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新型肠动力激动剂GK-1806的促肠动力作用及其靶点确认

新型肠动力激动剂GK-1806的促肠动力作用及其靶点确认

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作者：孙宇大连医科大学

学位级别：硕士

多孔菌D-32 是1980 年一位辽宁省山区果农无意间在一棵桉梨树上发现的一种野生菌,服用该菌对胃肠动力障碍、腹胀、消化不良、慢性便秘等消化道疾病有奇效。国际上对多孔菌的研究结果表明其无毒,可食,性温味甘,能调节机体代谢,增进健康,... 详细信息

多孔菌D-32 是1980 年一位辽宁省山区果农无意间在一棵桉梨树上发现的一种野生菌,服用该菌对胃肠动力障碍、腹胀、消化不良、慢性便秘等消化道疾病有奇效。国际上对多孔菌的研究结果表明其无毒,可食,性温味甘,能调节机体代谢,增进健康,经常食用对人体机能调节起重要的作用。其子实体中的齿孔酸可用于合成甾体药物,是治疗内分泌疾病,雄性器官衰退及某些妇科疾病的主要药物,也是治疗乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤的辅助药物。但对于消化道疾病的作用及机制、有效成分、理化性质均未见报道。GK-1806 是一种从多孔菌D-32 中提取出来的肠动力激动剂。其具有很强的水溶性,并且至少可稳定存在于1N 的酸或碱中。本实验以兔离体肠管为靶器官,分别加入不同剂量的GK-1806 和对照药物红霉素来观察其与离体肠管的量效关系,并通过加入神经激肽(NK3)特异性拮抗剂H-2788 来确认GK-1806 的作用靶点,从而确定GK-1806 促肠动力的作用以及其作用靶点,并与红霉素的作用相比较,为肠动力药物筛选奠定了实验基础。方法:将体外制备的兔离体肠管分别与不同剂量的GK-1806 相互作用,来观察其作用效应,通过同样的方法来观察对照药物红霉素的作用效应。将体外制备的兔离体肠管与NK3受体特异性拮抗剂H-2788 相互作用,来观察其作用效应。NK 受体拮抗剂H-2788 与不同剂量的GK-1806 同时作用于体外制备的兔离体肠管,来观察其作用效应。NK3受体拮抗剂H-2788 与不同剂量的对照药物红霉素同时作用于体外制备的兔离体肠管,来观察其作用效应。同时对体外制备的兔离体肠管的收缩形态及其波形进行观察。结果:(1)不同剂量的GK-1806 作用于兔离体肠管可出现随剂量增加,效应逐渐增强的典型的S 型曲线,其最大收缩力可达到基础收缩力3.5 倍,并且肠肌不会出现痉挛。(2)不同剂量的对照药物红霉素作用于兔离体肠管亦可出现随剂量增加,效应逐渐增强的典型的S型曲线,其最大收缩力可达到基础收缩力3 倍,当达到最大收缩力时肠肌出现痉挛。(3)NK受体拮抗剂H-2788 作用于兔离体肠管,对其收缩效应无明显影响。(4)NK受体拮抗剂H-2788 与不同剂量的GK-1806 同时作用于体外制备的兔离体肠管时,GK-1806 对兔离体肠管的收缩效应被强烈的抑制了。(5)NK受体拮抗剂H-2788 与不同剂量的对照药物红霉素同时作用于体外制备的兔离体肠管时,其收缩效应与红霉素单独作用于兔离体肠管时一致。结论:(1)GK-1806 是一种强效的胃肠动力促进剂,其作用机制可能为与内在原发传入性神经元(IPANs)细胞膜表面的NK 受体作用,通过肠神经回路引起兔离体肠管的收缩效应。(2)NK受体拮抗剂H-2788 对兔离体肠管的收缩效应无明显影响,表明NK受体在兔离体肠管的基础收缩状态下不起作用。(3)通过体外制备兔离体肠管的方法,检测GK-1806 的作用,寻找其作用的靶点,从而为筛选胃肠动力药物建立了一种快速、高通量的实验模型。

关键词： NK3受体胃肠动力障碍 GK-1806 靶点确认

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原儿茶醛靶向调节胶原蛋白改善小鼠心肌纤维化作用研究

原儿茶醛靶向调节胶原蛋白改善小鼠心肌纤维化作用研究

引用

首届东方药理论坛暨2018年全国心脑血管药理学术会议、上海市药理学会第十九届学术年会

作者：万彦军曾克武屠鹏飞北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室

心肌纤维化与心肌重塑密切相关,其主要特征是胶原结构异常,目前对这种疾病还没有有效治疗手段。本实验主要目的是研究原儿茶醛(PCA)对心肌纤维化的影响,并探讨其潜在的靶点及分子机制。首先,通过体内动物实验,我们发现原儿茶醛(PCA)显... 详细信息

心肌纤维化与心肌重塑密切相关,其主要特征是胶原结构异常,目前对这种疾病还没有有效治疗手段。本实验主要目的是研究原儿茶醛(PCA)对心肌纤维化的影响,并探讨其潜在的靶点及分子机制。首先,通过体内动物实验,我们发现原儿茶醛(PCA)显着抑制异丙肾上腺素(ISO)诱导的心肌纤维化及胶原沉积;其次,通过细胞热转变分析(CETSA)技术与细胞培养条件下稳定同位素标记技术(SILAC)联合应用,发现PCA的直接药理学靶蛋白可能为Collagen-Ⅰ,并通过表面等离子体共振(SPR)技术证实了PCA与Collagen-Ⅰ的特异性结合;然后,通过胶原自组装测试和原子力显微镜图像分析,发现PCA影响胶原构象动力学;最后,利用LC-MS/MS技术分析发现PCA与Collagen-Ⅰ上的赖氨酸共价结合。因此,我们的结果表明PCA可能通过修饰胶原蛋白进而抑制其聚合过程,降低心肌纤维化程度。此外,靶向胶原进而干扰其聚合可能是治疗心衰及其诱导的心肌纤维化的重要策略。

关键词：原儿茶醛心肌纤维化靶点确认 Collagen-I 构象动力学

来源： cnki会议评论

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