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颅神经嵴细胞过表达Alx1导致小鼠唇腭裂的相关机制探究

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颅神经嵴细胞过表达Alx1导致小鼠唇腭裂的相关机制探究

作者：陈丽冰福建师范大学

学位级别：硕士

口颌面裂（Orofacial clefts,OFC）是人类最常见的颅面结构先天缺陷疾病之一,每年全球大约有220,000名出生婴儿患有OFC。唇裂伴有或不伴有腭裂（Cleft lip with or without cleft palate,CL/P）和单纯腭裂（Cleft palate only,CP/CPO）... 详细信息

口颌面裂（Orofacial clefts,OFC）是人类最常见的颅面结构先天缺陷疾病之一,每年全球大约有220,000名出生婴儿患有OFC。唇裂伴有或不伴有腭裂（Cleft lip with or without cleft palate,CL/P）和单纯腭裂（Cleft palate only,CP/CPO）是最常见的口颌面裂类型。出生时患有OFC的婴儿会出现喂养困难、语言障碍、经常性的中耳感染和牙齿缺失等问题。因此,了解唇腭裂发病机制为预防OFC患者的出现提供理论支撑是十分必要的。ALX1（The aristaless-like homeobox,ALX1）是一种与脊椎动物颅颌面发育密切相关的基因。在人类中,ALX1基因的纯合突变会导致严重的口颌面裂症状——额鼻发育不良症;Alx1缺失小鼠表现出无脑畸形的发育异常,然而,尚未有关于Alx1基因过表达小鼠的相关研究报道。为进一步探究Alx1在哺乳动物颅面发育中的重要作用,本研究构建了pMes-Alx1转基因小鼠,以了解在颅神经嵴细胞中过表达Alx1对颅颌面部发育的影响。首先,我们构建了pMes-Alx1-IRES-eGFP质粒,使质粒线性化以后通过原核显微注射方法获得pMes-Alx1转基因小鼠。将发育至性成熟的pMes-Alx1转基因小鼠与Wnt1-Cre转基因小鼠合笼交配以获得在颅神经嵴细胞（Cranial neural crest cells,CNCCs）来源的间充质细胞中特异性过表达Alx1的Wnt1-Cre;pMes-Alx1转基因胚胎小鼠。然后,通过体式显微镜拍照观察、组织形态学观察、神经嵴细胞的迁移可视化观察以及RNA-seq分析,进一步探究在CNCCs中过表达Alx1可能导致的发育异常。研究结果发现Wnt1-Cre;pMes-Alx1小鼠产生了中线面裂型唇腭裂表型,并且过表达小鼠出生后大约12小时死亡。Osr2（The odd-skipped related 2）是上腭细胞特异性标志物,利用Osr2-Cre小鼠与pMes-Alx1小鼠交配获得在上腭细胞中特异性过表达Alx1的Osr2-Cre;pMes-Alx1小鼠。Osr2-Cre;pMes-Alx1小鼠进行整骨染色和组织学观察后发现上腭发育没有异常,由此可知在颅神经嵴细胞中特异性的过表达Alx1产生的唇腭裂可能是上腭细胞以外的CNCCs来源细胞发育异常造成的。使用R26R工具小鼠进行神经嵴细胞的迁移可视化观察,我们发现SS6-E10.5胚胎期的Wnt1-Cre;pMes-Alx1小鼠虽然在神经管处产生的颅神经嵴细胞远多于同时期野生小鼠神经管产生的颅神经嵴细胞,但是在向面部突起迁移的过程中,过表达小鼠迁移至上颌突处的细胞数量远少于野生型小鼠迁移至上颌突处的细胞数量,神经嵴细胞的迁移发生异常。对E10.5的野生型小鼠胚胎和过表达小鼠胚胎的上颌突和内外侧鼻突进行RNA-seq分析,结果显示,过表达Alx1导致与神经元发育相关的基因表达出现异常,同时,MAPK等信号通路受到影响。因此,Alx1可能是在早期发育过程中颅面神经的重要调节因子。Wnt1-Cre;pMes-Alx1双转基因小鼠表现出与人类的中线面裂型唇腭裂疾病形态相似的唇腭裂表型,可以作为用于研究唇腭裂发生相关机制的模型小鼠。在面中部形态发生过程中,CNCCs分化与细胞迁移的不一致导致唇腭裂疾病的发生。颅神经嵴细胞中过表达Alx1导致颅神经嵴细胞迁移异常,同时,E10.5相关组织的RNA-seq结果中多种差异基因与神经元细胞代谢相关,证实了Alx1是协调CNCCs迁移、增殖等细胞活动所必需的。对Alx1基因与唇腭裂疾病关系的进一步认识将为人类唇腭裂疾病的临床医学研究提供可参考的理论支撑。

