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鞘氨醇激酶2抑制5-氟尿嘧啶诱导的人结肠癌HCT116细胞凋亡

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第二军医大学学报 2014年第10期35卷 1060-1065页

作者：肖敏吴显劲蔡木发易伟莲广东医学院附属医院检验科湛江524001

目的探讨鞘氨醇激酶2(SphK2)在5-氟尿嘧啶(5-FU)诱导的人结肠癌HCT116细胞凋亡中的作用。方法采用Hoechst33342染色检测5-FU作用48h后HCT116细胞凋亡形态学的变化;流式细胞术检测5-FU作用48h后HCT116细胞的凋亡率,并分析SphK2的干扰或... 详细信息

目的探讨鞘氨醇激酶2(SphK2)在5-氟尿嘧啶(5-FU)诱导的人结肠癌HCT116细胞凋亡中的作用。方法采用Hoechst33342染色检测5-FU作用48h后HCT116细胞凋亡形态学的变化;流式细胞术检测5-FU作用48h后HCT116细胞的凋亡率,并分析SphK2的干扰或过表达对5-FU诱导的HCT116细胞凋亡率的影响;用蛋白质印迹法观察5-FU诱导HCT116细胞SphK2活性的改变及干扰或过表达SphK2对5-FU诱导凋亡中凋亡标记蛋白的影响。结果 5-FU能诱导HCT116细胞凋亡,细胞出现了明显的核固缩、染色质凝集等凋亡形态变化。细胞SphK2被干扰后,与未被干扰的细胞相比,5-FU诱导后的细胞凋亡率增高(P2的细胞在5-FU作用下其凋亡率较对照组(空质粒处理)下降(P2水平增高。结论 SphK2对5-FU诱导的HCT116细胞凋亡具有负调控作用。

关键词： 5-氟尿嘧啶 HCT116细胞鞘氨醇激酶2 细胞凋亡

鞘氨醇激酶2与蛋白激酶D参与调控丁酸钠诱导的人肝癌细胞凋亡

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第三军医大学学报 2014年第3期36卷 262-266页

作者：肖敏李琛袁汉尧刘云岗广东医学院附属医院检验科广东湛江524001 南方医科大学公共卫生与热带医学学院毒理学系广州510515

目的探讨蛋白激酶D(PKD)与鞘氨醇激酶2(SphK2)参与调控丁酸钠诱导的人肝癌HepG2细胞凋亡的分子机制。方法采用流式细胞仪检测不同浓度丁酸钠作用48 h后人肝癌HepG2细胞的凋亡率,以及干扰或过表达PKD或SphK2对丁酸钠诱导人肝癌HepG2细胞... 详细信息

目的探讨蛋白激酶D(PKD)与鞘氨醇激酶2(SphK2)参与调控丁酸钠诱导的人肝癌HepG2细胞凋亡的分子机制。方法采用流式细胞仪检测不同浓度丁酸钠作用48 h后人肝癌HepG2细胞的凋亡率,以及干扰或过表达PKD或SphK2对丁酸钠诱导人肝癌HepG2细胞凋亡率的影响;并且在分别干扰PKD或SphK2后以免疫印迹法检测其对丁酸钠诱导另一蛋白激活(磷酸化)的影响。结果丁酸钠能明显诱导HepG2细胞凋亡(P2被干扰后,丁酸钠诱导细胞凋亡率比未干扰细胞明显增高(P2的细胞在丁酸钠作用下其凋亡率比空质粒对照组细胞明显下降(P2激活(P2则对PKD的激活无影响(P2均可负性调控丁酸钠诱导的HepG2细胞凋亡。

关键词：丁酸钠 HepG2细胞蛋白激酶D 鞘氨醇激酶2 凋亡

鞘氨醇激酶2调控肝脏VLDL分泌功能的机制研究

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鞘氨醇激酶2调控肝脏VLDL分泌功能的机制研究

作者：张双双安徽医科大学

学位级别：硕士

背景随着全球代谢综合征、糖尿病和肥胖症的增加,NAFLD的患病率急剧上升。该疾病包括肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH);后者可能进展为肝纤维化、肝硬化甚至是肝细胞癌(HCC)。肝脂肪变性的标志是肝脏脂质的蓄积,肝脏脂肪酸摄取和... 详细信息

