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骨与软组织肉瘤转移预后模型的建立及相关研究

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骨与软组织肉瘤转移预后模型的建立及相关研究

作者：刘家粮中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:骨与软组织肉瘤(Bone and soft tissue sarcoma BSTS)是一类罕见的起源于骨与间叶组织的恶性肿瘤,比如骨骼及其周围的骨膜、脂肪、筋膜、肌肉、纤维、淋巴及血管,有超过100种不同的组织学亚型,并且每种亚型都有不同的组... 详细信息

研究背景与目的:骨与软组织肉瘤(Bone and soft tissue sarcoma BSTS)是一类罕见的起源于骨与间叶组织的恶性肿瘤,比如骨骼及其周围的骨膜、脂肪、筋膜、肌肉、纤维、淋巴及血管,有超过100种不同的组织学亚型,并且每种亚型都有不同的组织学、生物学特性以及不一样的局部浸润、血行和淋巴的转移倾向,而且肺转移较常见。BSTS占所有成人恶性肿瘤的1%,主要包括骨肉瘤、尤文肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤等超过100种不同的亚型,骨与软组织肉瘤可发生于任何部位,但主要发生在四肢、躯干和腹膜后等部位,且按身体不同部位的发病几率可以排列为下肢、躯干、头颈、上肢,后腹膜也可出现脂肪肉瘤、纤维肉瘤或其它软组织肉瘤。就发病部位而言,约75%的病变位于四肢,下肢为好发部位,而其中下肢又以股骨远端和胫骨近端最为常见。本病中老年人发病率较高,无明显性别差异,而其中的骨肉瘤的发病年龄呈特殊的双峰状,以10-20岁及65岁以上的老年人多见。骨与软组织肉瘤为恶性,且不同年龄段肿瘤类型亦有所不同,比如软骨肉瘤发病年龄较晚,发病率会随着时间的推移而增加,而且不同类型的软组织肉瘤临床表现也各有差异:软骨肉瘤患者早期往往无明显症状,晚期主要表现为隐痛、肿胀、静脉曲张、发热、夜间疼痛等;而骨肉瘤患者的症状则更为丰富,包括疼痛、肿胀、功能障碍等。目前,BSTS的治疗主要包括手术切除、放化疗结合靶向等综合治疗,患者的预后得到明显的改善。该疾病总体发病率较低,一旦发生,即便经过积极的治疗,患者的远期生存率仍然不理想,而且晚期发生转移的患者通常缺乏有效的治疗手段,预后差,死亡率高,病人生活质量通常很差。并且随着疾病的进展,大约近一半的骨与软组织肉瘤患者会发生远处转移,并且,因为耐药、复发及多发转移等因素,常规的治疗对于此类患者通常难以起到有效的作用,因此令人遗憾的是,发生远处转移的患者2年生存率仅为30%。更为糟糕的是,约百分之20%-30%的BSTS患者在确诊时已经伴有远处转移,并且这类患者的2年生存率不足30%,传统的治疗方式很难在转移患者中取得理想效果,且对该类患者的预后难以有较为准确的评估。因此探索BSTS发生发展及远处转移的潜在相关基因及其分子机制,识别有效的靶向基因和预后预测的生物标志物,可以为进一步克服目前的临床困难提供更多方式方法。比如,已经有学者对分子和生化预后因素的研究表明,Rb(视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白)的表达缺失、p53和Ki-67的高水平表达(表明细胞分裂迅速)和非二倍体DNA含量(表明重大染色体异常)都与BSTS的不良预后相关等,这些都给与了课题组一些启发。同样在肿瘤的发生进展中,肿瘤细胞生长和发展所依赖的微环境也起着重要的作用。肿瘤是由一个复杂的肿瘤微环境(TME,Tumor micro-environment)所构成,不仅包括实质的肿瘤细胞,还包括细胞外基质及其它与肿瘤位置或功能关系密切的细胞。这些细胞可以不仅可以分泌产生各种细胞因子、趋化因子、生长因子、炎症因子和以及促进新生血管生成的作用外,还可以通过与细胞外基质相互作用,共同改变肿瘤微环境,以此来调节肿瘤的发生发展甚至是远处转移。因此,可以通过分析肿瘤微环境的异质性和复杂性以及与之相关的免疫作用,注重细胞外基质的改变及其背后的分子机制,可以识别不同肿瘤的免疫特性,提高对免疫治疗反应的指导和预测能力,并有利于寻找新的治疗靶点。本课题拟从与BSTS转移及预后相关的基因及分子机制为切入点,分析评估与BSTS相关的发展及转移的预后相关的基因、细胞外基质及相关免疫特性,进一步探索调控BSTS发生、发展及转移的肿瘤微环境及其相关基因以及相关潜在的分子机制,为BSTS的诊断、预后评估与治疗提供新的理论依据。同时,我们旨在构建基于BSTS转移特征的预后模型,并探讨该预后模型在临床患者中的临床意义。研究方法:课题组通过整合分析基因表达综合数据库(GEO,Gene Expression Omnibus)中相关BSTS的m RNA基因芯片数据,并结合临床数据分为转移组及非转移组,该数据一共包含54613个m RNA表达谱,利用DESeq(差异表达分析)和Limma R包(基因芯片表达矩阵分析)筛选出两组之间差异表达的基因(DEGs)。我们进一步对差异表达基因进行了单因素Cox生存分析及LASSO回归分析,筛选出与预后、相关的基因共5个。并以此为依据采用最小绝对收缩选择算子(least absolute shrinkage and selection operator LASSO)和多因素Cox回归分析构建预后模型(BSTS Score),并建立BSTS的风险评分体系。然后,课题组基于美国肿瘤患者数据库(TCGA,The Cancer

