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马里苷靶向p38α增强卵巢癌细胞对DNA损伤药物敏感度的研究

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医学研究杂志 2024年第3期53卷 43-49页

作者：曹玉敏郭凡凡王芳张熠陈友国苏州大学附属第一医院妇产科 215006 苏州大学药学院 215123

目的探究马里苷抑制同源重组修复,联合使用DNA损伤药物的疗效以及其机制。方法CCK-8法、克隆集落形成实验、类器官药敏实验检验细胞和类器官在联合用药后的增敏情况;Western blot法、彗星实验以及同源重组修复报告基因检测细胞联合用药... 详细信息

目的探究马里苷抑制同源重组修复,联合使用DNA损伤药物的疗效以及其机制。方法CCK-8法、克隆集落形成实验、类器官药敏实验检验细胞和类器官在联合用药后的增敏情况;Western blot法、彗星实验以及同源重组修复报告基因检测细胞联合用药后的DNA损伤情况及其抑制同源重组修复的机制;细胞热转移实验和药物亲和反应的靶点稳定性技术验证马里苷与p38α的结合情况。结果马里苷与p38α结合增加了癌细胞和类器官对DNA损伤药物的敏感度;马里苷抑制p-p38α,增加癌细胞的DNA损伤,抑制癌细胞同源重组修复。结论马里苷抑制同源重组修复,增强了癌细胞对DNA损伤药物的敏感度,从而为卵巢癌的临床用药提供了新策略。

关键词：马里苷同源重组修复 p38α

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马里苷减轻糖尿病小鼠心肌纤维化

基础医学与临床 2024年第1期44卷 51-56页

作者：田亚婷张芳张博翔李甜新疆医科大学、基础医学院、组织学胚胎学教研室新疆地方病分子生物学重点实验室新疆乌鲁木齐830011

目的研究马里苷(marein)对糖尿病小鼠心肌纤维化的影响。方法选取5~6周龄10只瘦素受体基因缺陷杂合(db/m)雄性小鼠为对照组和30只对糖尿病瘦素受体基因缺陷db/db雄性小鼠,db/db雄性小鼠分为:db/db组(db/db,n=10)、二甲双胍(Met)阳性药组... 详细信息

目的研究马里苷(marein)对糖尿病小鼠心肌纤维化的影响。方法选取5~6周龄10只瘦素受体基因缺陷杂合(db/m)雄性小鼠为对照组和30只对糖尿病瘦素受体基因缺陷db/db雄性小鼠,db/db雄性小鼠分为:db/db组(db/db,n=10)、二甲双胍(Met)阳性药组(每日灌胃280 mg/kg,n=10)和马里苷药物干预组(每日灌胃50 mg/kg,n=10)。持续给药8周后,HE染色、Masson染色观察心脏形态学改变;免疫组织化学检测波形蛋白(vimentin)的分布及表达;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测心肌组织fibronectin、vimentin、转化生长因子-β1(TGF-β1)蛋白的表达。结果db/db组心肌纤维肥大,二甲双胍组和马里苷组心肌结构损伤有所改善。db/db组小鼠心肌组织胶原纤维表达较db/m组增多(P马里苷组心肌组织胶原纤维的表达较db/db组下降(P马里苷组vimentin的表达较db/db组明显降低(P马里苷组fibronectin、vimentin、TGF-β1表达明显下降(P马里苷能够改善糖尿病db/db小鼠心肌组织的纤维化。

关键词：马里苷糖尿病纤维化转化生长因子-β1(TGF-β1)

马里苷对糖尿病小鼠肝脏和胰腺组织形态及自噬的影响

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西部中医药 2024年第2期37卷 4-8页

作者：张芳祖力皮亚·阿布拉克迪热亚·卡迪尔宋志鹏张博翔张雁潮彭小雨李甜新疆医科大学新疆乌鲁木齐830011

目的:探讨马里苷对糖尿病小鼠肝脏、胰腺的组织形态以及自噬调节的影响。方法:选择10只db/m小鼠为对照组,按照随机对照原则将另外30只db/db小鼠分为模型组、二甲双胍阳性药组和马里苷给药组,每组10只。各组连续灌胃给药8周,HE染色观察... 详细信息