背景随着全球代谢综合征、糖尿病和肥胖症的增加,NAFLD的患病率急剧上升。该疾病包括肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH);后者可能进展为肝纤维化、肝硬化甚至是肝细胞癌(HCC)。肝脂肪变性的标志是肝脏脂质的蓄积,肝脏脂肪酸摄取和从头脂肪生成、脂肪酸酯化和氧化、葡萄糖代谢以及极低密度脂蛋白(VLDL)分泌紊乱都可造成肝细胞脂质异常积累,其中VLDL的分泌过程尤为重要。许多研究指出鞘氨醇激酶/鞘氨醇-1-磷酸(Sph Ks/S1P)通路参与调控代谢性肝疾病。鞘氨醇激酶具有两种亚型,Sph K1和Sph K2,它们在组织学分布、调控方式以及生物学作用方面,具有一定的相似性但也有很多不同,尽管两者都可催化产生S1P。主要分布在肝脏中的Sph K2在肝细胞癌和肝纤维化中的作用机制鲜有报道,而Sph K2是否参与VLDL的包装或者分泌过程目前尚不清楚。方法首先,我们使用免疫组化、蛋白质印迹法在非酒精性脂肪肝患者以及脂肪肝小鼠中探索肝细胞内脂质积累是否与Sph K2有关;其次,使用Sph K2敲除小鼠,利用蛋白质印迹法、油红染色、苏木精-伊红染色法进一步确定Sph K2与脂质积累有关;继而,使用蛋白组学、免疫荧光、激光共聚焦成像、免疫共沉淀等技术探究Sph K2缺失后TG积累的原因;最后,给予Hepa1-6细胞一定量的外源性S1P,利用液相色谱串联质谱、油红染色、蛋白质印迹法等技术检测是否是因为Sph K2缺失后其产物S1P减少进而引起肝细胞内TG含量改变。结果非酒精性脂肪肝患者和脂肪肝小鼠中Sph K2蛋白水平下降。Sph K2缺陷(Sphk2)小鼠肝细胞出现自发性的脂质积累和外周血甘油三酯(TG)水平降低,在对各种可引起肝内脂质积累的因素排除后,我们发现是由于肝脏极低密度脂蛋白分泌减少所致。为进一步研究Sph K2如何调节VLDL分泌,我们提取Sphk2小鼠和WT小鼠原代肝细胞进行蛋白组学检测,GSEA-KEGG富集结果显示Sph K2缺失后囊泡运输过程中SNAREs复合物间的相互作用受损,并且GO分析中膜融合过程被显著富集。进一步利用免疫荧光和免疫共沉淀技术加以验证,数据表明Sph K2缺失后囊泡蛋白(Sec13、Sec31、Sec23、Sec24)增多、SNAREs复合物(STX5a、GS28、Sec22b)蛋白水平下降,并且位于VLDL囊泡上的Sec22b与顺式向高尔基体上的STX5a相互作用显著减少。Hepa1-6细胞中给与外源性S1P后,可逆转Sph K2缺失带来的TG积累和GS28、STX5a、Sec22b的下降。结论我们对Sph K2-S1P信号轴的深入研究揭示了细胞内S1P参与调控VLDL分泌的新机制,即通过促进影响囊泡与高尔基体的融合进而调控VLDL分泌。背景鞘氨醇激酶2主要分布在细胞核、内质网和线粒体中。目前的研究仍多局限于鞘氨醇激酶2催化生成的S1P在细胞核内能与HDACs作用,抑制组蛋白的去乙酰化,从而促进基因转录。其他方面的作用有待进一步深入研究。方法我们使用油红染色、蛋白免疫印迹等实验技术探索Sph K2对SNAREs复合物的调控作用。结果抑制Sph K2活性后,肝细胞内SNAREs复合物(Sec22b、STX5a、GS28)转录水平不变,但蛋白水平下降。环己酰亚胺示踪实验进一步证实抑制Sph K2活性后SNAREs复合物半衰期减少、稳定性下降,通过分子伴侣介导的自噬途径降解增多。对多种自噬抑制剂测试后,发现MHY1485(m TOR激活剂)能显著逆转Sph K2失活导致的肝细胞VLDL分泌障碍和TG积累。进一步确定Sph K2缺失后m TOR通路是否改变,我们对m TOR通路关键蛋白检测后发现抑制Sph K2活性后m TOR通路下调。Hepa1-6细胞补充外源性S1P后能逆转肝细胞m TOR通路的下调状态。结论我们对于Sph K2-S1P-m TOR信号轴的机制研究揭示了胞内S1P新功能,即通过促进m TOR磷酸化进而调节分子伴侣介导的自噬以维持肝脏VLDL分泌。