关键词：颅神经嵴细胞 Alx1 唇腭裂 Osr2 RNA-seq

诱导颅神经嵴细胞向第一鳃弓外胚间充质细胞分化的实验研究

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中华口腔医学杂志 2005年第4期40卷 319-322页

作者：江宏兵田卫东汤炜刘磊李晓东四川大学华西口腔医学院口腔颌面外科成都610041

目的研究体外成纤维细胞生长因子8(FGF-8)对颅神经嵴细胞向第一鳃弓表型分化的影响,并确立其时相效应,为进一步探讨颅神经嵴细胞的牙颌向分化诱导提供实验依据。方法组织块法无血清条件培养颅神经嵴细胞,通过同源盒基因Hoxa2原位杂交及... 详细信息

目的研究体外成纤维细胞生长因子8(FGF-8)对颅神经嵴细胞向第一鳃弓表型分化的影响,并确立其时相效应,为进一步探讨颅神经嵴细胞的牙颌向分化诱导提供实验依据。方法组织块法无血清条件培养颅神经嵴细胞,通过同源盒基因Hoxa2原位杂交及波形蛋白免疫细胞化学染色,观察不同剂量FGF-8对颅神经嵴细胞迁出前、后及其向第一鳃弓外胚间充质细胞表型分化的影响。结果迁出前颅神经嵴细胞在100μg/LFGF-8作用下,呈现Hoxa2阴性表达、波形蛋白阳性表达,迁出后颅神经嵴细胞诱导组及对照组Hoxa2、波形蛋白表达均为阳性。结论FGF-8可诱导颅神经嵴细胞向第一鳃弓外胚间充质细胞表型分化,具有早期诱导时相性特征。

关键词：颅神经嵴细胞实验研究细胞分化外胚间充质细胞成纤维细胞生长因子免疫细胞化学染色表型分化波形蛋白同源盒基因分化诱导条件培养组织块法原位杂交不同剂量阴性表达阳性表达细胞诱导蛋白表达无血清对照组

Dlx基因表达改变可影响颅神经嵴细胞迁移及第一鳃弓的发育?

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中国组织工程研究 2013年第28期17卷 5236-5242页

作者：柳稚旭孙昊王旭东上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颅颌面科上海市口腔医学重点实验室上海市200011

背景:Dlx基因在颅神经嵴细胞中高表达,并调控颅神经嵴细胞的迁移及分化。目的:综述Dlx基因高表达对颅神经嵴细胞迁移及其分化的影响及机制。方法:由第一作者用计算机检索全国期刊全文数据库(CNKI),Medline数据库,检索词分别为"神经嵴细... 详细信息

背景:Dlx基因在颅神经嵴细胞中高表达,并调控颅神经嵴细胞的迁移及分化。目的:综述Dlx基因高表达对颅神经嵴细胞迁移及其分化的影响及机制。方法:由第一作者用计算机检索全国期刊全文数据库(CNKI),Medline数据库,检索词分别为"神经嵴细胞,颅神经嵴细胞迁移,Dlx,Dlx高表达,Fgf,成软骨,成骨"和"cranial neural crest cells,cranial neural crest cells'migration,Dlx,Dlx overexpression,Fgf,chodrogenesis,osteogenesis"。从颅神经嵴细胞的迁移,Dlx表达改变对颅神经嵴细胞迁移的影响,Dlx基因与细胞环境的相互作用3个方面进行总结。共检索到63篇文章,按纳入和排除标准对文献进行筛选,共纳入43篇文章。结果与结论:Dlx基因表达改变导致细胞间黏附因子表达的改变,高表达会使得绝大多数颅神经嵴细胞聚集,错误迁移,致使畸形的发生。并且Dlx基因表达增高,也将导致骨或软骨的异常生成,其原因可能在于相关细胞因子间的相互作用。

关键词：组织构建组织构建综述口腔组织构建 Dlx 颅神经嵴细胞细胞迁移 Fgf Dlx高表达成骨成软骨国家自然科学基金

小鼠第一鳃弓的颅神经嵴细胞谱系追踪及特异性分子标记的筛选

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小鼠第一鳃弓的颅神经嵴细胞谱系追踪及特异性分子标记的筛选

