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作者：王国伟浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的制备Angiopep-2修饰核/壳结构介孔二氧化硅脂质囊纳米粒（ANG-MSN-LP）,运载抗癌药物紫杉醇（PTX）,以期达到脑靶向递药和提高对脑胶质瘤的治疗效果,为脑靶向制剂的设计、开发与评价提供重要的理论和实践参考。方法选用HPLC建立PTX... 详细信息

目的制备Angiopep-2修饰核/壳结构介孔二氧化硅脂质囊纳米粒（ANG-MSN-LP）,运载抗癌药物紫杉醇（PTX）,以期达到脑靶向递药和提高对脑胶质瘤的治疗效果,为脑靶向制剂的设计、开发与评价提供重要的理论和实践参考。方法选用HPLC建立PTX的含量分析方法;采用改良的经典Stober法制备介孔二氧化硅纳米粒（MSN）,通过热重分析法、氮气脱吸附法、XRD衍射等技术进行表征分析;发明反复饱和溶液吸附法制备载入PTX的MSN（MSN-PTX）,然后以MSN-PTX为核,运用自组装和薄膜水化法构建核/壳结构的Angiopep-2修饰介孔二氧化硅脂质囊纳米粒（ANG-MSN-LP-PTX）;透析袋法考察体外释药特性;MTT法考察空白载体对HBMEC和C6的细胞毒性,以及载药纳米粒对C6细胞的抗肿瘤作用;建立体外BBB模型研究载体对PTX的跨膜转运能力和对C6细胞周期的影响。建立荷脑胶质瘤大鼠模型,对肿瘤组织进行病理切片观察脑胶质瘤的侵袭情况,考察载药纳米粒对荷脑胶质瘤大鼠治疗作用;采用血-脑同步微透析技术,考察载药纳米粒在血液和脑组织中的药动学特性。结果 MSN 粒径为 94.61±3.91 nm（PDI 0.085±0.01）,比表面积（SBET）为 425 m2·g-1,孔容积（Vp）为0.37 cm3·g-1,孔径35 A。MSN在PTX的饱和溶液中反复吸附7次时达到平衡,载药量高达11.1%。ANG-MSN-LP-PTX分布均一,无团聚现象,具有明显的核-壳结构,粒径 106.37±3.76 nm（PDI 0.14±0.02）,并且在0～10 ug·mL-1 范围内对 HBMEC和C6细胞具有良好的安全性和生物相容性。ANG-MSN-LP-PTX体外释药48 h内的累积释放率达到75.5%,突释现象降低,具有缓释特性;跨膜BBB转运12 h后,对PTX转运率高达10.74%;在细胞周期实验中,使C6细胞滞留在G2-M期细胞数比例为40.92±6.20%,显著高于各对照组数倍。荷瘤大鼠中脑胶质瘤对正常脑组织侵袭严重,模型大鼠两周后可见伴随着体重减轻,精神萎靡,食欲不振,后期左后腿偏瘫;给药17d后,ANG-MSN-LP-PTX、MSN-LP-PTX、MSN-PTX、PTX溶液和生理盐水组的肿瘤体积分别为 4.52 mm3、7.70 mm3、19.47 mm3、23.01 mm3和57.11 mm3。生存周期实验,生理盐水,PTX溶液,MSN-PTX,MSN-LP-PTX和ANG-MSN-LP-PTX组大鼠的中位生存时间（MST）分别为 16.83±1.32,18.50±1.37,19.83±1.94,23.66±2.25 和 26.83±2.22d。血-脑同步微透析实验表明,MSN-LP-PTX和ANG-MSN-LP-PTX具有较长的循环时间,血液中平均保留时间（MRT）分别为9.47 h和10.61 h,脑内MRT分别为4.78 h和6.23 h,均显著高于PTX溶液;ANG-MSN-LP-PTX的AUCblood是PTX溶液的2.85倍,但是ANG-MSN-LP-PTX 的 AUCintraceebral为PTX 溶液的 5.29 倍。MSN-PTX 和 PTX 溶液的PTX药时曲线符合静脉给药的二室模型,然而MSN-LP-PTX和ANG-MSN-LP-PTX的却符合口服给药的二室模型,脂质囊包裹改变了 PTX的药动学特性。结论本论文制备的MSN表面圆整光滑,粒径分布均匀,比表面积大,孔径均一,性质稳定;反复饱和溶液吸附法可有效提高药物载药量,解决纳米载体载药量低的问题,值得应用和借鉴;所构建的ANG-MSN-LP载体系统,融合了介孔材料和脂质材料的优点,同时解决二氧化硅易团聚、易突释的问题和脂质体载药低、易漏药的问题,是一种安全、可靠、有良好生物相容性的纳米粒,经Angiopep-2修饰后的二氧化硅脂质囊纳米粒可以有效的透过血脑屏障,实现脑靶向递药,其作为一种优良的递药载体并有望应用于脑胶质瘤的治疗;本论文改进的体外BBB模型,将HBMEC和C6脑胶质瘤细胞通过trans well嵌套共建了双细胞模型,体外考察递药载体透过BBB后对脑胶质瘤细胞的抑制作用,较为逼真模拟递药载体在体内的运行过程,具有较高的科学性;血-脑同步微透析技术研究脑靶向递药系统的药动学特性,能够同时和实时的测定脑内和血液内的游离型药物的浓度,准确考察药物的药动学特性,具有无可比拟的优势。

