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EGFR突变型晚期非小细胞肺癌TKI耐药后对免疫治疗的反应及预测性生物标志物研究

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EGFR突变型晚期非小细胞肺癌TKI耐药后对免疫治疗的反应及预测性...

作者：杨明意华南理工大学

学位级别：硕士

目的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变型晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)存在着抑制性肿瘤免疫微境,在临床实践中发现小部分EGFR突变型晚期NSCLC患者EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR ty... 详细信息

目的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变型晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)存在着抑制性肿瘤免疫微境,在临床实践中发现小部分EGFR突变型晚期NSCLC患者EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)耐药后可以从免疫治疗中获益,目前不少研究在探索预测性生物标志物去区分这部分接受免疫治疗的优势人群。因此,本课题主要在于探索EGFR突变型晚期NSCLC患者TKI耐药后对免疫治疗的反应及预测性生物标志物。方法本研究包含两部分:(1)收集了在广东省人民医院肿瘤医院诊治EGFR突变型晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗耐药后的数据,并评估了这部分人群在真实世界中化疗、化疗联合抗血管和免疫治疗的临床疗效以及最佳免疫治疗联合方案和探索优势人群临床病理特征;也收集了接受免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor,ICI)治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者TKI耐药后ICI治疗前PD-L1表达情况,探索该人群接受ICI治疗疗效与PD-L1表达的相关性。(2)对该人群ICI治疗前的肿瘤组织样本进行了针对CD4、CD8、CD8+组织驻留记忆细胞(Tissue-resident memory cells,TRM)的多重免疫组化检测,探索该人群免疫治疗获益的新型预测性生物标志物。结果(1)共纳入229名患者,非ICI治疗组(包括化疗、化疗联合抗血管,n=122)和ICI治疗组(含免疫治疗,n=107)的中位无进展生存期(progression free survival,PFS)分别为5.2个月和5.2个月(P=0.129),中位总生存期(overall survival,OS)分别为18.2个月和14.1个月(P=0.026)。进一步分析107例ICI治疗组,使用化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管联合免疫治疗、免疫单药或抗血管联合免疫治疗的中位PFS分别为5.6个月、6.7个月和2.3个月(P=0.074),中位OS分别为15.5个月、18.6个月和8个月(P=0.165)。PD-L1表达≥50%患者的中位PFS和中位OS较PD-L1表达性率:0.11±0.13%vs 0.02±0.05%,P=0.0360),肿瘤实质区PR组CD8+TRM细胞浸润显著高于NPR组(阳性率:0.15±0.19%vs 0.02±0.05%,P=0.0454)。肿瘤间质区内高浸润CD8+TRM细胞患者的中位PFS显著长于低浸润CD8+TRM细胞患者(UD vs 4.8m,P=0.0261),肿瘤实质区内高浸润CD8+TRM细胞患者的中位PFS显著长于低浸润CD8+TRM细胞患者(UD vs 4.8m,P=0.0129)。肿瘤组织内CD8+TRM细胞浸润程度与PD-L1表达无显著相关,同时高表达PD-L1和高浸润CD8+TRM细胞患者接受免疫治疗的中位PFS明显长于其他患者(中位PFS:UD vs 4.8m,P=0.03)。结论EGFR突变型晚期NSCLC患者TKI耐药后真实世界中存在多种治疗模式,化疗联合免疫联合抗血管方案呈现出更好的生存获益趋势,PD-L1表达和CD8+TRM细胞浸润是预测该人群免疫治疗获益的生物标志物。

关键词：非小细胞肺癌 EGFR突变免疫检查点抑制剂预测性生物标志物

GDF15作为T3/T4cN0M0口腔鳞癌患者TPF诱导化疗预测性生物标志物的探讨

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中国口腔颌面外科杂志 2016年第2期14卷 117-122页

作者：唐晓孙文文朱东旺马捷马海龙刘莹谈亦然涂瑶瑶王丽珍李江钟来平张陈平张志愿上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面-头颈肿瘤科上海200011 上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔病理科上海市口腔医学重点实验室上海200011