关键词：鞘氨醇激酶2 极低密度脂蛋白 SNAREs 复合物鞘氨醇激酶2 蛋白稳定性 mTOR

鞘氨醇激酶2对全反式维甲酸肿瘤抑制活性的影响

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鞘氨醇激酶2对全反式维甲酸肿瘤抑制活性的影响

作者：褚佳慧山东大学

学位级别：硕士

研究背景：在癌症发生和发展过程中,鞘氨醇激酶(sphingosine kinase, Sphk)及其代谢产物鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)的作用备受关注。作为一种脂类激酶,SphK在细胞迁徙、增殖、凋亡等过程中具有重要的调控作用。机体... 详细信息

研究背景：在癌症发生和发展过程中,鞘氨醇激酶(sphingosine kinase, Sphk)及其代谢产物鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)的作用备受关注。作为一种脂类激酶,SphK在细胞迁徙、增殖、凋亡等过程中具有重要的调控作用。机体内的重要脂质鞘氨醇可通过Sphk的催化而转变为具有促生长作用的因子S1P,也可通过神经酰胺合成酶的作用转变成诱导凋亡作用的因子神经酰胺(ceramide, Cer)。S1P/Cer的平衡能够决定细胞生存还是凋亡,而Sphk是调节这一平衡的关键酶,因此Sphk是细胞存亡的重要调节者。维甲酸类药物是维生素A的结构及功能类似物的总称,这类物质对于调节细胞的增殖、分化和凋亡具有重要作用。维甲酸类药物的作用主要由核内受体维甲酸受体(RAR)和维甲类X受体(RXR)介导,通过激活RAR/RXR二聚体促进含有RXRs或RARs识别元件的靶基因转录而实现。维甲酸受体的表达缺失是癌症发生过程中的常发与重要事件,可能导致肿瘤对维甲酸类药物产生耐药性。本课题旨在将细胞对维甲酸的敏感性高低同鞘氨醇激酶联系起来,探讨SphK2的下调能否提高肿瘤细胞对全反式维甲酸的敏感性以及其相关作用机制。该项研究的对于深入了解鞘脂类代谢产物S1P介导肿瘤产生对维甲酸类药物产生耐药性、发现新靶点和设计维甲酸衍生物具有指导意义。实验方法：以小RNA干扰技术(SiRNA)抑制SphK2表达从而降低SphK2和S1P水平,以克隆形成法检测加入S1P以及干扰SphK2对HT-29细胞生长的影响,并检测ATRA对野生型HT-29以及SiSphK2处理HT-29细胞的生长抑制能力。以流式细胞仪检测S1P升高和降低分别对ATRA所致的细胞G1期阻滞和细胞凋亡作用的影响。以Western blotting法和实时定量PCR法检测S1P对ATRA诱导细胞RARp表达的影响以及相关周期、凋亡和PI3K/AKT等细胞通路的影响。实验结果:Western blotting以及real-time PCR结果表明SiRNA能特异性降低SphK2水平约80%,且在96h内能够保持在对照组的20-30%。0.1μM的S1P能够拮抗10μM ATRA引起的HT-29细胞增殖抑制、受体RARβ的表达、细胞G1期阻滞和细胞凋亡;相反,SphK2干扰降低细胞SphK2水平和S1P水平,从而增强ATRA引起的细胞增值抑制、受体RARβ的表达、细胞G1期阻滞和细胞凋亡。Western blotting结果表明其作用与细胞凋亡通路、P53/p21Wafl/Cipl和EGFR以及PI3K/AKT信号通路相关。实验结论：细胞中S1P高水平能够拮抗ATRA引起的靶基因的转录和受体表达,从而导致肿瘤细胞对ATRA产生耐药性。相反,干扰SphK2基因使其在细胞中水平降低从而降低S1P水平,能够提高肿瘤细胞对ATRA的敏感性。