关键词：骨与软组织肉瘤 PI3K-Akt通路肿瘤微环境细胞外基质肿瘤细胞干性细胞黏附性

自拟益髓生血方防治骨与软组织肉瘤化疗后骨髓抑制的临床疗效观察

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自拟益髓生血方防治骨与软组织肉瘤化疗后骨髓抑制的临床疗效观察

作者：曾俊江西中医药大学

学位级别：硕士

目的:骨髓抑制是骨与软组织肉瘤患者进行化疗时常出现的不良反应,常常表现为外周血相关血细胞计数不同程度的下降,这常常引起患者生活质量的下降,降低化疗耐受性,甚至使患者中断化疗疗程。中医药疗法具有整体调节人体的效果。本研究结... 详细信息

目的:骨髓抑制是骨与软组织肉瘤患者进行化疗时常出现的不良反应,常常表现为外周血相关血细胞计数不同程度的下降,这常常引起患者生活质量的下降,降低化疗耐受性,甚至使患者中断化疗疗程。中医药疗法具有整体调节人体的效果。本研究结合临床实践中的经验,自拟益髓生血方防治骨与软组织肉瘤患者化疗所致骨髓抑制,以改善骨与软组织肉瘤患者的临床症状,加强化疗疗程的稳定性,提供治疗骨与软组织肉瘤患者化疗后骨髓抑制的研究思路和方法,以期在临床实践中发挥作用。资料和方法:选取江西中医药大学附属医院骨与软组织肿瘤科2021年12月到2022年12月间收治的原发性骨与软组织肉瘤患者,包括最常见的恶性骨肿瘤中的骨肉瘤和尤文肉瘤,还有在软组织肉瘤中常见的未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤等。通过纳排标准进行筛选,共纳入58例。将58例患者分为治疗组(益髓生血方联合化疗)29例与对照组(单纯化疗方案)29例,两组化疗方案均按照常规化疗方案进行。对照组用单纯化疗方案治疗,治疗组在化疗前1天予以方剂益髓生血方,日一剂,每日2次,共服用14天。两组患者分别于化疗前一天和化疗后第7、10、14天观察治疗组与对照组患者的外周血细胞计数,对比两组患者的外周血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)、血红蛋白(Hb)计数和血小板计数(PLT)的变化情况。记录并比较两组患者治疗前后的生活质量KPS评分、中医证候积分改善情况。结果:1.在随机对照研究的58例骨与软组织肉瘤化疗患者中,两组患者在基线条件方面没有显著差异(P>0.05),因此具有可比性;2.骨髓抑制发生情况比较:治疗前,两组患者无显著性差异(P>0.05)。治疗后,治疗组和对照组的外周血细胞计数均下降,但治疗组的中性粒细胞、白细胞、血红蛋白和血小板水平显著高于对照组,差异具有统计学意义。3.生活质量KPS评分比较:治疗前,两组患者评分组间具有可比性,治疗后,两组患者评分均升高,但治疗组的提高率高于对照组,有显著性差异(P骨与软组织肉瘤化疗后骨髓抑制的发生率和程度,同时有效降低恶性肿瘤患者化疗后KPS评分下降幅度,提高生活质量,并改善患者中医证候积分。在恶性肿瘤患者中值得进一步推广应用。2.在骨与软组织肉瘤患者化疗疗程中,运用中药辅助治疗,可有效改善患者临床症状,增强免疫力,临床疗效安全稳定,可起到增效减毒的效果,对提高患者化疗疗程耐受进行有显著的作用。3.在骨与软组织肉瘤的治疗中,我们应注重中医药与化疗的联合应用,以减轻治疗的毒副反应。以期提高患者生存指数,增强患者免疫力,提高患者的化疗耐受性。