目的:探讨GDF15表达能否作为局部晚期口腔鳞癌的预后生物标志物,以及预测TPF(多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶)诱导化疗疗效的生物标志物。方法:以256例局部晚期口腔鳞癌的前瞻性临床试验患者为研究对象,采用免疫组织化学方法,检测患者活检... 详细信息

目的:探讨GDF15表达能否作为局部晚期口腔鳞癌的预后生物标志物,以及预测TPF(多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶)诱导化疗疗效的生物标志物。方法:以256例局部晚期口腔鳞癌的前瞻性临床试验患者为研究对象,采用免疫组织化学方法,检测患者活检样本中GDF15的表达情况,分析其与TPF诱导化疗的预后关系。采用SPSS18.0软件包对数据进行统计学分析。结果:在具有活检样本的230例口腔鳞癌患者中,低表达GDF15的患者68例,高表达GDF15的患者162例。低表达GDF15的患者具有较好的总生存率(P=0.046)、无病生存率(P=0.0496)、无局部复发生存率(P=0.065)和无远处转移生存率(P=0.017)。高表达GDF15的患者中,临床无颈部淋巴结转移、接受TPF诱导化疗者预后较好,总生存率(P=0.018)、无病生存率(P=0.010)、无局部复发生存率(P=0.042)和无远处转移生存率(P=0.006)显著为高。结论 :GDF15表达可作为局部晚期口腔鳞癌的预后生物标志物,也可作为从TPF诱导化疗生存获益的预测性生物标志物。

关键词：生长分化因子15 口腔鳞癌诱导化疗预后性生物标志物预测性生物标志物

靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的临床研究进展

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临床合理用药杂志 2024年第27期17卷 178-180,F0003页

作者：李益民陈鹏张俊峰潘婷袁帅新疆医科大学附属肿瘤医院乌鲁木齐市830011

肾癌是泌尿生殖系统最致命的癌症,而晚期肾癌的预后更差。靶向药物治疗虽已广泛用于晚期肾癌的治疗,但治疗过程中会不可避免地出现耐药,导致医治失败。而免疫检查点抑制剂的出现,虽改善了晚期肾癌患者的预后,改变了晚期肾癌的治疗现状,... 详细信息

肾癌是泌尿生殖系统最致命的癌症,而晚期肾癌的预后更差。靶向药物治疗虽已广泛用于晚期肾癌的治疗,但治疗过程中会不可避免地出现耐药,导致医治失败。而免疫检查点抑制剂的出现,虽改善了晚期肾癌患者的预后,改变了晚期肾癌的治疗现状,但应用免疫治疗仍然面临着一系列的临床问题,如免疫治疗存在的不良反应及耐药,有无可靠的生物标志物指导晚期肾癌免疫治疗等。因此,亟需寻找新的治疗方法来进一步改善晚期肾癌患者尤其是高危患者的预后。近几年,晚期肾癌的治疗策略已逐渐从分子靶向治疗转变为靶向联合免疫治疗。本文就靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论依据、临床研究进展以及潜在的预测性生物标志物等方面进行综述,以期供临床实践借鉴。

关键词：晚期肾癌靶向药物免疫检查点抑制剂预测性生物标志物

IL14α在接受免疫治疗的肺癌患者中的表达及预后相关性分析

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IL14α在接受免疫治疗的肺癌患者中的表达及预后相关性分析

作者：黎秋仙大连医科大学

学位级别：硕士

目的:检测抗PD-1/PD-L1免疫治疗的肺癌患者治疗前后血清中IL14α(Interleukin14 alpha,白细胞介素14α)的表达情况,并分析早期IL14α表达水平与临床特征、疗效及预后的相关性。方法:1、筛选江苏省苏北人民医院2016年6月至2022年7月接受... 详细信息