关键词：结肠癌鞘氨醇激酶2 鞘氨醇-1-磷酸全反式维甲酸 RARβ

微小RNA-338-3P靶向调节鞘氨醇激酶2抑制肝癌细胞增殖的机制

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中华实验外科杂志 2018年第11期35卷 2059-2061页

作者：艾宁吴晓慧杨光殷风华河北医科大学第四医院介入科石家庄050011 河北医科大学第四医院肝胆外科石家庄050011

目的探讨微小RNA（miRNA，miR）-338-3p与肝癌发展中的作用机制。方法收集经手术切除并病理证实的39例原发性肝癌组织标本及对应的21例癌旁组织标本，细胞培养肝癌细胞，应用实时定量反转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测组织及细胞中的mi... 详细信息

目的探讨微小RNA（miRNA，miR）-338-3p与肝癌发展中的作用机制。方法收集经手术切除并病理证实的39例原发性肝癌组织标本及对应的21例癌旁组织标本，细胞培养肝癌细胞，应用实时定量反转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测组织及细胞中的miR-338-3p的表达，细胞计数试剂盒（CCK-8）和集落形成试验测定miR-338-3p对肝癌细胞生长的影响。采用生物信息学分析和荧光素酶报告基因检测检测miR-338-3p的靶点。结果肝癌细胞和组织中miR-338-3p的表达均降低（1．37±0．05、0．95±0．03、1．15±0．09比3．38±0．11，t=5．235，P=0．019；0．89±0．08比2．03±0．05，t=3．535，P=0．008），miR-338-3p在肝癌细胞中的表达增强抑制了克隆的形成和细胞增殖。此外，miR-338-3p靶向调节鞘氨醇激酶2（SpHK2），SpHK2沉默对肝癌细胞中miR-338-3p的过表达具有相同的影响。SpHK2在3’非翻译区的过表达显著增强了miR-338-3p在肝癌细胞中的生长抑制作用。结论miR-338-3p可以通过靶向调教SpHK2来影响肝癌的发展。

关键词：肝癌增殖微小RNA-338-3p 鞘氨醇激酶2

HDL上调脐静脉内皮细胞COX-2表达依赖鞘氨醇激酶2和1-磷酸鞘氨醇受体途径

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HDL上调脐静脉内皮细胞COX-2表达依赖鞘氨醇激酶2和1-磷酸鞘氨醇...

作者：熊升林南华大学

学位级别：硕士

目的:1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate,S1P)是由磷酸化的鞘氨醇激酶(sphingosine kinase 1/2,SphK1/2)催化鞘氨醇合成。在血浆中主要结合在高密度脂蛋白(high density lipoprotein ,HDL)或白蛋白及激活的血小板和红细胞中。而SphK2是核内合成1-磷酸鞘氨醇的关键酶,合成的1-磷酸鞘氨醇能抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)的活性,促进基因转录。内皮细胞诱导环氧化酶2(cycloxygenase,COX-2)合成前列腺素I2(prostaglandinc I,PGI),合成的PGI抑制血小板聚集,扩张血管作用。本实验探讨在人脐静脉内皮细胞HDL通过SphK2和1-磷酸鞘氨醇受体途径调节COX-2表达的信号机制。方法:培养人脐静脉内皮细胞,HDL不同时间和浓度处理,qPCR和WB检测COX-2,CREB,Sphk2表达情况。人脐静脉内皮细胞转染SiRNASphk2后,qPCR和WB检测HDL对COX-2表达情况。人脐静脉内皮细胞用采用JTE(抑制S1P2), (PTX抑制Gi/o),SB203580(抑制P38MAPK),Staurosporine(抑制PKC), U0126(抑制ERK1/2)抑制剂处理后,qPCR和WB检测HDL对COX-2的表达情况。免疫共沉淀检测P-CREB和Sphk2结合情况,用激光共聚焦进行定位观察。结果:HDL呈时间和剂量上调COX-2、SphK2表达及使CREB磷酸化,转染SphK2siRNA后COX-2表达水平下调;采用JTE(抑制S1P2), SB203580(抑制P38MAPK),Staurosporine(抑制PKC), U0126(抑制ERK1/2)抑制剂处理后,HDL对COX-2的上调作用明显抑制;免疫共沉淀和激光共聚焦显示P-CREB和SphK2结合。结论:HDL通过S1P2-G i/o - PKC-P38MAPK/ERK-SphK2―P-CREB途径影响COX-2的表达。HDL激活内皮细胞核内鞘氨醇激酶和使CREB磷酸化,从而上调COX-2的表达。

