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饱和含氮杂环为连接基的苯并咪唑类PARP-1抑制剂的合成及构效关系探讨

饱和含氮杂环为连接基的苯并咪唑类PARP-1抑制剂的合成及构效关系...

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作者：吴恺月南华大学

学位级别：硕士

聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)是真核细胞产生的一种多功能、多用途的核蛋白翻译后修饰酶。PARPs超家族由18个亚型组成,其中PARP-1是特征最丰富的亚型,发挥90%以上的多腺苷二磷酸核糖基化修饰(PARy-lation)功能。... 详细信息

聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)是真核细胞产生的一种多功能、多用途的核蛋白翻译后修饰酶。PARPs超家族由18个亚型组成,其中PARP-1是特征最丰富的亚型,发挥90%以上的多腺苷二磷酸核糖基化修饰(PARy-lation)功能。遗传学和生物化学研究表明,PARP-1和聚ADP-核糖基化在DNA修复、基因组稳定性、细胞死亡和抑制肿瘤发生中起极其重要地作用。当DNA因外源性损伤(电离辐射、烷化剂等)或内源性损伤等因素受损时,PARP-1被募集并与损伤部位结合形成活化的PARP-1,以NAD为底物,催化NAD裂解为二磷酸腺苷核糖(ADP-核糖)和烟酰胺,将ADP核糖转移到核受体蛋白上,形成聚(ADP-核糖)聚合物对损伤部位进行碱基切除修复。此外,PARP-1还参与双链DNA损伤修复的NHEJ过程(Non-homologous end joining,非同源末端连接),在DNA修复通路中具有广泛的作用。PARP-1抑制剂是第一个使用PARPi-BRCA(Breast cancer susceptibility gene,乳腺癌易感基因)合成致死机制成功进入临床的例子。PARP-1抑制剂抑制PARP-1的酶活性并抑制碱基切除修复介导的DNA单链损伤修复。由于复制叉碰撞,积累的DNA单链损伤被转化为DNA双链损伤,而PARP-1抑制剂亦可抑制NHEJ对DNA双链损伤的修复进而抑制细胞存活。因此,在HRR(Homology-dependent recombination,同源重组修复)缺陷型癌症(包括BRCA1或BRCA2缺陷型癌症)中,PARP-1抑制剂通过合成致死机制导致细胞死亡从而发挥抗癌作用。本文回顾总结了苯并咪唑-4-甲酰胺类PARP-1抑制剂NI位点和AD位点的构效关系,并以此为基础设计了一系列以饱和含氮杂环为连接基团的苯并咪唑-4-甲酰胺类PARP-1抑制剂进行相应研究。本课题合成了20个未见发表的2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺衍生物作为潜在的PARP-1抑制剂,并经H NMR、C NMR和HR MS等分析方法对目标化合物的结构进行了确证。本课题使用PARP-1试剂盒检测了目标化合物对PARP-1的酶抑制活性并用MTT比色法检测目标化合物对MCF-7与MDA-MB-436细胞增殖抑制活性。结果显示14b(IC=8.65 n M)表现出最强的PARP-1酶抑制活性,其IC值小于阳性对照药Veliparib(IC=15.54n M)但大于Olaparib(IC=2.77 n M);而14m表现出最强的MDA-MB-436细胞增殖抑制活性(IC=25.36±6.06μM),其IC值与阳性对照药Olaparib相当(IC=23.89±3.81μM)。连接基团R为哌嗪的化合物,其PARP-1酶抑制活性最强;R为高哌嗪的化合物,其MDA-MB-436细胞增殖抑制活性最强。R为3-甲基-呋喃基的化合物,其PARP-1酶抑制活性和MDA-MB-436细胞增殖抑制活性整体更稳健。此结论丰富了苯并咪唑类PARP-1抑制剂AD位点的构效关系,为获得更安全、更有效的PARP抑制剂奠定了理论基础。化合物14b与PARP-1的分子对接结果显示,14b的苯并咪唑-4-甲酰胺结构位于NI位点,4-甲酰胺的氧原子与Arg865、4-甲酰胺的氢原子与Tyr907分别形成两个关键氢键。14b的侧链伸入AD结合位点,酰胺键的氧原子与Met890、酰胺键的氢原子与Tyr907分别形成两个关键氢键。由此可说明化合物14b对PARP-1具有较好的亲和力,对MDA-MB-436细胞亦有较好的增殖抑制活性,具有成为抗肿瘤药物的潜力,有代进一步深入研究。

关键词： PARP-1抑制剂苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物饱和含氮杂环连接基团构效关系

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可见光催化的饱和含氮杂环与吲哚的交叉脱氢偶联反应研究

可见光催化的饱和含氮杂环与吲哚的交叉脱氢偶联反应研究

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作者：张义帆兰州大学

学位级别：硕士

交叉脱氢偶联反应(CDC)是在氧化剂的作用下,无需预官能团化即可实现两个底物的C-H键的断裂,从而构筑新的C-C键。因此,该反应具有无需预官能团化,反应步骤简单,原子经济性好等特点。尤其在21世纪绿色化学的发展要求下,CDC反应越来越受到... 详细信息