目的:检测抗PD-1/PD-L1免疫治疗的肺癌患者治疗前后血清中IL14α(Interleukin14 alpha,白细胞介素14α)的表达情况,并分析早期IL14α表达水平与临床特征、疗效及预后的相关性。方法:1、筛选江苏省苏北人民医院2016年6月至2022年7月接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的经活检样本的组织病理学和免疫组化结果确诊,包括SCLC(Small Cell Lung Cancer,小细胞肺癌)及NSCLC(Non-Small Cell Lung Cancer,非小细胞肺癌),并根据WHO(World Health Organization,世界卫生组织)分类诊断为IIB-IV期的肺癌患者。2、对入组的患者进行追踪随访,收集患者治疗前临床特征及治疗前后血清标本,同时对患者进行疗效评价。3、使用Western blot法检测血清中IL14α在治疗前后的表达水平,结果以平均值±标准差(SD)表示。4、使用Prism(8.0版,Graph Pad软件)及SPSS 21.0统计学软件,绘制KM(Kaplan-Meier)生存曲线,并分析患者的疗效与IL14α的表达水平的关系。通过分析ROC(Receiver Operator Characteristic Curve,受试者工作特征曲线)判断IL14α与患者生存预后的关系。结果:1、本研究共纳入17例患者,中位随访时间为14.7个月。中位无进展生存时间(median Progression-free Survival,m PFS)5.3个月(95%置信区间(Confidence Interval,CI):5.09-10.56个月),中位生存时间(median Overall Survival,m OS)为13.6个月(95%CI:9.87-25.95个月)。客观有效率(Objective Response Rate,ORR)41.1%,疾病控制率(Disease Control Rate,DCR)为64.7%。2、与对照组相比,治疗前IL14α的平均表达水平为2.16±1.18。2个周期治疗后IL14α的平均表达水平为2.08±0.82。分别根据IL14α治疗前后平均表达水平,将患者分成低表达组和高表达组。结果显示治疗前IL14α表达水平与PFS(P=0.3093)及OS(P=0.3521)无相关性,同样的,治疗后IL14α的表达水平与PFS(P=0.2185)及OS(P=0.9494)之间没有相关性。3、将2个周期抗PD-1/PD-L1治疗后IL14α的百分比变化计算为ΔIL14α%,根据患者应答情况分析ΔIL14α%的ROC曲线及约登指数计算出ΔIL14α%的最佳截断值为3.028%(敏感性100%,特异性63.64%;AUC=0.8333,95%Cl:0.633-1.034,P=0.0270)。根据最佳截断值将患者分为高值组和低值组,绘制OS及PFS的K-M生存曲线并进行Log-rank检验,发现高值组的ΔIL14α%变化与抗PD-1/PDL1治疗的PFS(HR不能确定,P=0.0214)及OS(HR 4.229,95%Cl:1.257-14.23,P=0.0149)之间显著相关。ΔIL14α%的变化与患者抗PD-1/PD-L1治疗的总体反应(ORR)显著相关(44.5%vs 100%,P=0.0345)。结论:对于进行抗PD-1/PD-L1免疫治疗的肺癌患者,2周期治疗后血清IL14α表达水平的增加可能与患者的预后、疗效有相关性。血清IL14α水平的早期变化可能是肺癌患者接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的一个潜在的预测指标,值得进一步研究。

关键词： IL-14α 免疫治疗肺癌预测性生物标志物预后

GDF15与口腔鳞癌TPF诱导化疗敏感性的机制研究

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GDF15与口腔鳞癌TPF诱导化疗敏感性的机制研究

作者：唐晓上海交通大学

学位级别：硕士

背景与目的:诱导化疗(Induction Chemotherapy)作为一种降低肿瘤负荷,提高肿瘤根治机会的治疗方法,在口腔黏膜鳞状细胞癌(Oral Squamous Cell Carcinoma,OSCC)综合序列治疗中的临床应用还存在争议。我们在前期完成的一项局部晚期口腔鳞... 详细信息

