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C-末端酰肼化修饰的内吗啡肽类似物的镇痛活性研究

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C-末端酰肼化修饰的内吗啡肽类似物的镇痛活性研究

作者：袁碧玉哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

内吗啡肽(EM-1和EM-2)是μ-阿片受体的内源性配体,具有较高的受体亲和性和选择性。EMs在中枢及外周神经系统具有很强的镇痛作用且伴随较小的副作用,但仍具有很多缺点限制其在临床上的应用。因此很多学者致力于对内吗啡肽的结构进行修饰... 详细信息

内吗啡肽(EM-1和EM-2)是μ-阿片受体的内源性配体,具有较高的受体亲和性和选择性。EMs在中枢及外周神经系统具有很强的镇痛作用且伴随较小的副作用,但仍具有很多缺点限制其在临床上的应用。因此很多学者致力于对内吗啡肽的结构进行修饰改造,使其镇痛活性提高且阿片副作用减小,早日替代吗啡成为临床治疗慢性及神经性疼痛的药物。本论文研究内吗啡肽C-末端酰肼化修饰的类似物EM-1-NHNH和EM-2-NHNH在小鼠脊髓水平上的镇痛活性,作用机制及耐受性,并利用SNI模型进一步研究EMs及类似物的抗神经性疼痛作用,为开发新型的临床镇痛类药物提供实验数据。在小鼠热辐射爪收缩实验中,利用缩爪阈值计算产生最大镇痛效用的百分比和ED值,并绘制剂量-效应曲线,比较EMs及类似物在脊髓水平上的镇痛效果。然后利用多种特异性阿片受体拮抗剂,判断酰肼化修饰是否改变了EMs的阿片作用机制。测定药物的镇痛活性后比较短时间内重复给药是否产生耐受性,绘制急性耐受曲线并测定耐受系数。本实验还利用神经损伤模型研究EMs和类似物鞘内给药后的抗神经性疼痛作用,建立小鼠SNI模型并测定疼痛阈值,利用机械刺激判断多肽类药物在小鼠脊髓水平上的镇痛活性。热辐射实验结果表明鞘内给药后EM-1-NHNH显示出最高的镇痛活性,EM-2-NHNH与母体EM-2的镇痛活性相差不大,即C-末端酰肼化修饰显著提高了EM-1的镇痛作用,且没有降低EM-2的镇痛作用。由拮抗剂的作用可知EM-1和EM-1-NHNH均由μ2阿片受体亚型介导;EM-2可能通过μ1-和μ2-阿片受体亚型产生镇痛作用并有另外的组分作用于κ-阿片受体,而类似物EM-2-NHNH鞘内给药时仅由μ2-阿片受体亚型发挥作用,即酰肼化修饰改变了EM-2的阿片机制。急性耐受实验表明EMs及类似物均产生了耐受性,其中EM-2-NHNH在脊髓水平上产生的耐受性最小,表明C-末端酰肼化修饰在一定程度上降低EMs的药物耐受性。在小鼠SNI模型中类似物EM-1-NHNH产生的镇痛作用最强甚至高于母体EM-1,EM-2-NHNH与EM-2在脊髓水平上的抗神经痛作用相差不大,这与我们在正常小鼠中的实验结果一致。本实验结果将为合成新型的内吗啡肽类似物提供一定的实验思路,希望修饰改造后的EMs可早日应用于临床治疗。

关键词：内吗啡肽酰肼化类似物镇痛作用鞘内给药急性耐受性 SNI

可植入鞘内药物输注系统置换术后出现吗啡戒断症状1例

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中国疼痛医学杂志 2019年第11期25卷 879-880页

作者：毛鹏郑春英樊碧发中日友好医院疼痛科全国疼痛诊疗研究中心北京100029 福建省立医院疼痛科福州350000

可植入鞘内药物输注系统(implanted intrathecal drug delivery system,IDDS)已广泛用于癌痛、非癌痛和肌痉挛的治疗[1~3]。随着病人应用IDDS时间的延长,与鞘内给药相关的不良反应也日益增多[4,5],目前鞘内镇痛药物输注越来越多用于控... 详细信息

可植入鞘内药物输注系统(implanted intrathecal drug delivery system,IDDS)已广泛用于癌痛、非癌痛和肌痉挛的治疗[1~3]。随着病人应用IDDS时间的延长,与鞘内给药相关的不良反应也日益增多[4,5],目前鞘内镇痛药物输注越来越多用于控制非癌性疼痛,由于病人生存周期长,故植入式鞘内泵电池寿命问题越来越值得大家关注,然而国内外因电池耗竭而需要更换新泵的报道很少[6]本研究在临床上遇到1例鞘内长期输注低剂量吗啡,因电池耗竭更换新系统后出现吗啡戒断的病例,经治疗后痊愈,现报告如下。