目的:探讨马里苷对糖尿病小鼠肝脏、胰腺的组织形态以及自噬调节的影响。方法:选择10只db/m小鼠为对照组,按照随机对照原则将另外30只db/db小鼠分为模型组、二甲双胍阳性药组和马里苷给药组,每组10只。各组连续灌胃给药8周,HE染色观察各组小鼠肝脏和胰腺的形态学变化、免疫组化检测小鼠肝脏P62的含量、Western Blotting检测小鼠肝脏自噬相关蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、P62、ATG5和Beclin1的表达水平。结果:组织形态学显示,二甲双胍和马里苷给药组小鼠肝小叶结构较清晰,肝索排列较紊乱,肝细胞气球样变有所减轻,且胰岛形态较正常,边界比较清晰,胰岛细胞排列有明显改善,胰岛细胞空泡状变性减少。肝脏免疫组化结果显示,模型组小鼠P62表达高于对照组,二甲双胍阳性药组和马里苷给药组使病理状态下P62的表达明显降低。蛋白免疫印迹结果显示,与模型组比较,马里苷和二甲双胍可以显著增加糖尿病小鼠肝脏自噬相关蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、ATG5和Beclin1的表达(P马里苷可缓解糖尿病所造成的肝脏和胰腺的组织病理损伤;促进糖尿病小鼠肝脏自噬表达增强。

关键词：糖尿病马里苷肝脏胰腺自噬小鼠动物实验

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两色金鸡菊中马里苷的肠道菌群代谢转化

现代食品科技 2023年第11期39卷 68-77页

作者：石玉梦杨佳璐刘静刘秀雪霍栋娜杨红霞逄宇晴陈晓鹏天津中医药大学中医药研究院天津301617

该研究探讨了两色金鸡菊中马里苷的肠道菌群代谢情况,考察了马里苷代谢规律并探索其原型成分与代谢产物的相关性。采集健康SD大鼠新鲜粪便制备肠菌孵育液,建立大鼠肠道菌群体外孵育模型,与马里苷单体在厌氧环境下共孵育。采用超高效液... 详细信息

该研究探讨了两色金鸡菊中马里苷的肠道菌群代谢情况,考察了马里苷代谢规律并探索其原型成分与代谢产物的相关性。采集健康SD大鼠新鲜粪便制备肠菌孵育液,建立大鼠肠道菌群体外孵育模型,与马里苷单体在厌氧环境下共孵育。采用超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间高分辨质谱(Ultrahigh Performance Liquid Chromatography Tandem Quadrupole Time-of-flight Mass Spectrometry,UHPLC-Q-TOF-MS/MS)技术对0、6、12、24、36 h的代谢产物进行定性分析。利用外标法对马里苷及其4种主要代谢产物黄诺马苷、异奥卡宁、异绿原酸B、奥卡宁不同时间段的含量进行测定,观察马里苷在肠道菌培养液中的代谢规律。最终在大鼠肠道菌群孵育液中共鉴定出11个代谢产物,发现马里苷在肠道菌群代谢过程中主要发生了异构化、葡萄糖醛酸化、环裂解、羟基化、乙酰化等反应。马里苷在肠道菌的作用下,6 h就已检测不到原型成分,12~24 h主要的代谢产物为异奥卡宁、奥卡宁、7,3',5'-三羟基黄酮、槲皮素等由马里苷代谢产生的苷元。综上,肠道菌加速了马里苷的水解脱糖,在代谢后期产生的代谢产物均为苷元。

关键词：两色金鸡菊马里苷肠道菌群体外代谢

马里苷靶向p38α增强卵巢癌细胞对DNA损伤药物敏感性的研究

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马里苷靶向p38α增强卵巢癌细胞对DNA损伤药物敏感性的研究

作者：曹玉敏苏州大学

学位级别：硕士

目的:探究在卵巢癌细胞中马里苷靶向p38α抑制同源重组修复途径及其对DNA损伤药物敏感性的影响。方法:通过计算机模拟预测马里苷可能的作用靶点;通过免疫印迹实验、免疫荧光实验、中性彗星拖尾实验以及同源重组修复报告基因实验,检测联... 详细信息