背景与目的:诱导化疗(Induction Chemotherapy)作为一种降低肿瘤负荷,提高肿瘤根治机会的治疗方法,在口腔黏膜鳞状细胞癌(Oral Squamous Cell Carcinoma,OSCC)综合序列治疗中的临床应用还存在争议。我们在前期完成的一项局部晚期口腔鳞癌诱导化疗III期前瞻性临床试验中,发现TPF(多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶)诱导化疗虽然不能整体提高局晚期口腔鳞癌患者的生存率,但对某些具有特定临床特征或分子标志物表达的患者,能从TPF诱导化疗中获得生存获益。其中,生长分化因子15(Growth Differentiation Factor 15,GDF15)表达水平与口腔鳞癌患者TPF诱导化疗疗效存在一定的相关性。本研究旨在探索GDF15作为TPF诱导化疗疗效的预测性生物标志物的潜在临床应用价值。材料与方法:本研究共纳入256例(2008年3月至2010年12月)局部晚期口腔鳞癌患者,来自前期的前瞻性临床试验。收集患者的长期随访结果,分析患者组织中GDF15表达水平与临床预后的关系,采用SPSS18.0软件包对数据进行统计学分析。在口腔鳞癌细胞系体外模型中干预GDF15基因表达,并以诱导化疗药物多西他赛(Docetaxel)、顺铂(Cisplatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)进行处理,通过CCK-8法检测细胞存活率和蛋白免疫印迹方法检测Caspase依赖的细胞凋亡途径中活化剪切的caspase-9、caspase-3和PARP片段的表达水平,分析GDF15表达水平与细胞诱导化疗药物敏感性的关系。结果:与对照组的标准治疗方案(手术+术后放疗)相比,术前TPF诱导化疗不能整体提高试验组(TPF诱导化疗+手术+术后放疗)患者的生存率,但亚组分析发现,cT3/4N0M0且高表达GDF15的患者能从TPF诱导化疗中生存获益,包括总生存率(HR=0.238,95%可信区间:0.082-0.694,P=0.009)、无病生存率(HR=0.300,95%可信区间:0.122-0.736,P=0.009)、无局部复发生存率(HR=0.334,95%可信区间:0.136-0.820,P=0.017)和无远处转移生存率(HR=0.231,95%可信区间:0.079-0.673,P=0.007)。口腔鳞癌细胞系HB96和HN6细胞过表达GDF15后对多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶的细胞杀伤作用更敏感,药物处理细胞后,caspase依赖的细胞凋亡途径中活化剪切的caspase-9、caspase-3和PARP片段的表达水平上调。在CAL27和HB96细胞中干扰GDF15表达后,细胞对药物杀伤作用的敏感性降低,caspase依赖的细胞凋亡途径活化减弱,细胞凋亡减少。结论:临床T3/4N0M0且高表达GDF15的口腔鳞癌患者可从TPF诱导化疗中生存获益,GDF15表达可作为口腔鳞癌患者TPF诱导化疗疗效的潜在预测性生物标志物。

关键词：生长分化因子15 口腔鳞状细胞癌诱导化疗细胞凋亡预测性生物标志物

术前MR成像在持续性或复发性妇科恶性肿瘤的病人盆腔廓清术前的评估作用

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国际医学放射学杂志 2013年第6期 613-613页

作者： O.F.Donati Y.Lakhman E.Sala I.A.Burger H.A.Vargas D.A.Goldman 卢暄郭琪 Department of Radiology Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 1275 York AvenueNew York NY 10065 USA

摘要目的确定评估肿瘤范围的MRI诊断性能,并评价持续性或复发性妇科癌症盆腔廓清术前行MRI检查病人的存活率与MRI特征之间的相关性。材料与方法患有持续

关键词： MRI 盆腔廓清术复发性妇科恶性肿瘤诊断准确性预测性生物标志物

Nature子刊揭示免靶联合治疗晚期肝癌疗效的相关因素

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中国肿瘤临床与康复 2022年第8期29卷 925-925页

***子刊:揭示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌临床结局相关的分子机制。临床问题:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为治疗不可切除晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者的新标准。然而,预测患者结局的潜在预测... 详细信息

***子刊:揭示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌临床结局相关的分子机制。临床问题:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为治疗不可切除晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者的新标准。然而,预测患者结局的潜在预测性生物标志物以及患者对于药物的反应和耐药机制仍不明确。一项来自Nature子刊的研究揭示了与这一治疗方案疗效相关的分子机制。

关键词：贝伐珠单抗晚期肝癌晚期肝细胞癌临床结局不可切除预测性生物标志物耐药机制 carcinoma