关键词：益髓生血方骨与软组织肉瘤化疗骨髓抑制

盐酸安罗替尼在进展期骨与软组织肉瘤治疗中的临床应用观察

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盐酸安罗替尼在进展期骨与软组织肉瘤治疗中的临床应用观察

作者：甘浩泽昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]观察盐酸安罗替尼单药靶向和联合化疗治疗进展期骨与软组织肉瘤的有效性及安全性。[方法]采用回顾性研究,纳入云南省肿瘤医院骨外二科2019年12月至2021年6月使用盐酸安罗替尼单药或盐酸安罗替尼联合化疗治疗的51例进展期骨与软... 详细信息

[目的]观察盐酸安罗替尼单药靶向和联合化疗治疗进展期骨与软组织肉瘤的有效性及安全性。[方法]采用回顾性研究,纳入云南省肿瘤医院骨外二科2019年12月至2021年6月使用盐酸安罗替尼单药或盐酸安罗替尼联合化疗治疗的51例进展期骨与软组织肉瘤患者,收集患者相关临床资料。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1进行疗效评价,主要评估指标为:无进展生存期（PFS）,次要评估指标包括:客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。记录不良反应发生情况,根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE5.0）进行安全性评估。并运用统计学方法对以上数据进行分析,得出结论。[结果]（1）截止最后随访时间为2021年12月31日,共纳入51例患者,随访时间为3个月～24个月,中位随访时间为9个月。其中口服盐酸安罗替尼单药靶向治疗的共32例患者,记为单药治疗组;采用盐酸安罗替尼联合一线或二线化疗治疗的共19例患者,记为联合化疗组。对病理亚型为骨肉瘤的患者进行亚组分析,随访时间为4个月～15个月,中位随访时间为7个月,单药治疗组共9例患者,联合化疗组共8例患者。（2）单药治疗组的中位无进展生存期mPFS为5.7个月（95%CI 4.64-6.76）,联合化疗组的中位无进展生存期mPFS为6.5个月（95%CI 3.46-9.54）,差异无统计学意义（p=0.629）。病理亚型为骨肉瘤的患者,单药治疗组的中位无进展生存期mPFS为4.5个月（95%CI 0.12-8.88）,联合化疗组的中位无进展生存期mPFS 为 4.8 个月（95%CI 1.47-8.13）,差异无统计学意义（p=0.383）。（3）对比单药治疗组与联合化疗组接受治疗3个月时的临床疗效评估,客观缓解率ORR（3.1%vs26.3%）,P=0.013,差异有明显统计学意义;疾病控制率DCR（68.7%vs78.9%）,P=0.313;截止随访时间,客观缓解率ORR（0vs0）,疾病控制率DCR（34.4%vs42.1%）,P=0.581。病理亚型为骨肉瘤的患者,接受治疗3个月时,单药治疗组与联合化疗组的客观缓解率ORR（11.2%vs12.5%）,P=0.929,疾病控制率DCR（55.6%vs87.5%）,P=0.149。截止随访时间,客观缓解率 ORR（0vs0）,疾病控制率 DCR（22.2%vs37.5%）,P=0.232。所有的 51例患者中,治疗后3个月及随访截止时间的ORR和DCR相比,联合化疗组均高于单药治疗组,且在治疗后3个月的ORR差异有明显统计学意义（P=0.013）。（4）单药治疗组常见的不良反应为手足综合征9例（28.2%）、高血压8例（25.0%）、全身乏力7例（21.9%）、关节痛7例（21.9%）、腹泻6例（18.8%）、口腔黏膜炎6例（18.8%）、蛋白尿5例（15.6%）、声嘶5例（15.6%）、鼻出血3例（9.4%）、气胸3例（9.4%）、高尿酸血症3例（9.4%）、恶心2例（6.3%）、创口并发症2例（6.3%）、呼吸困难1例（3.1%）、肌酸磷酸激酶升高1例（3.1%）、贫血1例（3.1%）和血小板计数降低1例（3.1%）;其中Ⅲ～Ⅳ级的不良反应仅为气胸2例（6.3%）。联合化疗组的不良反应为白细胞数降低13例（68.4%）、手足综合征8例（42.1%）、血小板计数降低6例（31.6%）、腹泻5例（26.3%）、全身乏力5例（26.3%）、气胸5例（26.3%）、贫血4例（21.1%）口腔黏膜炎4例（21.1%）、高血压4例（21.1%）、关节痛2例（10.5%）、恶心2例（10.5%）、创口并发症2例（10.5%）、声嘶1例（5.3%）、高尿酸血症1例（5.3%）和蛋白尿1例（5.3%）;其中Ⅲ～Ⅳ级的不良反应为白细胞数降低7例（36.8%）、贫血2例（10.5）和气胸2例（10.5%）。发生的Ⅰ～Ⅱ级不良反应均可通过对症治疗或调整靶向药物使用剂量后症状得到缓解;4例Ⅲ级气胸病例均出现不同程度胸痛及呼吸困难,予急诊入院放置胸腔闭式引流、抗感染、祛痰、吸氧等对症治疗,10-14d后复查胸片提示气胸痊愈;发生Ⅲ～Ⅳ级白细胞数降低及贫血的患者均考虑为化疗后骨髓抑制,予重组人粒细胞刺激因子和输血等对症治疗后均恢复正常。（5）本研究中发生气胸的8例患者,Ⅰ～Ⅱ级为4例,Ⅲ～Ⅳ级为4例,其中病理类型为5例骨肉瘤、2例上皮样肉瘤和1例滑膜肉瘤,骨肉瘤患者气胸发生率远高于非骨肉瘤患者（29.4%vs8.8%）,P=0.057,无统计学差异;治疗方式为单药的3例（9.4%）,联合化疗的5例（26.3%）,P=0.108,无统计学差异。（6）在影响患者无进展生存期的多因素分析中,对患者年龄、性别、ECOG评分、化疗史、放疗史、肿瘤组织来源进行差异性分析可知