关键词：高密度脂蛋白鞘氨醇激酶2 1-磷酸鞘氨醇环氧化酶2 免疫共沉淀

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鞘氨醇激酶2与脑相关性疾病的研究现状

医学信息 2021年第3期34卷 46-48+55页

作者：刘璞高飞西安医学院第一附属医院神经内科

鞘氨醇激酶2(Sphk2)是维持细胞内鞘脂平衡的关键限速酶与细胞内信号转导酶,参与调节细胞凋亡、炎症与代谢等多种生理功能,其表达或活性的上调与下调,与脑缺血性疾病、阿尔兹海默病、帕金森病等的发生发展密切相关。本文主要综述近年Sphk... 详细信息

鞘氨醇激酶2(Sphk2)是维持细胞内鞘脂平衡的关键限速酶与细胞内信号转导酶,参与调节细胞凋亡、炎症与代谢等多种生理功能,其表达或活性的上调与下调,与脑缺血性疾病、阿尔兹海默病、帕金森病等的发生发展密切相关。本文主要综述近年Sphk2与脑缺血性疾病和神经退行性疾病的研究进展,以期为脑缺血性疾病和神经退行性疾病的预防和治疗提供参考。

关键词：鞘氨醇激酶2 脑缺血性疾病神经退行性疾病炎症

泛素连接酶三基序蛋白21对结直肠癌鞘氨醇激酶2的调控作用及其机制

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精准医学杂志 2022年第4期37卷 294-299页

作者：肖明超孟昭源赵姣姣方文硕蔺吉春马蕾娜青岛大学基础医学院山东青岛266071 青岛大学附属医院肿瘤研究所

目的探讨泛素连接酶三基序蛋白21(TRIM21)对结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中鞘氨醇激酶2(SphK2)的调控作用及机制。方法将转染Flag-SphK2的PLC/RPF/5细胞分为a、b、c、d、e组,分别采用表皮生长因子刺激、葡萄糖饥饿处理、过氧化氢刺... 详细信息

