胎儿组织行染色体微阵列分析,部分阴性病例行全外显子测序。结果75例骨骼发育异常胎儿中,检出染色体非整倍体12例,包括10例18三体、1例13三体、1例X单体嵌合体,检出率为16%(12/75),染色体微阵列分析额外检出6例致病性变异(8%,6/75),染色体异常总体阳性检出率为24%(18/75);9例染色体检测阴性胎儿进一步行全外显子测序,3例致病性突变,2例可疑致病性突变,2例临床意义不明突变,阳性检出率为77.8%(7/9)。其中,单纯SD组及SD合并其他系统异常阳性检出率分别为21.3%(10/47)、53.6%(15/28),两组阳性检出率差异有统计学意义(χ2=6.846,P=0.009骨骼发育异常胎儿染色体异常风险增加,建议行介入性产前诊断,在染色体核型及微阵列分析的基础上,可提供全外显子测序提高阳性检出率。

关键词：骨骼发育异常产前诊断染色体核型分析染色体微阵列分析全外显子测序

17例骨骼发育异常胎儿的产前诊断与遗传分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第11期37卷 1217-1221页

作者：鲁建央怀磊鲁才娟吴雅枫朱惠青詹欣翟洪波浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院产科 310002 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院中心实验室 310002

目的探讨骨骼发育异常胎儿的产前遗传学检测策略。方法收集2015年12月至2019年11月在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院产前超声检查中检出骨骼发育异常并行遗传学检测的17例胎儿的资料,分析遗传学检测结果和妊娠结局。结果12例胎... 详细信息

目的探讨骨骼发育异常胎儿的产前遗传学检测策略。方法收集2015年12月至2019年11月在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院产前超声检查中检出骨骼发育异常并行遗传学检测的17例胎儿的资料,分析遗传学检测结果和妊娠结局。结果12例胎儿股骨长/足底长骨骼畸形的病因,包括1例染色体非整倍体、3例致病性微缺失微重复、9例基因变异,涉及FGFR3、COL1A2、GPX4及ALPL基因。结论对产前超声股骨短小的胎儿,在染色体核型和微阵列分析基础上,对FGFR3基因及骨病相关基因进行测序可提高阳性检出率。

关键词：骨骼发育异常胎儿产前诊断遗传学异常

产前诊断中骨骼发育异常相关基因拷贝数变异分析

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妇产与遗传（电子版） 2022年第1期12卷 3-7页

作者：梁庄严黄柳萍罗小芳吴海燕麦富巨刘凤芝赵卓姝广东医科大学顺德妇女儿童医院医学遗传实验室佛山528300 广东医科大学顺德妇女儿童医院产前诊断中心

目的分析在产前诊断过程中发现的骨骼发育异常相关的基因拷贝数变异(copy number variations,CNVs),为临床提供经验和数据支持。方法收集2019年1月至2021年8月在广东医科大学顺德妇女儿童医院行产前诊断的病例,所有病例均进行胎儿B超检... 详细信息

目的分析在产前诊断过程中发现的骨骼发育异常相关的基因拷贝数变异(copy number variations,CNVs),为临床提供经验和数据支持。方法收集2019年1月至2021年8月在广东医科大学顺德妇女儿童医院行产前诊断的病例,所有病例均进行胎儿B超检查、染色体核型分析及胎儿基因拷贝数变异测序(copy number variations⁃sequencing,CNV⁃seq),汇总分析B超、染色体核型和CNV⁃seq结果。结果3728份病例中,B超检查提示骨骼发育异常26例(0.70%),CNV⁃seq检查结果提示骨骼发育异常相关50例(1.34%),其中致病或可疑致病31例(0.83%),意义未明19例(0.51%),CNV⁃seq对骨骼发育异常的检出率高于B超,差异有统计学意义(χ2=4012.6,P骨骼发育异常的病例染色体核型均未提示异常。骨骼发育异常相关的CNVs位点分布较为广泛,片段大小多在1 Mb左右,受累骨骼部位主要有(例):手脚指/趾(37)、脊柱/椎(16)、胸(5)、四肢(2)、颈椎(1)、鼻骨(2)、上颌骨(1)、枕骨(1)。结论骨骼发育异常相关的CNVs位点分布广泛,累及部位众多,需要更多大样本、多中心的研究为临床提供数据和经验支持。产前诊断中CNV⁃seq可发现B超和染色体核型未能发现的骨骼发育异常相关疾病,提高异常胎儿检出率。