关键词：安罗替尼骨与软组织肉瘤靶向治疗疗效分析安全性

骨与软组织肉瘤患者检测循环肿瘤细胞及HOXB7基因表达的临床意义

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第三军医大学学报 2020年第10期42卷 1047-1052页

作者：杨松巍王亮李虎进单东力王全陈飚重庆大学附属肿瘤医院骨与软组织肿瘤科重庆400030

目的探讨骨与软组织肉瘤患者外周血中循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)的数量、类型以及循环肿瘤细胞上同源盒基因B7(homeobox genes B7,HOXB7)表达的临床意义。方法回顾性分析本院2017年5月至2019年7月经病理确诊的骨与软组... 详细信息

目的探讨骨与软组织肉瘤患者外周血中循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)的数量、类型以及循环肿瘤细胞上同源盒基因B7(homeobox genes B7,HOXB7)表达的临床意义。方法回顾性分析本院2017年5月至2019年7月经病理确诊的骨与软组织肉瘤患者40例,患者确诊后均采用CanPatrolTM富集技术检测循环肿瘤细胞,采用多重mRNA原位分析对循环肿瘤细胞进行分型鉴定,并使用RNA探针检测循环肿瘤细胞上HOXB7基因的表达情况。结合临床资料,分析CTC计数、类型及HOXB7基因表达与骨与软组织肿瘤的分期及转移之间的关系。结果40例患者中有37例在治疗前检测出CTC细胞,检测出的CTC分为上皮型、混合型和间质型。CTC计数与骨与软组织肉瘤的分期密切相关(P=0.002),EnneckingⅢ期患者外周血CTC计数明显多于EnneckingⅡ期(P=0.040);EnneckingⅢ期患者间质型CTC的计数也显著高于EnneckingⅡ期(P=0.001)。HOXB7在EnneckingⅢ期患者CTC中的阳性表达率为56.9%,显著高于其他分期(P=0.003)。对骨肉瘤进行亚组分析,EnneckingⅢ期患者CTC中HOXB7表达的阳性率显著高于EnneckingⅡ期(P=0.025)。结论骨与软组织肉瘤患者外周血循环肿瘤细胞细胞计数、分型及HOXB7基因的表达与肿瘤分期、转移密切相关。