目的:探究在卵巢癌细胞中马里苷靶向p38α抑制同源重组修复途径及其对DNA损伤药物敏感性的影响。方法:通过计算机模拟预测马里苷可能的作用靶点;通过免疫印迹实验、免疫荧光实验、中性彗星拖尾实验以及同源重组修复报告基因实验,检测联合使用马里苷对DNA损伤及其修复途径的影响;采用CCK8法和克隆集落形成实验评估卵巢癌细胞联合马里苷对不同DNA损伤药物敏感性的影响;通过计算机模拟分子对接和化合物结构改造,细胞热转移实验、药物亲和反应的靶点稳定性实验验证马里苷与p38α的结合方式及其对p38α磷酸化水平的影响;收集肿瘤患者组织,构建类器官模型,进行药敏检测,进一步评估马里苷对DNA损伤药物的增敏效应。结果:本课题发现:1)模拟预测分析p38α可能是马里苷的靶点;2)联合马里苷可显著增加卵巢癌细胞的DNA双链损伤,表现为γH2AX的表达和免疫荧光强度增加,彗星拖尾距离增加,并且同源重组修复效率显著降低;3)马里苷可增加卵巢癌细胞和卵巢癌类器官对DNA损伤药物的敏感性;4)马里苷能够与p38α的MET109和LYS53两个关键氨基酸残基结合,且此结合可显著降低p-p38α及其下游CtIP和RAD51等同源重组修复因子的表达;将马里苷结合位点乙酰化改造后可显著降低其与p38α的结合,且改造后的马里苷对DNA损伤药物的增敏作用被逆转。结论:马里苷可通过与p38α相结合,抑制其磷酸化水平,进而降低同源重组修复效率,从而增加DNA损伤药物的敏感性,从而为卵巢癌治疗提供新的理论依据。

关键词：马里苷 p38α DNA损伤同源重组修复

马里苷活化SIRT3蛋白延缓高糖及软脂酸诱导HBZY-1细胞纤维化损伤的研究

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上海中医药杂志 2022年第9期56卷 82-88页

作者：阿米拉·阿不拉提郭凤马洪艳毛新民姚蓝新疆医科大学中医学院新疆乌鲁木齐830011 新疆特有药用资源利用省部共建国家重点实验室培育基地中国科学院干旱区植物资源化学重点实验室中国科学院新疆理化技术研究所新疆乌鲁木齐830011

目的研究马里苷介导沉默信息调节因子3(SIRT3)/固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)信号通路修复糖尿病肾病(DN)肾脏纤维化的作用。方法高糖(HG)和软脂酸(PA)诱导大鼠肾小球系膜细胞(HBZY-1)建立体外条件下DN模型,将细胞分为正常对照组、... 详细信息

目的研究马里苷介导沉默信息调节因子3(SIRT3)/固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)信号通路修复糖尿病肾病(DN)肾脏纤维化的作用。方法高糖(HG)和软脂酸(PA)诱导大鼠肾小球系膜细胞(HBZY-1)建立体外条件下DN模型,将细胞分为正常对照组、模型组和马里苷不同剂量组;倒置显微镜观察各组细胞数量及形态的变化;Western blot法检测各组细胞中SIRT3/SREBP-1通路蛋白、纤维化损伤相关蛋白转化生长因子-β1(TGF-β1)、磷酸化(p)-Smad同源物2(Smad2)、p-Smad3、Smad4的表达水平;采用Discovery studio软件将马里苷与SIRT3进行分子对接;免疫荧光法检测各组细胞中纤连蛋白(FN)和胶原Ⅳ(CollagenⅣ)的表达和定位。结果马里苷可抑制HG及PA诱导的HBZY-1细胞增殖,使细胞间隙增大,细胞密度降低;马里苷能下调模型细胞中SREBP-1、TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、Smad4蛋白的表达;马里苷能上调活性SIRT3表达,同时分子对接结果表明马里苷与SIRT3蛋白能较好结合;马里苷可抑制HG及PA诱导的细胞中FN和CollagenⅣ蛋白表达。结论马里苷可能通过活化SIRT3蛋白,介导SIRT3/SREBP-1通路,下调TGF-β1/Smads信号通路蛋白,进而减轻HG以及PA诱导HBZY-1细胞的肾脏炎症和纤维化损伤。

