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香豆素类衍生物的设计、合成及抗炎镇痛活性评价

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香豆素类衍生物的设计、合成及抗炎镇痛活性评价

作者：王林军事科学院

学位级别：硕士

长期的慢性炎症反应会导致血管增殖、纤维化以及组织损伤,引起机体的代谢紊乱,出现类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等多种并发症,继而导致肿瘤癌症等重大疾病,严重危害人们的健康。疼痛反应常伴随炎症发生,极大影响病人的感受和生活质量... 详细信息

长期的慢性炎症反应会导致血管增殖、纤维化以及组织损伤,引起机体的代谢紊乱,出现类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等多种并发症,继而导致肿瘤癌症等重大疾病,严重危害人们的健康。疼痛反应常伴随炎症发生,极大影响病人的感受和生活质量。军队人员在日常训练中常会受到不同程度训练伤,引发炎症、疼痛,会直接影响指战员的作训和作战能力发挥、导致军队作战能力下降。抗炎镇痛药物是应对此问题的有效措施之一。在临床中使用的糖皮质激素类药物虽具有广泛的抗炎作用,但长期使用会出现心血管疾病以及水钠潴留等副作用,逐渐被非甾体抗炎药(NSAIDs)替代。目前临床上常用的NSAIDs如:阿司匹林、布洛芬、昔布类等,它们的主要作用机制是抑制体内的环氧合酶(COX)来干扰前列腺素(PGs)的合成以实现抗炎作用。COX的三种亚型:COX-1、COX-2和COX-3,在体内各个组织中广泛表达,已上市的NSAIDs及在研的COX选择性抑制剂,均无法选择性作用于诱导型的COX-2而不影响到参与机体正常代谢过程的构成型COX-1、COX-2酶,因此NSAIDs存在难以避免的胃肠道及心血管副作用。香豆素类衍生物具有抗炎、抗氧化、抗癌等多种活性,作用机制研究表明,部分化合物作用于炎症发展过程中的5-脂氧合酶(5-LOXs)途径,干扰白三烯(LTs)的合成而达到缓解炎症的目的;部分化合物作用于一氧化氮合酶(NOS)、COX等,具有抑制炎症过程中炎症因子(TNF-α,IL-1、IL-6等)释放的活性。在镇痛药物的研究过程中发现,μ阿片受体偏向性激动剂TRV130和PZM21具有良好的G蛋白偏向性而低浓度地募集β-抑制蛋白,具有良好的镇痛活性并且副作用低的特点。PZM21与传统的阿片类镇痛药的靶点都是μ阿片受体,不同的是PZM21是通过不断地结构优化得到的结构新颖的小分子μ阿片受体偏向性激动剂,而几乎不具有传统的阿片类镇痛药的呼吸抑制、成瘾性、便秘等副作用。本文结合香豆素类衍生物的抗炎活性及PZM21的镇痛活性的构效关系,拟开展新型香豆素类抗炎镇痛活性分子的设计合成及活性研究,有望发现结构新颖的具有抗炎兼镇痛活性的活性分子,为具有抗炎兼镇痛活性的香豆素类衍生物的研究奠定基础。主要完成以下研究工作:1、设计出系列新型含脲素基团的香豆素类衍生物PaX1、PbX1、MaX1、MbX1,设计思想包括:1)保留香豆素的基本结构,在7-位羟基上引入PZM21的芳胺脲素侧链;2)改变香豆素结构中苯并杂环上3,4,6-位上的取代基,以探讨构效关系规律;3)改变芳胺脲素侧链上芳环对位的取代基,以甲氧基取代,研究基团对镇痛活性的影响;4)改变芳胺脲素侧链的手性构成,设计(S)和(S,S)构型的化合物,以研究分子手性构型对活性的影响;2、完成上述20个目标化合物的制备和结构确证(H-NMR,C-NMR,MS),对阳性药物PZM21的合成方法进行了改进,并完成了PZM21的制备及结构表征。3、为改善目标化合物的水溶性,设计合成两种增溶剂:单-6-牛磺酸-β-环糊精、单-6-L-天冬氨酸-β-环糊精,并进行了初步的增溶应用研究。具体而言,对两种阴离子型β-环糊精的合成后处理方法进行改进,在反应后处理去除过量氨基酸时,采用BocO保护和有机溶剂萃取的方法取代了文献报道的葡聚糖凝胶柱色谱法,简化了实验操作,降低了成本,有利于实现放大生产。因20个香豆素类衍生物终产物的盐酸盐水溶性很好,研究它们与β-环糊精衍生物的包合作用的应用意义不大,本文使用相溶解度法研究了两种阴离子型β-环糊精与难溶性药物吲哚美辛的包合作用,以羟丙基-β-环糊精为对照组,结果表明:羟丙基-β-环糊精可以与吲哚美辛形成1:1的包合,相溶解曲线为典型的A型;两种阴离子型β-环糊精与吲哚美辛未能形成良好的包合,未能实现增溶,分析原因可能是吲哚美辛在碱性水溶液中溶解性强于酸性、中性环境。4、对目标化合物进行了体外、体内抗炎及镇痛活性评价使用CCK-8细胞毒性实验的方法研究了20个化合物分别在40、20、10、5、1、0.2μmol/L浓度水平下对巨噬细胞RAW264.7的细胞活力的影响,结果表明化合物在10μmol/L浓度以下对细胞毒性小,细胞活力均可达80%以上,选择10μmol/L为活性初筛的最大浓度。体外抗炎活性评价:研究了20个化合物对脂多糖(LPS)刺激RAW264.7细胞释放炎症因子TNF-α的抑制活性,以地塞米松作为阳性对照药。结果表明:与阴性对照组相比,化合物PaX1、PbX1、PaX2、PbX2、PaX3、PbX3、PbX5、MaX2、MbX2、MbX4、MaX5、MbX5具有明显的抑制活性,其中化合物PbX2、MbX2、MaX5、MbX5的抑制活性突出。在活性复筛实验中,研究了在10μmol/L、5μmol/L两种浓度水平下,四个化合物