关键词：骨与软组织肉瘤循环肿瘤细胞同源盒基因B7 上皮间质转化转移

甲磺酸阿帕替尼在晚期难治性骨与软组织肉瘤治疗中的临床应用观察

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中国肿瘤临床 2019年第12期46卷 615-621页

作者：康建平肖砚斌董苏伟李文忠马翔张漾杰王雷龚一帆云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院骨科

目的:观察甲磺酸阿帕替尼治疗晚期难治性骨与软组织肉瘤的有效性及安全性,同时分析影响患者无进展生存期(progression free survival,PFS)的可能相关因素。方法:选取云南省肿瘤医院2017年6月至2018年9月收治的21例晚期难治性骨与软组织... 详细信息

目的:观察甲磺酸阿帕替尼治疗晚期难治性骨与软组织肉瘤的有效性及安全性,同时分析影响患者无进展生存期(progression free survival,PFS)的可能相关因素。方法:选取云南省肿瘤医院2017年6月至2018年9月收治的21例晚期难治性骨与软组织肉瘤患者,予以甲磺酸阿帕替尼片,主要疗效指标为PFS,次要疗效指标为总生存时间(overall survival,OS)。根据实体瘤疗效评定标准RECIST 1.1评价临床疗效,包括总缓解率(overall response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR),同时根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)4.0标准随访观察安全性。结果:21例患者均获得随访,截至最后1次随访时间2019年3月31日,无完全缓解(complete response,CR),部分缓解(partial response,PR)患者有2例(9.5%),疾病稳定(stable disease,SD)患者7例(33.3%),疾病进展(progressive disease,PD)患者12例(57.1%),ORR为9.5%,DCR为(42.8%),中位无进展生存期(median progression free survival,mPFS)为8个月,中位总生存时间(median overall survival,mOS)为14个月。患者的性别、年龄、ECOG评分、组织来源、是否手术、是否化疗对患者PFS的影响差异无统计学意义(P>0.05),只有服用阿帕替尼前是否有放疗史这一因素对患者PFS的影响差异均具有统计学意义(P骨与软组织肉瘤中显现出一定的疗效,不良反应总体来说是可预见、可控制和可逆转的,对于治疗依从性良好、无其他治疗方法可选择的晚期难治性骨与软组织肉瘤的患者可以尝试。

关键词：阿帕替尼骨与软组织肉瘤靶向治疗疗效分析

Ezrin表达水平对骨与软组织肉瘤预后影响的Meta分析

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中国循证医学杂志 2017年第2期17卷 180-187页

作者：毕虎移志刚陈斌周开升徐栋林蒲彦川武威市人民医院骨科甘肃武威733000 兰州大学第二医院骨科兰州730030 武威市人民医院肝病科甘肃武威733000

目的系统评价Ezrin表达水平预测骨与软组织肉瘤预后的价值。方法计算机检索Pub Med、EMbase、The Cochrane Library(2016年2期)、CNKI、CBM、VIP和Wan Fang Data数据库,搜集Ezrin表达对骨与软组织肉瘤相关性的队列研究,检索时限均为建库... 详细信息

目的系统评价Ezrin表达水平预测骨与软组织肉瘤预后的价值。方法计算机检索Pub Med、EMbase、The Cochrane Library(2016年2期)、CNKI、CBM、VIP和Wan Fang Data数据库,搜集Ezrin表达对骨与软组织肉瘤相关性的队列研究,检索时限均为建库至2016年5月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入17个队列研究,共1 460例。Meta分析结果显示:在骨与软组织肉瘤患者中Ezrin高表达组的总生存率[HR=1.90,95%CI(1.70,2.13),P骨与软组织肉瘤预后不良的预测因子。受纳入研究数量和质量限制,上述结论尚需开展更多高质量研究加以验证。