作者：陈美玲福建师范大学

学位级别：硕士

在哺乳动物颅面部发育过程中,神经嵴细胞从神经管背壁分离出,向侧腹方迁移至鳃弓,广泛迁移和增殖形成不同衍生物,最终形成颅面部器官,人类胚胎中神经嵴细胞的迁移异常会导致颅面部发育异常。因此解析颅神经嵴细胞（cranial neural crest... 详细信息

在哺乳动物颅面部发育过程中,神经嵴细胞从神经管背壁分离出,向侧腹方迁移至鳃弓,广泛迁移和增殖形成不同衍生物,最终形成颅面部器官,人类胚胎中神经嵴细胞的迁移异常会导致颅面部发育异常。因此解析颅神经嵴细胞（cranial neural crest cell,CNCC）谱系和迁移分化的分子调控机制极其重要。我们的前期研究发现Pax2-Cre小鼠能够特异性标记颅神经嵴细胞迁移到第一鳃弓的过程,我们进一步利用该小鼠开展细胞谱系的精细追踪,同时进行单细胞RNA-Seq的分析,寻找参与颅神经嵴细胞的迁移分化的关键转录因子。首先,我们收取E8.0至E10.5时期的Pax2-Cre;R26R小鼠胚胎,精细观察颅神经嵴细胞迁移过程。结果显示,颅神经嵴细胞自E8.0神经板时期迁移出来,随后不断增殖和迁移至第一鳃弓组织中。我们进一步利用E15.5时期的Pax2-Cre;R26R小鼠,通过透明化成像和石蜡切片免疫荧光的方法,解析第一鳃弓来源的颅神经嵴细胞分化形成哪些颅面部器官。结果显示,第一鳃弓来源的颅神经嵴细胞分化形成了颅面部的间充质细胞,参与颅面部中切牙、磨牙、舌、腭、咀嚼肌结缔组织和梅克尔软骨的发育。其次,为了解析颅神经嵴细胞迁移到第一鳃弓后分化的特异性分子标记,我们对E10.5时期的Pax2-Cre;R26R小鼠第一鳃弓组织进行了单细胞转录组测序,得到的数据经聚类分群,一共得到4个细胞亚群,其中以间充质细胞为主,还有部分上皮细胞、肌细胞及内皮细胞。进一步,我们整合E10.5、E13.5和E14.5三个不同发育时期颅面部组织的单细胞转录组数据,通过数据降维聚类分析,得到11种主要细胞类型,分别为成骨细胞、增殖细胞、颅面部间充质细胞、软骨细胞、上皮细胞、红细胞、牙源性间充质细胞、巨噬细胞、神经胶质细胞、内皮细胞和肌细胞。我们对于整合的单细胞数据进行了发育轨迹分析,发现第一鳃弓的颅神经嵴细胞随着胚胎发育,在基因表达层面上,沿着五个走向分化为成软骨、成骨、牙源性间充质、颅面间充质和肌细胞谱系,与我们上一部分的组织学观察结果相符合。因此,我们通过不同时期的颅面部单细胞数据整合分析表明,E10.5时颅神经嵴细胞迁移到第一鳃弓中开始了细胞的分化。随后,我们对E10.5时期的Pax2-Cre;R26R小鼠第一鳃弓组织进行了详细分析,发现第一鳃弓间充质细胞群并不是完全由颅神经嵴细胞谱系构成,说明第一鳃弓的间充质组织中存在异质性,即第一鳃弓间充质组织并非完全来源于颅神经嵴细胞。将第一鳃弓的间充质细胞群进行进一步细胞分群,发现能够细分为4个图案化形式的细胞亚群。其中2个细胞亚群由颅神经嵴细胞组成,而另外2个细胞亚群主要由成纤维细胞组成。因此我们的研究首次从分子层面提出成纤维细胞与神经嵴来源的细胞共同组成第一鳃弓组织的新理论。为了分析第一鳃弓中颅神经嵴细胞分化表达的特异性基因,我们收取E10.5的Pax2-Cre;R26R小鼠的第一、二鳃弓组织进行单细胞测序,通过数据对比,我们筛选到5个在第一鳃弓组织中特异性高表达,在第二鳃弓组织中低表达的基因:Lhx6、Lhx8、Tbx3、Gbx2和Osr2。Wnt1-Cre小鼠也是常见的用于颅神经嵴细胞谱系追踪的小鼠,我们进一步将Pax2-Cre小鼠与Wnt1-Cre小鼠对比,对二者所标记的颅神经嵴细胞从迁移和分化轨迹以及基因表达差异层面进行精细解析。结果显示,二者迁移模式相似,皆起源神经板,迁移至鳃弓后逐渐向颅面部分化;不同之处在于Pax2-Cre小鼠仅标记迁移到第一鳃弓的颅神经嵴细胞,而Wnt1-Cre同时标记了迁移到第一鳃弓和第二鳃弓的颅神经嵴细胞。在分化轨迹层面,E15.5的Wnt1-Cre;R26R与Pax2-Cre;R26R所标记的颅神经嵴细胞分化轨迹大致相同,二者皆标记了分化为切牙和磨牙间充质、舌、上腭板、咀嚼肌结缔组织及梅克尔软骨的颅神经嵴细胞,但Wnt1-Cre在上腭板和舌中标记颅神经嵴细胞更多。在单细胞转录组层面,整合分析E10.5的Wnt1-Cre;R26R及Pax2-Cre;R26R小鼠第一鳃弓单细胞测序数据,分析第一鳃弓中Wnt1-Cre与Pax2-Cre所标记的颅神经嵴细胞在基因表达的差异性,在第一鳃弓间充质中,Pax2-Cre所标记的颅神经嵴细胞特异性表达的基因主要参与成骨作用,而Wnt1-Cre所标记的颅神经嵴细胞特异性表达的基因主要参与了肢体发育、细胞迁移、及成骨作用生物学功能中。综上所述,本研究利用Pax2-Cre小鼠特异性标记第一鳃弓中的颅神经嵴细胞谱系,发现其能分化成为软骨、成骨、牙源性间充质、颅面间充质和肌细胞谱系。另外,还首次发现了小鼠的第一鳃弓组织是由颅神经嵴来源细胞和成纤维细胞共同组成,进一步比较第一鳃弓与第二鳃弓之间的基因表达差异性,筛选出Lhx6、Lhx8、Tbx3、Gbx2和O