目的探讨泛素连接酶三基序蛋白21(TRIM21)对结直肠癌(colorectal cancer,CRC)中鞘氨醇激酶2(SphK2)的调控作用及机制。方法将转染Flag-SphK2的PLC/RPF/5细胞分为a、b、c、d、e组,分别采用表皮生长因子刺激、葡萄糖饥饿处理、过氧化氢刺激、缺氧处理、转化生长因子-β刺激,通过质谱鉴定与SphK2互作的蛋白。将HEK-293T细胞分为f、g、h、i、j、k、l、m、n、o组,f~k组分别转染Flag-SphK2、Flag-SphK2+HA-TRIM21质粒、Flag-SphK2、Flag-SphK2+His-Ubquitin、Flag-SphK2+His-Ubquitin+1μg HA-TRIM21质粒、Flag-SphK2+His-Ubquitin+4μg HA-TRIM21质粒,l~o组分别分别转染HA-TRIM21质粒0、0.3、0.6、0.9μg,f~g组进行免疫共沉淀实验鉴定SphK2与TRIM21蛋白的相互作用情况,h~k组进行体内泛素化实验鉴定TRIM21对SphK2泛素化水平的影响,l~o组进行Western-blot实验检测TRIM21过表达对SphK2蛋白水平的影响。将His-TRIM21、GST-SphK2蛋白混合液分为p、q组,分别加入琼脂糖珠、谷胱甘肽琼脂糖珠,进行蛋白体外结合实验鉴定SphK2与TRIM21蛋白的相互作用情况。将EP管分为r、s、t三组,每组分别加入GST-SphK2+E1/E2/Ub、GST-SphK2+His-TRIM21、GST-SphK2+His-TRIM21+E1/E2/Ub蛋白,进行体外泛素化实验鉴定TRIM21对SphK2泛素化水平的影响。将RKO细胞分为u、v、w、x四组,各组分别感染LV-sgTRIM21-1、LV-sgTRIM21-2、LV-sgTRIM21-3、LV-sgControl慢病毒,采用Western-blot实验检测TRIM21敲除对RKO细胞SphK2蛋白水平及半衰期的影响,采用CCK-8实验检测TRIM21敲除对RKO细胞5-氟尿嘧啶(5-Fu)敏感性的影响。结果质谱分析、免疫共沉淀和蛋白质体外结合实验显示TRIM21与SphK2存在蛋白互作。体内、体外泛素化实验确定TRIM21介导SphK2发生多聚泛素化。在HEK-293T细胞中,TRIM21的外源过表达导致SphK2蛋白水平上调(F=196.22,P21敲除的RKO细胞系中SphK2蛋白表达水平降低、SphK2蛋白半衰期缩短、对5-Fu的敏感性增加(F=24.83~890.51,P21通过催化SphK2泛素化,提高了SphK2蛋白的表达水平。敲除TRIM21能提高CRC细胞对5-FU的敏感性。

关键词：结直肠肿瘤泛素连接酶鞘氨醇激酶2 泛素化 HEK-293T细胞 PLC/RPF/5细胞 RKO细胞体外研究

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氧化苦参碱对急性脑梗死大鼠鞘氨醇激酶2及闭合蛋白5的影响

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中华生物医学工程杂志 2019年第4期25卷 422-426页

作者：薛岚平张琴琴山西医学科学院山西大医院神经内科太原030032 山西省人民医院神经内科太原030012

目的探究氧化苦参碱(OMT)对急性脑梗死(ACI)大鼠鞘氨醇激酶2(SphK2)及闭合蛋白5(claudin-5)的影响.方法建立急性大脑中动脉栓塞(MCAO)大鼠模型,随机分为模型组及OMT治疗组(低、中、高剂量组),10只/组,另取10只正常大鼠作为对照组.OMT低... 详细信息

目的探究氧化苦参碱(OMT)对急性脑梗死(ACI)大鼠鞘氨醇激酶2(SphK2)及闭合蛋白5(claudin-5)的影响.方法建立急性大脑中动脉栓塞(MCAO)大鼠模型,随机分为模型组及OMT治疗组(低、中、高剂量组),10只/组,另取10只正常大鼠作为对照组.OMT低、中、高剂量组分别腹腔注射30、60、120 mg/kg OMT,模型组及对照组分别注射等体积生理盐水,每12h一一次,共注射4次.末次注射后12h处死大鼠,取脑组织.采用TTC染色法测定各组大鼠脑梗死体积,干湿法测定脑组织水含量.ELISA法检测各组大鼠血清白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)及白介素-10(IL-10)含量;RT-PCR检测各组大鼠脑组织SphK2 mRNA及claudin-5 mRNA表达水平,免疫印迹检测SphK2及claudin-5蛋白表达相对表达量.结果相比较于模型组,OMT治疗组脑梗死体积百分比及脑组织水含量均明显降低(P2mRNA及SphK2蛋白质相对表达量均升高,而claudin-5 mRNA及claudin-5蛋白质相对表达量均降低(均P2 mRNA及SphK2蛋白质相对表达量均降低,而claudin-5mRNA及claudin-5蛋白质相对表达量均升高(均P2及上调claudin-5表达相关.

关键词：氧化苦参碱急性脑梗死大鼠鞘氨醇激酶2 闭合蛋白5