关键词：骨与软组织肉瘤 Ezrin 预后 Meta分析队列研究

甲磺酸阿帕替尼联合多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗骨与软组织肉瘤的临床实践(小样本报道)

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中国免疫学杂志 2017年第1期33卷 114-119页

作者：乔云惠开元任岩王磊宋大安蒋晓东徐州医科大学附属连云港医院/连云港市第一人民医院肿瘤放疗科连云港222002

目的:评价抗血管生成靶向药物甲磺酸阿帕替尼联合多靶点抗原肽自体免疫细胞技术(Multiple antigens specific cell therapy,MASCTTM)治疗肉瘤的临床有效性和安全性。方法:收集6例经手术、放化疗治疗失败或拒绝手术、放化疗治疗的肉瘤患... 详细信息

目的:评价抗血管生成靶向药物甲磺酸阿帕替尼联合多靶点抗原肽自体免疫细胞技术(Multiple antigens specific cell therapy,MASCTTM)治疗肉瘤的临床有效性和安全性。方法:收集6例经手术、放化疗治疗失败或拒绝手术、放化疗治疗的肉瘤患者,且治疗结束至少1个月以上。其中4例患者至少接受3周期MASCTTM治疗,并在第1天给予阿帕替尼500 mg,po,qd,口服至疾病进展,评价近期疗效和无进展生存时间(PFS)。其中2例单独使用甲磺酸阿帕替尼的患者为对照。检测患者的细胞免疫功能、外周血循环肿瘤细胞数(CTCs),并对患者进行生活质量测评,3周期MASCT TM治疗结束后1个月进行ELISPOT检测,治疗全程中记录患者的不良反应。结果:4例联合治疗患者均完成3周期治疗,其中1例患者治疗2周期后出现Ⅳ度手足综合征,改阿帕替尼为250 mg,po,qd后可耐受。治疗后1例患者为CR,3例为PR;4例患者的淋巴细胞免疫功能均有改善,CTCs数量明显减少,生活质量均较治疗前明显改善,未见有严重不良反应。ELISPOT检测提示患者对其中大部分的抗原肽有特异性响应(≥10/15种),4例患者PFS分别为7、6、9、4个月;2例单独使用阿帕替尼的患者1例SD,1例PD,PFS分别为1、2个月。结论:应用阿帕替尼联合MASCTTM技术对骨与软组织肉瘤患者安全、有效,具有良好的应用前景。

关键词：多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗甲磺酸阿帕替尼骨与软组织肉瘤

甲磺酸阿帕替尼在晚期难治性骨与软组织肉瘤治疗中的临床应用观察

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甲磺酸阿帕替尼在晚期难治性骨与软组织肉瘤治疗中的临床应用观察

作者：康建平昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]观察甲磺酸阿帕替尼治疗晚期难治性骨与软组织肉瘤的有效性及安全性,分析影响患者无进展存活期的可能相关因素。[方法]纳入云南省肿瘤医院骨科二病区2017年6月至2018年9月收治的21例晚期难治性骨与软组织肉瘤患者,予以甲磺酸阿帕... 详细信息

[目的]观察甲磺酸阿帕替尼治疗晚期难治性骨与软组织肉瘤的有效性及安全性,分析影响患者无进展存活期的可能相关因素。[方法]纳入云南省肿瘤医院骨科二病区2017年6月至2018年9月收治的21例晚期难治性骨与软组织肉瘤患者,予以甲磺酸阿帕替尼片,500mg/天,连用28天作为1个疗程,主要观察指标为疾病无进展存活期(progression free survival,PFS),次要观察指标为总存活期(overall survival,OS)。根据实体瘤评估标准(response evaluation criteriain solid tumors,RECIST)1.1 评估临床效果,包括总反应率(overall response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR),同时根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)4.0标准随访观察安全性。[结果]截止最后一次随访时间2019年3月31日,所有21例患者均获得随访,无 CR(complete response,完全缓解),PR(partial response,部分缓解)患者有2例(9.5%),SD(stable disease,疾病稳定)患者有7例(33.3%),PD(progressive disease,疾病进展)患者有12例(57.1%),总反应率ORR为9.5%,疾病控制率DCR为(42.8%),中位无进展存活期为8个月,中位总生存期为14个月。在可能影响患者无进展存活期的相关因素中,患者性别、年龄、ECOG评分、组织来源、是否手术、是否化疗对患者PFS的影响未显示统计学意义(P>0.05),只有服用阿帕替尼前是否有放疗史这一因素对患者PFS的影响显示出了具有统计学意义(P骨与软组织肉瘤的治疗中显示出一定的效果,不良反应总体来说是可预见、可控制、可逆转的,对于治疗依从性尚好、其他治疗方法效果不佳的晚期难治性骨与软组织肉瘤的患者来说可以尝试使用。