关键词：第一鳃弓颅神经嵴细胞单细胞测序谱系分化

颅神经嵴细胞及内胚层在鳃弓发育中作用的研究进展

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国外医学（口腔医学分册） 2005年第5期32卷 347-349页

作者：李娜金岩第四军医大学口腔医学院口腔组织病理学教研室陕西西安710032

颅神经嵴细胞在脊椎动物颌面部发育中起着主导作用。其衍生物包括牙齿及牙周组织、骨及衍生物、鳃弓神经节等。近来大量研究发现,颅神经嵴细胞在鳃弓模式形成中并非起决定性作用,而鳃弓的发育是颅神经嵴和内胚层交互作用的结果,内胚层... 详细信息

颅神经嵴细胞在脊椎动物颌面部发育中起着主导作用。其衍生物包括牙齿及牙周组织、骨及衍生物、鳃弓神经节等。近来大量研究发现,颅神经嵴细胞在鳃弓模式形成中并非起决定性作用,而鳃弓的发育是颅神经嵴和内胚层交互作用的结果,内胚层在其中起着关键作用。为此,可以认为对颅神经嵴在鳃弓发育中的作用有了新的认识。

关键词：颅神经嵴细胞颌面发育鳃弓内胚层分化

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颅神经嵴细胞迁移的调控

口腔颌面外科杂志 2012年第1期22卷 64-67页

作者：卢境婷沈国芳上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面外科、上海市口腔医学重点实验室。上海200011

颅神经嵴细胞（cranial neural crest cells,CNCC）起源于背侧神经管,是一个对颅颌面部各种软硬组织的衍生都具有十分重要作用的细胞群。其产生后便向腹侧迁移,并向多种方向进行分化,如骨细胞、神经元细胞、神经胶质细胞、色素细胞、肌... 详细信息

颅神经嵴细胞（cranial neural crest cells,CNCC）起源于背侧神经管,是一个对颅颌面部各种软硬组织的衍生都具有十分重要作用的细胞群。其产生后便向腹侧迁移,并向多种方向进行分化,如骨细胞、神经元细胞、神经胶质细胞、色素细胞、肌细胞等等[1],而这些细胞则进一步组织构建成颅颌面大部分的软硬结缔组织,因此,颅神经嵴细胞对于颅颌面发育具有十分重要的意义。颅神经嵴细胞迁移的启动、