关键词：糖尿病肾病肾脏纤维化马里苷两色金鸡菊药理作用中药研究

马里苷对db/db小鼠肾脏组织内皮-间质转化和纤维化的改善作用及机制

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山东医药 2023年第7期63卷 16-20页

作者：张芳郭琼田亚婷张博翔李甜新疆医科大学基础医学院乌鲁木齐830011 新疆医科大学第二临床医学院

目的探讨马里苷对糖尿病瘦素受体基因缺陷(db/db)小鼠肾脏组织内皮-间质转化(EndMT)和纤维化的改善作用及机制。方法将10只野生型瘦素受体基因缺陷杂合(db/m)正常雄性小鼠作为正常对照组,将30只db/db小鼠随机分为糖尿病模型组10只、... 详细信息

目的探讨马里苷对糖尿病瘦素受体基因缺陷(db/db)小鼠肾脏组织内皮-间质转化(EndMT)和纤维化的改善作用及机制。方法将10只野生型瘦素受体基因缺陷杂合(db/m)正常雄性小鼠作为正常对照组,将30只db/db小鼠随机分为糖尿病模型组10只、二甲双胍组10只、马里苷组10只。二甲双胍组给予二甲双胍280 mg/kg灌胃、马里苷组给予50 mg/kg马里苷组灌胃,正常对照组、糖尿病模型组给予0.5%羧甲基纤维素钠灌胃,体积均为0.2 mL/10 g,每日1次,共持续8周。第8周末次给药后24 h,检测小鼠空腹血糖;用Western blotting法检测肾组织中EndMT标志物[纤维连接蛋白(Fibronectin)、波形蛋白(Vimentin)、血小板-内皮细胞黏附分子(CD31)]、纤维化指标[转化生长因子β(TGF-β)]、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)蛋白表达;用RT-PCR法检测肾组织中Fibronectin、CD31、FGFR1 mRNA表达。结果与正常对照组比较,糖尿病模型组空腹血糖水平高(P马里苷组空腹血糖水平低(P均马里苷组比较差异无统计学意义(P>0.05)。与正常对照组比较,糖尿病模型组Fibronectin、Vimentin、TGF-β、FGFR1蛋白表达高,CD31蛋白表达低,比较差异有统计学意义(P均马里苷组Fibronectin、Vimentin、TGF-β、FGFR1蛋白表达低,CD31蛋白表达高,比较差异有统计学意义(P均马里苷组Vimentin、FGFR1蛋白表达低(P均马里苷组Fibronectin、FGFR1 mRNA表达低,CD31 mRNA表达高,比较差异有统计学意义(P均马里苷组Fibronectin、CD31 mRNA表达低(P均马里苷可改善db/db小鼠EndMT和纤维化,其机制可能与降低FGFR1表达有关。

关键词：糖尿病肾病马里苷肾脏纤维化内皮-间质转化小鼠

马里苷通过AMPK通路抑制高糖软脂酸诱导大鼠肾小球系膜细胞氧化应激及炎症损伤的作用机制

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中国药理学通报 2019年第8期35卷 1133-1137页

作者：阿米拉·阿不拉提张楠楠古丽拜克热木·热合曼范雪梅毛新民姚蓝新疆医科大学中医学院中药系新疆乌鲁木齐830011 新疆医科大学药学院药理教研室新疆乌鲁木齐830011 新疆医科大学中医学院新疆乌鲁木齐830011 新疆医科大学中医学院中药资源教研室新疆乌鲁木齐830011