关键词：阿帕替尼骨与软组织肉瘤靶向治疗疗效分析

HMME介导的光动力疗法治疗骨与软组织肉瘤的疗效及机理研究

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HMME介导的光动力疗法治疗骨与软组织肉瘤的疗效及机理研究

作者：曾辉南昌大学

学位级别：硕士

目的：探讨血卟啉单甲醚介导光动力疗法（HMME-PDT）的抗肉瘤效应及其机理。方法：1、体外实验中，流式细胞术检测骨肉瘤细胞（LM8）和成肌细胞（C2C12）在不同孵育时间及不同浓度HMME作用下胞内光敏剂的摄取量;MTT法检测HMME的在LM8... 详细信息

目的：探讨血卟啉单甲醚介导光动力疗法（HMME-PDT）的抗肉瘤效应及其机理。方法：1、体外实验中，流式细胞术检测骨肉瘤细胞（LM8）和成肌细胞（C2C12）在不同孵育时间及不同浓度HMME作用下胞内光敏剂的摄取量;MTT法检测HMME的在LM8细胞中的最佳孵育时间及对多株肉瘤细胞存活率的影响，流式细胞术检测骨肉瘤细胞凋亡率，Hoechst33342染色法观察细胞凋亡;实时荧光定量PCR（QRT-PCT）检测caspase-3、Bcl-x、p53和RelAmRNA相对表达量;蛋白免疫印迹(Western blotting)检测肿瘤细胞中caspase-1、-3、-6、-9、PARP、Bcl-x、p53及RelA蛋白相对表达量;不可逆caspase通路抑制剂（Z-VAD-FMK）及坏死抑制剂（Nec-1）检测PDT介导的细胞死亡形式。体外实验中，建立小鼠骨肉瘤模型，测定瘤体体积及瘤重评估PDT的抗肿瘤效应;hematoxylin-eosin(HE)染色检测肿瘤组织形态学改变;免疫组化法（Immunohistochemistry, IHC）caspase-1、-3、-6、-9和PARP在肿瘤组织中的表达。结果：1、光敏剂HMME选择性的聚集于骨肉瘤细胞中，而正常细胞摄取较少，且在骨肉瘤细胞中的摄取呈现孵育时间及浓度依赖性。HMME在肉瘤细胞内的最佳孵育时间为4小时，HMME-PDT能显著杀伤骨与软组织肉瘤细胞，且杀伤效应随着HMME浓度及能量密度的增高而增强。HMME-PDT可显著诱导贴壁及悬浮培养骨肉瘤细胞发生凋亡。Hoechst33342染色观察到典型的凋亡改变（核固缩、细胞变圆等）。QRT-PCT及Western blotting结果显示：HMME-PDT可显著上调caspase-3mRNA和蛋白相对表达量，而HMME-PDT可明显下调Bcl-x、p53、RelA mRNA和蛋白相对表达量;凋亡是HMME-PDT介导的细胞死亡的主要形式，且与caspase依赖的凋亡通路密切相关。2、HMME-PDT组肿瘤体积及瘤重均较空白组相比显著减小;肿瘤区域出现广泛坏死;HMME-PDT组小鼠肿瘤组织caspase-1、-3、-6、-9、PARP蛋白表达量显著上调。结论：HMME选择性的聚集于骨与软组织肉瘤细胞中，而正常细胞摄取较少;HMME-PDT对肉瘤细胞有显著的杀伤效应，且随着HMME浓度及能量密度的增高而增强;HMME-PDT诱导肉瘤细胞发生凋亡是其重要的杀伤机制;HMME-PDT能有效的抑制肉瘤的生长，其抗肉瘤效应与caspase依赖的凋亡通路密切相关。

关键词：光动力疗法血卟啉单甲醚骨与软组织肉瘤凋亡 caspase依赖通路