关键词：产前诊断骨骼发育异常基因拷贝数变异

ACAN基因突变致身材矮小和(或)骨骼发育异常患儿临床表现及生长激素治疗效果观察

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山东医药 2022年第32期62卷 60-62页

作者：井然马建英李堂青岛大学附属妇女儿童医院内分泌代谢科山东青岛266000 青岛市中医医院小儿内科

目的总结ACAN基因突变致身材矮小和(或)骨骼发育异常患儿的临床表现和基因检测结果,观察重组人生长激素(rhGH)治疗的效果。方法对14例确诊ACAN基因突变致身材矮小和(或)骨骼发育异常患儿的临床资料进行回顾性分析。结果14例患儿中,13例... 详细信息

目的总结ACAN基因突变致身材矮小和(或)骨骼发育异常患儿的临床表现和基因检测结果,观察重组人生长激素(rhGH)治疗的效果。方法对14例确诊ACAN基因突变致身材矮小和(或)骨骼发育异常患儿的临床资料进行回顾性分析。结果14例患儿中,13例表现为身材矮小,1例身高正常。13例身材矮小患儿中,身材比例匀称者11例;8例骨龄提前,3例骨龄与实际年龄一致,1例骨龄落后,1例(6月龄)未测;9例有身材矮小家族史,4例无家族史;7例表型除身材矮小外无其他异常,5例伴骨骼发育异常,1例伴中枢性性早熟。1例身高正常者身材匀称,无身材矮小家族史,表现为宽拇指、小下颌、桶状胸、腰椎前凸、肌张力低下及智力发育迟缓,骨龄与实际年龄一致。14患儿ACAN基因突变类型均不相同,其中13例既往未见报道。未发现基因型—表型相关性。13例身材矮小患儿中,7例接受促性腺激素释放激素类似物治疗,治疗后身高标准差积分较治疗前提高(P0.05)。随访期间,患儿胰岛素样生长因子1、甲状腺功能指标、糖脂代谢指标均在正常范围。结论ACAN基因突变患儿临床表现包括身材矮小、骨骼发育异常,多数有骨龄提前和身材矮小家族史;ACAN基因突变类型多样,未发现基因型—表型相关性;多数身材矮小患儿应用rhGH治疗后身高在短期内明显改善,同时骨龄持续进展,成年身高仍然受损。

关键词： ACAN基因身材矮小骨骼发育异常基因突变生长激素

一对两次发生胎儿骨骼发育异常夫妇的遗传学分析

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山西医科大学学报 2023年第4期54卷 550-553页

作者：黎昱宋婷婷郑娇徐盈李佳杨红空军军医大学第一附属医院妇产科西安710032

目的筛查一对夫妇发生两次胎儿骨骼发育畸形的致病性基因变异。方法在经过遗传咨询,取得知情同意后,利用夫妻外周血及第二次妊娠胎儿样本,提取基因组DNA。应用全外显子测序技术对基因组中外显子及剪切区域进行深度测序分析,对疑似致病... 详细信息