交叉脱氢偶联反应(CDC)是在氧化剂的作用下,无需预官能团化即可实现两个底物的C-H键的断裂,从而构筑新的C-C键。因此,该反应具有无需预官能团化,反应步骤简单,原子经济性好等特点。尤其在21世纪绿色化学的发展要求下,CDC反应越来越受到世界各国的科学家的青睐。本论文主要讲述了通过可见光氧化还原催化的C-H键活化策略实现了饱和含氮杂环与吲哚之间的交叉脱氢偶联反应;此外,通过引入手性Br(?)nsted酸实现了饱和含氮杂环与吲哚的不对称交叉脱氢偶联反应。论文包括以下三个部分:第一章,首先对不同催化模式下的交叉脱氢偶联反应进行了简单的概括,主要可分为三大类:过渡金属催化、光催化以及电催化的交叉脱氢偶联反应。最后总结了目前交叉脱氢偶联反应的发展现状以及存在的问题。第二章,分别讲述两种不同途径合成的饱和环胺的研究现状,基于饱和含氮杂环和吲哚的天然产物重要性以及药用价值确定其研究意义。本论文利用课题组设计合成的有机光催化剂通过光氧化还原催化实现了含氮杂环与吲哚之间的交叉脱氢偶联反应,该反应条件温和,底物适用范围广。此外该论文进一步实现了TMSCN,吡咯,硝基甲烷,1-萘酚,3,5-二甲氧基苯酚和2-(三甲基硅氧基)呋喃与饱和含氮杂环的偶联反应,进一步拓宽该方法的应用范围,为饱和含氮杂环相关的药物分子的合成或修饰提供了良好的解决方案第三章,根据不同的催化模式把不对称交叉脱氢偶联反应进行分类并阐述其研究意义。通过对现有不对称催化方式的分析,本论文设计了一种结合光氧化还原催化和Br(?)nsted酸催化的含氮杂环与吲哚之间的不对称交叉脱氢偶联反应。该论文以2-(吡咯烷-1-基)吡啶和吲哚作为模板底物,通过有机光氧化还原催化和手性膦酸协同催化,目前以71%的产率和61%的ee值拿到了目标产物。该方法也为其它饱和含氮杂环的不对称官能团化提供了参考价值。

关键词：交叉脱氢偶联反应可见光催化 Br(?)nsted酸催化饱和含氮杂环

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基于光催化自由基远程迁移策略及不对称C-H官能团化的反应研究

基于光催化自由基远程迁移策略及不对称C-H官能团化的反应研究

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作者：张继华兰州大学

学位级别：硕士

可见光氧化还原催化已经成为一种温和、有力的催化手段,光催化与其它催化模式的结合越来越受到合成化学家的青睐,基于这一思路,我们开展了光催化自由基远程迁移策略以及不对称C-H官能团化的反应研究,主要包括两部分的工作。(一)有机光... 详细信息

可见光氧化还原催化已经成为一种温和、有力的催化手段,光催化与其它催化模式的结合越来越受到合成化学家的青睐,基于这一思路,我们开展了光催化自由基远程迁移策略以及不对称C-H官能团化的反应研究,主要包括两部分的工作。(一)有机光氧化还原催化未活化烯烃的氨基杂芳化构筑远端氨基酮氨基酮广泛存在于天然产物、药物分子和生物活性分子中,而现行的策略更多集中在α-、β-氨基酮的合成,但远程氨基酮的合成鲜有报道。本论文利用未活化烯烃作为受体,N-保护的吡啶内盐作为自由基前体,成功实现了可见光催化未活化烯烃的氨基杂芳化反应,从而构筑了一系列远端氨基酮化合物。机理验证实验表明,氮自由基产生所需要的质子来源于溶剂,基团的迁移经历一个环状过渡态,由于四元环、七元环过渡态的能量壁垒高于三元环、五元环、六元环过渡态,所以得到的更多是未迁移产物。除此之外,其它的迁移基团如氰基、吡啶、(苯并)噻唑、(苯并)恶唑等也可以顺利完成迁移,并且根据酸辅助基团迁移这一现象进行了手性尝试。(二)结合光、镍催化实现饱和含氮杂环的α-不对称酰基化反应手性氨基酮是重要的小分子催化剂、药物中间体,而其合成更多的依赖金属试剂或者手性前体的诱导合成,直接的C-H官能团化主要通过贵金属如钯催化的C-H键芳基化反应。本论文利用N-保护的吡咯烷作为底物,混合酸酐作为酰基源,采用外加氢原子转移试剂的策略,实现了光、镍双催化的饱和含氮杂环的α-不对称酰基化反应,配体的考察确定BOX配体是最优的配体骨架,引入氰基形成的阴离子配体有利于ee值的提升,最终可以收获75%的ee值。

关键词：光催化远程官能团迁移(RGM) C-H键官能团化对映选择性饱和含氮杂环

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