关键词：香豆素类衍生物抗炎镇痛构效关系阴离子型-β-环糊精

香豆素类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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化学与生物工程 2018年第9期35卷 35-40页

作者：李红侠王文婷王靖逸宿州学院生物与食品工程学院安徽宿州234000

以不同取代基的哌嗪为起始原料,经过酯化、取代、还原、酰化反应,合成了9种未见报道的香豆素类衍生物,其结构经~1 HNMR、^(13) CNMR表征。以MCF-7、HeLa、MDA123、A549四种癌细胞为测试细胞株,通过MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性... 详细信息

以不同取代基的哌嗪为起始原料,经过酯化、取代、还原、酰化反应,合成了9种未见报道的香豆素类衍生物,其结构经~1 HNMR、^(13) CNMR表征。以MCF-7、HeLa、MDA123、A549四种癌细胞为测试细胞株,通过MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性,用流式细胞仪检测细胞凋亡率。结果表明,大部分目标化合物表现出了良好的抗肿瘤活性;与阳性对照吉非替尼相比,化合物Ⅳe表现出了较好的抗肿瘤活性,对MCF-7的IC_(50)为10.08μmol·L^(-1),诱导MCF-7细胞凋亡。

关键词：哌嗪香豆素类衍生物抗肿瘤活性

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香豆素类衍生物的设计、合成及应用研究

南华大学学报（自然科学版） 2018年第3期32卷 84-89页

作者：郦志阳蒋敏彭鹏程苏昌霖肖锡林南华大学化学化工学院湖南衡阳421001

香豆素及其衍生物具有很强荧光性.香豆素类荧光探针广泛应用于药物开发、疾病监测、金属离子检测等.随着工业化的发展,越来越多的有毒金属离子存在于我们生活环境之中,如何快速有效地识别金属离子显得尤为重要.用4-甲基-8-甲酰基-7-羟... 详细信息

香豆素及其衍生物具有很强荧光性.香豆素类荧光探针广泛应用于药物开发、疾病监测、金属离子检测等.随着工业化的发展,越来越多的有毒金属离子存在于我们生活环境之中,如何快速有效地识别金属离子显得尤为重要.用4-甲基-8-甲酰基-7-羟基香豆素、2-氨甲基吡啶反应合成了一种能够识别Cr3+的新型荧光分子探针MFHC.当溶液为乙腈时该配体对Cr3+具有高度的选择性识别作用,并且当其他离子在高于Cr3+浓度5倍的情况下该配体仍具有较强的抗干扰能力.荧光滴定实验表明:主体与配体之间的配位比应为1∶1,检测限为1.19×10-11μmol/L.