目的研究马里苷介导AMPK信号通路,延缓糖尿病肾病(DN)氧化应激、炎症损伤,抑制纤维蛋白表达的作用。方法高糖软脂酸诱导大鼠肾小球系膜细胞(HBZY^-1)建立体外DN模型,将细胞分为:正常对照组(NG)、模型组(葡萄糖100 mmol·L ^-1 +软脂酸2... 详细信息

目的研究马里苷介导AMPK信号通路,延缓糖尿病肾病(DN)氧化应激、炎症损伤,抑制纤维蛋白表达的作用。方法高糖软脂酸诱导大鼠肾小球系膜细胞(HBZY^-1)建立体外DN模型,将细胞分为:正常对照组(NG)、模型组(葡萄糖100 mmol·L ^-1 +软脂酸250 μmol·L ^-1 ,HG+PA)、马里苷不同剂量组(25、50、100、200 μmol·L ^-1)。采用MTS法检测马里苷对HBZY^-1细胞增殖的影响,从中筛选最适给药浓度;Western blot法检测各组细胞中NOX4、MCP^-1、TGF-β1、FN、α-SMA、Collagen Ⅵ,以及AMPK蛋白家族中AMPKγ1、p-AMPKα的表达水平。结果马里苷抑制高糖软脂酸诱导的HBZY^-1细胞增殖;下调模型细胞中NOX4、TGF-β1、MCP^-1、α-SMA、FN及Collagen Ⅵ的表达;上调p-AMPKα及AMPKγ1的表达。结论马里苷可能通过活化AMPKγ1,激活AMPK信号通路,抑制HBZY^-1细胞氧化应激、炎症反应与纤维化蛋白的表达,延缓DN肾脏损伤。

关键词：马里苷高糖软脂酸 HBZY-1细胞 AMPK 氧化应激炎症损伤

基于PERK-ATF4-CHOP通路探讨马里苷对高糖高脂诱导胰岛β细胞损伤的影响

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中南药学 2022年第6期20卷 1316-1321页

作者：克迪热亚·卡地尔祖力皮亚·阿布拉马红梅李甜兰怡毛新民新疆医科大学药学院乌鲁木齐830011 新疆医科大学中医学院乌鲁木齐830011 新疆医科大学基础医学院乌鲁木齐830011 新疆医科大学附属中医医院乌鲁木齐830011 新疆地区高发疾病研究教育部重点实验室乌鲁木齐830011

目的探讨马里苷对高糖高脂诱导损伤胰岛β细胞的保护作用及作用机制。方法MIN6细胞先用不同浓度的马里苷预处理,然后高糖高脂诱导MIN6细胞损伤,采用CCK-8法检测马里苷对MIN6细胞活性的影响;采用ELISA法检测细胞外液中胰岛素含量;采用透... 详细信息

目的探讨马里苷对高糖高脂诱导损伤胰岛β细胞的保护作用及作用机制。方法MIN6细胞先用不同浓度的马里苷预处理,然后高糖高脂诱导MIN6细胞损伤,采用CCK-8法检测马里苷对MIN6细胞活性的影响;采用ELISA法检测细胞外液中胰岛素含量;采用透射电镜(TEM)观察MIN6细胞超微结构;采用特异性钙离子荧光探针(Fluo-4AM)检测内质网钙离子释放;采用Western blot法检测各组细胞激酶R样内质网激酶(PERK)、P-PERK、活化转录因子4(ATF4)及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)、葡萄糖调节蛋白78(GRP78)的表达情况。结果与模型组(HGHF组)比较,马里苷25~100μmol·L^(-1)给药组细胞活力显著升高;高糖刺激胰岛素分泌量水平显著升高;内质网形态和钙离子稳态逐渐恢复正常;P-PERK(马里苷50、100μmol·L^(-1)),ATF4、CHOP、GRP78(马里苷25~100μmol·L^(-1))蛋白表达水平显著降低。结论马里苷能够改善高糖高脂诱导损伤的小鼠胰岛β细胞内质网应激、恢复胰岛素分泌量和内质网钙稳态,其机制可能与内质网应激PERK-ATF4-CHOP通路有关。

关键词：马里苷胰岛β细胞糖尿病内质网应激 PERK-ATF4-CHOP