关键词：颅神经嵴细胞神经嵴细胞迁移基因调控

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颅神经嵴细胞向成骨细胞表型分化的诱导实验

牙体牙髓牙周病学杂志 2002年第8期12卷 410-412页

作者：吕红兵金岩 Tipoe GL Thomas Lau 王容李媛周峻第四军医大学口腔医学院陕西西安710032 香港大学医学院解剖学系香港理工大学眼科光学和放射学系

目的 :观察颅神经嵴细胞 (CNCC)在体外是否可以向成骨细胞表型进行诱导分化。方法 :用标准的无血清培养液和含 10 -8mol/L地塞米松、5 0mg/L左旋抗坏血酸和 10mmol/Lβ -磷酸甘油钠的矿化诱导培养液对CNCC进行培养。 15d后取两组细胞用... 详细信息

目的 :观察颅神经嵴细胞 (CNCC)在体外是否可以向成骨细胞表型进行诱导分化。方法 :用标准的无血清培养液和含 10 -8mol/L地塞米松、5 0mg/L左旋抗坏血酸和 10mmol/Lβ -磷酸甘油钠的矿化诱导培养液对CNCC进行培养。 15d后取两组细胞用于实验 ,观察两组间细胞形态 ,群体倍增时间、活力细胞数、碱性磷酸酶的活性和OC的含量等方面的变化。结果 :诱导后的CNCC形态由成纤维样转变为多角形 ,细胞群体倍增时间延长 ,细胞活力数减少 ,碱性磷酸酶的活性和OC的含量升高。结论 :CNCC在特定的矿化诱导培养液中 ,可以向成骨细胞表型分化。

关键词：颅神经嵴细胞诱导实验成骨细胞细胞分化

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颅神经嵴细胞的迁移及特性

中华口腔医学研究杂志（电子版） 2011年第6期5卷 58-61页

作者：卢境婷王旭东代杰文孙昊沈国芳上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面外科上海市口腔医学重点实验室 200011

颅神经嵴细胞(CNCC)是动物胚胎发育过程中出现的一个暂时性、可迁移、多潜能细胞群,它对颅颌面发育具有十分重要的意义。起源于背侧神经管的CNCC,在多种因素的调控下,于胚胎内经过长距离的、精确的迁移,最终到达其目标区域,并进一步衍... 详细信息

颅神经嵴细胞(CNCC)是动物胚胎发育过程中出现的一个暂时性、可迁移、多潜能细胞群,它对颅颌面发育具有十分重要的意义。起源于背侧神经管的CNCC,在多种因素的调控下,于胚胎内经过长距离的、精确的迁移,最终到达其目标区域,并进一步衍生为骨、软骨、神经、结缔组织等多种组织,构成了颅颌面大部分重要的软硬组织结构。因此,CNCC的正确迁移,是颅颌面结构正常发育的重要基础。本文重点介绍了CNCC的迁移过程,以及近期研究中发现的迁移过程中的细胞特性,为进一步研究颅颌面发育以及颅颌面畸形的发病机制奠定了基础。

关键词：颅神经嵴细胞神经嵴细胞迁移机制假说

特异性失调Pax2谱系的颅神经嵴细胞中的BMP信号通路导致颅面部器官发育异常

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特异性失调Pax2谱系的颅神经嵴细胞中的BMP信号通路导致颅面部器...

作者：赵巧雪福建师范大学

学位级别：硕士

颅神经嵴细胞起源于背侧神经管,之后随着胚胎发育从鳃弓组织迁移到颅面部,进一步分化成为颅颌面各种间充质组织。许多研究表明,颅神经嵴细胞在胚胎发育时期的迁移与分化异常会导致颅面发育畸形。因此解析颅神经嵴细胞的细胞谱系和迁移... 详细信息