目的筛查一对夫妇发生两次胎儿骨骼发育畸形的致病性基因变异。方法在经过遗传咨询,取得知情同意后,利用夫妻外周血及第二次妊娠胎儿样本,提取基因组DNA。应用全外显子测序技术对基因组中外显子及剪切区域进行深度测序分析,对疑似致病变异利用Sanger测序验证候选基因的突变位点。结果胎儿样本携带ALPL c.1120G>A(p.Val374Met)和c.648+1G>A的2个位点突变,为复合杂合突变。其中ALPL c.1120G>A(p.Val374Met)遗传自母亲,c.648+1G>A遗传自父亲,2个突变均为致病突变。结论ALPL基因的复合杂合突变可能是胎儿发育异常的致病原因。对于B超提示骨骼发育异常的胎儿,通过全外显子测序和Sanger测序可以明确致病原因,为夫妻的再生育提供依据。

关键词：骨骼发育异常全外显子测序 ALPL Sanger测序突变

羊水直接扩增快速诊断骨骼发育异常类单基因遗传病

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南京医科大学学报（自然科学版） 2020年第3期40卷 409-413,420页

作者：黄欢卢守莲王珏孙丽洲南京医科大学第一附属医院产前诊断中心江苏南京210029

目的:以最原始的羊水样本为起始模板直接进行PCR扩增,建立一种快速、简便的骨骼发育异常单基因遗传病的产前基因诊断方法。方法:对2013年4月-2018年1月于南京医科大学第一附属医院就诊的超声提示骨骼发育异常的38例胎儿行羊膜腔穿刺并... 详细信息

目的:以最原始的羊水样本为起始模板直接进行PCR扩增,建立一种快速、简便的骨骼发育异常单基因遗传病的产前基因诊断方法。方法:对2013年4月-2018年1月于南京医科大学第一附属医院就诊的超声提示骨骼发育异常的38例胎儿行羊膜腔穿刺并进行软骨发育不全、软骨发育低下、致死性发育不全及成骨发育不全4种单基因遗传病诊断,抽取孕妇羊水后不经过胎儿细胞培养,也不经过羊水中胎儿细胞DNA的提取,加入中性盐等物质作为PCR缓冲液,控制缓冲液pH值为8~10,扩增FGFR3及COL1A2基因上的靶标片段,直接在反应体系中加入8μL羊水进行PCR扩增测序,行产前基因诊断;考察扩增体系中的成分及含量对羊水直接扩增方法的影响。结果:38例胎儿样本中检出单基因遗传病致死性发育不全3例,分别为Ⅰ型1例,Ⅱ型2例;软骨发育不全3例,软骨发育低下1例。中性盐缓冲液、0.20 U/μL Promega Taq DNA聚合酶、每条引物1.2 pmol/μL用于羊水直接扩增效率最佳。结论:本方法省略了羊水细胞培养和羊水中胎儿DNA核酸提取这两步繁琐步骤,无需浓缩羊水即可直接扩增,缩短了诊断时间,节约了诊断成本,可以减少PCR过程中可能出现的样本交叉污染,是一种很有前景的快速产前基因诊断新方法。

关键词：骨骼发育异常 FGFR3 COL1A2 产前诊断基因分析

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常见胎儿骨骼发育异常的超声图像及临床意义

实用妇产科杂志 2017年第12期33卷 887-889页

作者：杨太珠四川大学华西第二医院四川成都610041

1概述骨骼发育异常（skeletal dysplasia，SD）（或译为骨骼发育不良）是由于软骨和骨组织的异常发育、生长和维持导致的一类异质性疾病，表现为骨骼缩短、变形或完全不形成。其发生率约1／5000活产儿。不同个体间严重程度差异大，轻者... 详细信息

1概述骨骼发育异常（skeletal dysplasia，SD）（或译为骨骼发育不良）是由于软骨和骨组织的异常发育、生长和维持导致的一类异质性疾病，表现为骨骼缩短、变形或完全不形成。其发生率约1／5000活产儿。不同个体间严重程度差异大，轻者仅有轻微残疾，重者可致围生期死亡。

关键词：骨骼发育异常临床意义超声图像胎儿骨骼发育不良异质性疾病异常发育骨组织