关键词：癌痛吗啡戒断鞘内给药电池寿命肌痉挛生存周期植入式不良反应

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原发中枢神经系统淋巴瘤治疗及预后分析

中国临床医学 2005年第1期12卷 162-163页

作者：王建英贾红泸州医学院附属医院血液科泸州646000 泸州医学院预防医学系泸州646000

目的:探讨原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的有效治疗方法及预后因素。方法:分析总结31例PCNSL患者的临床特点、病理类型及不同治疗方案对生存期的影响。结果:发病年龄11-81岁,中位年龄52岁,年龄越大,预后越差。病理类型全系非何奇金淋巴... 详细信息

目的:探讨原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的有效治疗方法及预后因素。方法:分析总结31例PCNSL患者的临床特点、病理类型及不同治疗方案对生存期的影响。结果:发病年龄11-81岁,中位年龄52岁,年龄越大,预后越差。病理类型全系非何奇金淋巴瘤,B细胞型占90.91%,其中中心母细胞型占90.00%,T细胞型仅9.09%,T细胞及富T的B细胞型预后较差。生存时间5-42个月,中位生存时间15个月。全部手术切除病灶,术后采用不同治疗方案,其中位生存时间分别为:单独放疗8个月,单独化疗13个月,放疗联合化疗13个月,化疗或放疗联合鞘内给药均为19个月,比较单独放疗组与放疗联合化疗及鞘内给药组的生存时间有显著差异。结论:原发中枢神经系统淋巴瘤生存期短,其预后主要与发病年龄、病理类型及治疗方法有关,化疗或放疗联合鞘内给药为有效治疗方法。

关键词：原发中枢神经系统淋巴瘤放疗生存时间鞘内给药治疗病理类型联合目的影响

鞘内注射谷氨酸受体6反义寡核苷酸对骨癌痛小鼠痛行为的影响

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山东医药 2015年第34期55卷 28-29页

作者：刘成龙张飞张娟高邮市人民医院江苏高邮225600 南京市鼓楼医院

目的：探讨鞘内注射谷氨酸受体6（ GluR6）反义寡核苷酸对骨癌痛小鼠痛行为的影响。方法将32只雄性小鼠随机分为NS组、同义组、错义组、反义组，各8只。对小鼠左侧股骨远端骨髓腔接种NCTC2472纤维肉瘤细胞，建立骨癌痛模型。造模后1～6 ... 详细信息

目的：探讨鞘内注射谷氨酸受体6（ GluR6）反义寡核苷酸对骨癌痛小鼠痛行为的影响。方法将32只雄性小鼠随机分为NS组、同义组、错义组、反义组，各8只。对小鼠左侧股骨远端骨髓腔接种NCTC2472纤维肉瘤细胞，建立骨癌痛模型。造模后1～6 d，四组分别鞘内给予生理盐水5μL及同义寡核苷酸、错义寡核苷酸、反义寡核苷酸各5μg，1次／d。于造模前及造模后第5、7、10、14天测量小鼠左侧足底机械性缩足反射阈值（ PWMT）和热缩足反射潜伏期（ PWTL）。结果造模第5、7天，反义组的PWMT、PWTL维持在基础值水平；造模后第10天，反义组左侧足底PWMT开始下降，第14天PWTL开始缩短，与术前比较差异有统计学意义（P均＜0．05），但与同义组、错义组、NS组相比较，反义组PWMT、PWTL明显增加（P均＜0．05）。结论鞘内注射GluR6反义寡核苷酸能改善骨癌痛小鼠的痛行为。

关键词：骨肿瘤癌痛谷氨酸受体6 反义寡核苷酸鞘内给药小鼠

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吗啡给药途径及其剂型研究进展

中国药房 2004年第8期15卷 505-506页

作者：李玉莲曾平兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科乌鲁木齐市830000

吗啡是从阿片中提取的一种生物碱,可直接作用于中枢神经系统和肠壁的阿片受体而产生镇痛作用,是治疗中、重度癌性疼痛的重要止痛药,其不良反应主要有眩晕、情绪改变、精神忧郁等[1].许多药学研究者希望通过改变其给药途径或剂型来减少... 详细信息

吗啡是从阿片中提取的一种生物碱,可直接作用于中枢神经系统和肠壁的阿片受体而产生镇痛作用,是治疗中、重度癌性疼痛的重要止痛药,其不良反应主要有眩晕、情绪改变、精神忧郁等[1].许多药学研究者希望通过改变其给药途径或剂型来减少其不良反应,并延长其镇痛作用持续时间.笔者根据近几年国内、外相关文献对该方面研究进展做一综述.