关键词：荧光探针香豆素类衍生物 Cr^3+ 配位

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新型香豆素类衍生物的合成及其抗菌活性

合成化学 2011年第3期19卷 337-340页

作者：杨国玉王彩霞黄立挺徐翠莲河南农业大学理学院河南郑州450002

以水杨醛及其衍生物为原料,通过缩合、水解、酰化、酯化四步反应合成了4个新的香豆素类衍生物——取代香豆素-3-酰水杨酸(4a～4d),其结构经UV,1H NMR,IR和元素分析表征。初步抗菌活性测试结果表明,4a～4d均有一定程度的抗真菌活性。

关键词：香豆素类衍生物水杨醛合成抗菌活性

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香豆素类衍生物的核磁共振氢谱研究

空军总医院学报 1996年第2期12卷 117-118页

作者：季小慎严久凤临床药理科解放军药物化学研究所

香豆素类衍生物的核磁共振氢谱研究季小慎临床药理科严久凤解放军药物化学研究所主题词香豆素类，核磁共振Ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ（西替考马）是国外新近上市的一种非甾体类抗孕新药［１］，具有效果好、用量少、毒副作用甚低... 详细信息

香豆素类衍生物的核磁共振氢谱研究季小慎临床药理科严久凤解放军药物化学研究所主题词香豆素类，核磁共振Ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ（西替考马）是国外新近上市的一种非甾体类抗孕新药［１］，具有效果好、用量少、毒副作用甚低的特点［２］。且用药方便，每...

关键词：香豆素类衍生物核磁共振氢谱化合物结构

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香豆素类衍生物的合成

化学研究与应用 2001年第1期13卷 76-77页

作者：陈维一陆军苏州医学院化学教研室江苏苏州215007 苏州大学化学化工系江苏苏州215006

In order to obtain coumarin derivatives with activities against HIV,six compounds were designed and synthesized by Pechmann condensation *** structures were confirmed by IR,EA and 1HNMR.

关键词：香豆素类衍生物 PECHMANN反应合成抗艾滋病药物生物活性

具有双光子荧光的新型香豆素类衍生物的合成及其光学性能

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合成化学 2017年第11期25卷 910-915页

作者：方国顺刘闯薛震泳冯燕安徽大学化学化工学院安徽合肥230601

以7-碘代香豆素-3-甲酸乙酯为原料通过Sonogashira偶联、酯水解和酰胺化反应合成了新型香豆素类衍生物——7-(4-甲氧基苯乙炔基)香豆素-3-N-炔丙基甲酰胺(4),其结构经~1H NMR,^(13)C NMR,HR-MS(ESI)和元素分析表征。并对其紫外-可见吸... 详细信息

以7-碘代香豆素-3-甲酸乙酯为原料通过Sonogashira偶联、酯水解和酰胺化反应合成了新型香豆素类衍生物——7-(4-甲氧基苯乙炔基)香豆素-3-N-炔丙基甲酰胺(4),其结构经~1H NMR,^(13)C NMR,HR-MS(ESI)和元素分析表征。并对其紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱及双光子荧光光谱进行了研究。结果表明:溶剂极性对4的光学性质影响显著,4具有明显的溶致变色效应。此外,4具有较大的有效双光子吸收截面(在乙酸乙酯、甲苯和氯仿中分别为222.57、168.98和211.77 GM),并可发射较强的双光子诱导荧光。

关键词： 7-碘代香豆素-3-甲酸乙酯香豆素类衍生物合成溶致变色效应双光子荧光

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香豆素类衍生物的开环研究

香豆素类衍生物的开环研究

香豆素类衍生物蛇床子素对人牙周膜和颌骨骨髓间充质干细胞膜片成骨性能的影响（英）

中国化学会第九届全国有机化学学术会议

作者：张宇张明智章维华江苏省农药学重点实验室南京农业大学理学院

香豆素类化合物水解开环时易得到脱羧异构化产物—邻羟基苯乙酮类化合物,难以得到苯丙烯酸酯类化合物。本文对香豆素的开环条件进行探索研究,初步得到香豆素类化合物的开环条件。

关键词：香豆素类衍生物开环

来源： cnki会议评论

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口腔生物医学 2014年第3期5卷 146-146页

作者：马姝于金华

细胞膜片工程是一种无支架的过渡性方法，可在临床前和临床试验中改善由间充质干细胞介导的外伤或病理性损伤牙周组织的再生。然而，细胞膜片生产的最佳策略还有待确定。本研究是探讨蛇床子素（一种香豆素类衍生物，从中药中提取得到）... 详细信息

细胞膜片工程是一种无支架的过渡性方法，可在临床前和临床试验中改善由间充质干细胞介导的外伤或病理性损伤牙周组织的再生。然而，细胞膜片生产的最佳策略还有待确定。本研究是探讨蛇床子素（一种香豆素类衍生物，从中药中提取得到）对人牙周膜干细胞（PDLSCs）及颌骨骨髓间充质干细胞（JBMMSCs）的细胞膜片形成和成骨性能的生物学影响。

关键词：骨髓间充质干细胞香豆素类衍生物成骨性能蛇床子素膜片人牙周膜颌骨牙周膜干细胞