颅神经嵴细胞起源于背侧神经管,之后随着胚胎发育从鳃弓组织迁移到颅面部,进一步分化成为颅颌面各种间充质组织。许多研究表明,颅神经嵴细胞在胚胎发育时期的迁移与分化异常会导致颅面发育畸形。因此解析颅神经嵴细胞的细胞谱系和迁移过程有着重要意义。目前对于细胞谱系追踪,常使用各种Cre小鼠与Cre的报告基因小鼠交配,通过观察Cre阳性的细胞迁移和分化进行谱系追踪。颅神经嵴细胞谱系最经典的Cre标记小鼠是Wnt1-cre小鼠,我们最近的研究发现Pax2-cre小鼠也能特异性标记颅面部间充质的细胞,因此,我们将对Pax2谱系的颅神经嵴细胞在胚胎发育过程中进行精细得谱系追踪,并且与Wnt1-cre小鼠进行比较,以期望发现新的颅神经嵴细胞标记工具小鼠。首先,我们利用Pax2-cre小鼠与Cre报告基因(R26R)小鼠交配,收取E15.5天的胚胎,发现Pax2-cre小鼠能特异性标记颅面部间充质的细胞谱系。进一步我们在颅神经嵴细胞迁移的关键时间点(E10.5-E12.5)对Pax2谱系的颅神经嵴细胞的迁移和发育过程进行精细解析,并与Wnt1-cre小鼠标记的颅神经嵴细胞谱系模式进行对比。结果显示,Pax2谱系的颅神经嵴细胞特异性在E10.5-E11.5小鼠第一鳃弓的间充质组织中表达,不在在第二鳃弓组织中表达,而Wnt1-cre小鼠标记的颅神经嵴细胞谱系是在第一和第二鳃弓的间充质组织中表达。表明Pax2-cre小鼠所标记的颅神经嵴细胞谱系可能是一种尚未研究过的,新型的颅神经嵴细胞谱系。其次,我们分别将Wnt1-cre小鼠、Pax2-cre小鼠与p Mes-Bmp4小鼠(Bmp4的条件性过表达)进行交配,试图从基因的功能方面来分析Pax2-cre小鼠和Wnt1-cre小鼠所标记的颅神经嵴细胞谱系的异同点。Wnt1-cre;p Mes-Bmp4小鼠出生即死亡,颅面部组织中眼部发育缺陷,上下颌前端发生不完全融合,牙齿发育异常和腭裂;Pax2-cre;p Mes-Bmp4小鼠也是出生即死亡且颅面发育异常,其表型与Wnt1-cre;p Mes-Bmp4小鼠有相似,但是牙齿发育正常,没有发生腭裂。进一步,我们对不同胚胎时期的Pax2-cre;p Mes-Bmp4转基因小鼠的颅面畸形表型进行精细分析。通过表观观察和组织形态学分析发现该小鼠眼球突出、头部略圆、上下颌的前端稍微融合、舌突出肿大、牙齿发育无异常,同时还出现了一个有趣的表型,口腔内在舌头的两侧出现了一对类似于上腭板的增生组织。我们对Pax2-cre;p Mes-Bmp4转基因小鼠的口腔内增生组织进行相关基因的表达分析,发现口腔内增生组织虽然形似于上腭板,但其并不表达上腭板间充质的特异性基因Msx1,同时也没有发生成骨分化,表明其可能只是普通的间充质组织增殖异常。随后,我们对Pax2-cre;p Mes-Bmp4小鼠的E10.5胎龄的头部组织进行了细胞增殖与凋亡检测发现,细胞增殖水平提高,凋亡水平无明显变化。因此,Pax2-cre;p Mes-Bmp4小鼠出现的颅面部畸形表型很有可能是细胞异常增殖导致的。最后,我们利用p Mes-Bmpr1a(BMP信号通路条件性激活小鼠)、p Mes–Noggin(BMP信号通路条件性阻断小鼠)、R26R(Fgf8条件性过表达小鼠)小鼠分别与Pax2-cre小鼠交配,探究在Pax2谱系的颅面部神经嵴细胞中激活和阻断BMP信号通路对小鼠颅面发育的影响。结果显示,在Pax2谱系的颅神经嵴细胞中提高与降低BMP信号通路活性水平,发现都会导致小鼠出现早期胚胎死亡并伴随一系列的颅面畸形,表明Pax2谱系的颅面部神经嵴细胞中信号通路的异常确实是会导致颅面发育异常。综上所述,本研究利用一系列遗传修饰小鼠,发现在颅神经嵴细胞迁移到鳃弓组织时,在第一鳃弓和第二鳃弓存在着2种不同谱系的颅神经嵴细胞,表现为第一鳃弓的颅神经嵴细胞为Pax2谱系的细胞。在Pax2细胞谱系中过表达Bmp4、激活和抑制BMP信号通路都会导致的小鼠颅面发育畸形。本研究的实验结果对进一步理解小鼠发育过程中颅面部神经嵴细胞的迁移和BMP信号通路的稳态失衡与颅面发育异常具有普遍的意义。

关键词： Pax2 颅神经嵴细胞 Bmp4 颅面畸形 BMP信号通路