关键词：吗啡给药途径剂型硬膜外给药鞘内给药经皮给药直肠给药

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隐球菌脑膜炎(附七例报告)

浙江大学学报(医学版) 1981年第3期 122-125+121+126页

作者：刘克洲浙江医科大学附属第一医院传染病科

隐球菌脑膜炎是由新形隐球菌引起的一种深部真菌病,起病缓慢,病程较长,容易误诊,预后严重,近年来发病率有上升趋势,值得重视。现将我院收冶的7例报道如下并作文献复习。

关键词：隐球菌脑膜炎鞘内给药大蒜素真菌病二性霉素结脑

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腰椎蛛网膜下腔持续引流治疗蛛网膜下腔出血

中华全科医学 2011年第9期9卷 1378-1380页

作者：周中华湖南省岳阳市二人民医院(湖南师范大学附属岳阳医院)神经内科 414000 中南大学湘雅二院神经内科 410011

目的探讨改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术治疗蛛网膜下腔出血的疗效。方法将蛛网膜下腔出血患者65例根据治疗方法的不同分为实验组32例和对照组33例,实验组行改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术并鞘内注药治疗,对照组行传统间断腰椎穿刺术... 详细信息

目的探讨改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术治疗蛛网膜下腔出血的疗效。方法将蛛网膜下腔出血患者65例根据治疗方法的不同分为实验组32例和对照组33例,实验组行改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术并鞘内注药治疗,对照组行传统间断腰椎穿刺术并鞘内注药治疗,并对其疗效进行分析。结果实验组优良率68.75%,对照组39.39%,实验组明显高于对照组,实验组与对照组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗组颅内压控制平稳,脑膜刺激减轻,减少了并发症和后遗症,效果较好,治疗组明显优于对照组(P<0.05)。结论改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术治疗蛛网膜下腔出血疗效令人满意。

关键词：蛛网膜下腔出血改良式持续引流蛛网膜下腔鞘内给药

改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术治疗蛛网膜下腔出血疗效分析

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中国现代医药杂志 2010年第3期12卷 19-22页

作者：杨保华杜贻庆周晓坤王文波桂林医学院附属医院神经外科广西桂林541001

目的探索治疗蛛网膜下腔出血新的改良技术和方法。方法选择蛛网膜下腔出血患者60例,治疗组和对照组各30例,治疗组行改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术并鞘内注药治疗,对照组行传统间断腰椎穿刺术并鞘内注药治疗,评价其疗效。结果治疗组颅... 详细信息

目的探索治疗蛛网膜下腔出血新的改良技术和方法。方法选择蛛网膜下腔出血患者60例,治疗组和对照组各30例,治疗组行改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术并鞘内注药治疗,对照组行传统间断腰椎穿刺术并鞘内注药治疗,评价其疗效。结果治疗组颅内压控制平稳,脑膜刺激减轻,减少了并发症和后遗症,效果较好,治疗组明显优于对照组(P<0.05)。结论采用改良式腰椎蛛网膜下腔持续引流术治疗蛛网膜下腔出血具有明显优势,且疗效显著,是一种较为理想的新技术方法。

关键词：蛛网膜下腔出血改良式持续蛛网膜下腔引流鞘内给药

腰大池置管外引流联合鞘内注射给药对脑脊液漏合并颅内感染治疗效果研究

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中国综合临床 2015年第1期31卷 66-69页

作者：李璞王增森李明升郭宏川山西省运城市急救中心神经内科 044000 首都医科大学宣武医院神经外科

目的探讨腰大池置管外引流联合鞘内注射给药在治疗脑脊液漏合并颅内感染中临床效果。方法采用回顾性分析方法，查阅我院2006年至2014年间临床病例资料，共筛选152例病例纳入此次研究，并依据患者后期处理方式不同，将其分为腰椎穿刺＋... 详细信息

目的探讨腰大池置管外引流联合鞘内注射给药在治疗脑脊液漏合并颅内感染中临床效果。方法采用回顾性分析方法，查阅我院2006年至2014年间临床病例资料，共筛选152例病例纳入此次研究，并依据患者后期处理方式不同，将其分为腰椎穿刺＋鞘注组（A组）、腰大池组（B组）及腰大池＋鞘注组（C组），并比较3组治疗前后各实验数据变化、治疗总有效率、治疗有效时间、细菌清除率及安全性差异。结果治疗后，3组患者脑脊液中白细胞数、蛋白含量、葡萄糖含量及颅内压水平均较治疗前有明显变化（P均〈0．01），但3组间比较差异均无统计学意义（P均〉0．05）。在治疗有效时间上，A组平均用时（12．80±2．25）d，B组（12．64±2．00）d，C组（9．44±1．50）d，差异有统计学意义（F=25．94，P〈0．05），对其进行两两分析发现，A、B组与C组比较差异均有统计学意义（t值分别为2．769、2．854，P均〈0．05）但A、B组间比较差异无统计学意义（t=0．119，P=0．908；）。A、B、C3组治疗有效例数分别为45例（占89．1％）、53例（占94．6％）、46例（占95．8％），其中A组死亡3例，B组死亡3例，C组2例死亡。经统计分析，3组治疗总有效率比较差异无统计学意义（P〉0．05）。而在细菌清除率上，A、C两组分别33例（占68．75％）、35例（占72．9l％），而B组仅为23例（占41．07％）A、C组明显优于B组（X2值分别为9．478、10．63，P均〈0．05）。结论腰大池置管外引流联用鞘内注射给药在脑脊液漏合并有颅内感染治疗中具有较高的临床应用价值，可有效缩短治疗有效时间，提高总体治疗效果。

关键词：腰大池置外引流鞘内给药脑脊液漏颅内感染