关键词：介孔二氧化硅纳米粒脂质囊 Angiopep-2 紫杉醇反复饱和溶液吸附法血脑屏障脑胶质瘤微透析靶向递药系统

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跨血脑屏障靶向递药系统研究进展

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中南药学 2015年第8期13卷 844-849页

作者：李志华颜苗张毕奎中南大学湘雅二医院药学部长沙410011 中南大学药学院长沙410013 中南大学临床药学研究所长沙410011

脑组织局部及相关疾病的药物治疗一直是一个难题,由于血脑屏障的存在,一方面保护了脑组织免于各种有害物质的损伤,但另一方面也增加了药物到达治疗部位的难度。随着脑部疾病发病率增加,加上其较高的致残率和致死率,药物的脑靶向递送成... 详细信息

脑组织局部及相关疾病的药物治疗一直是一个难题,由于血脑屏障的存在,一方面保护了脑组织免于各种有害物质的损伤,但另一方面也增加了药物到达治疗部位的难度。随着脑部疾病发病率增加,加上其较高的致残率和致死率,药物的脑靶向递送成为目前研究的一个热点。本文主要综述近年来药物脑靶向递送相关领域的研究进展。

关键词：血脑屏障靶向递药系统脑部疾病受体转运体

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基于核酸适配体和有机纳米材料的肿瘤靶向递药系统研究进展

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国际生物医学工程杂志 2018年第1期41卷 78-84,89页

作者：张逸敏蔡馨梅周姗程俊云王莹杨璐宋南佳王梦娜李媛媛刘炫均李俏吟孙泽恩刘珍宝殷刚中南大学湘雅药学院长沙410013 中南大学湘雅药学院基础医学院长沙410013

核酸适配体是能与靶物质特异性结合的DNA或RNA片段，由于其具有优良的特性，如结合力强、特异性高、物理尺寸小、可化学合成与修饰、生物相容性好及免疫原性低等特点，在生物医学研究领域显示出广阔的应用潜力。核酸适配体还可与细胞膜... 详细信息

核酸适配体是能与靶物质特异性结合的DNA或RNA片段，由于其具有优良的特性，如结合力强、特异性高、物理尺寸小、可化学合成与修饰、生物相容性好及免疫原性低等特点，在生物医学研究领域显示出广阔的应用潜力。核酸适配体还可与细胞膜表面的受体特异性结合，并能介导纳米粒子内吞进入细胞，使其成为理想的药物靶向配体。有机纳米材料由于其良好的生物相容性、可降解性等特点，从而在纳米递药系统中具有较好的应用价值。对近3年来基于核酸适配体和有机纳米材料递药系统的最新研究进展作简要介绍。

关键词：核酸适配体有机纳米材料靶向递药系统

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IL-13Ra2介导的胶质瘤靶向递药系统构建与评价

IL-13Ra2介导的胶质瘤靶向递药系统构建与评价

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2014年中国药学大会暨中国药师周

作者：辛洪亮王宝彦吕玲燕徐群为方晓玲南京医科大学药学院复旦大学药学院

目的构建IL-13Ra2介导的聚合物纳米粒用于脑胶质瘤的靶向递药系统方法以IL-13Ra2特异性配体多肽Pep-1为靶向功能分子,共价修饰PEG-PLGA聚合物纳米粒。结果与未经修饰的聚合物纳米粒相比,Pep-1修饰的聚合物纳米粒显著增强了胶质瘤细胞的... 详细信息

目的构建IL-13Ra2介导的聚合物纳米粒用于脑胶质瘤的靶向递药系统方法以IL-13Ra2特异性配体多肽Pep-1为靶向功能分子,共价修饰PEG-PLGA聚合物纳米粒。结果与未经修饰的聚合物纳米粒相比,Pep-1修饰的聚合物纳米粒显著增强了胶质瘤细胞的摄取、增强了细胞毒性、提高了体外3D肿瘤球内部渗透的能力、增加了体内原位胶质瘤部位的靶向分布。结论 Pep-1修饰的聚合物纳米粒可以作为IL-13Ra2介导的脑胶质瘤靶向递药系统。

关键词： Pep-1 纳米粒 IL-13Ra2 胶质瘤血脑瘤屏障靶向递药系统

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载三氧化二砷脑胶质瘤靶向纳米递药系统i RGD/TGN-PEG-PAMAM/ATO的构建及体外研究

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中草药 2019年第9期50卷 2049-2056页

作者：倪文娟马瑞陆燕平陈晓劼程瀛李范珠浙江医药高等专科学校浙江宁波315100 浙江中医药大学药学院浙江杭州311400

目的以树状大分子为载体材料并修饰血脑屏障(blood brain barrier,BBB)靶向短肽TGN和肿瘤靶向短肽i RGD构建脑胶质瘤靶向递药系统(i RGD/TGN-PEG-PAMAM/ATO),旨在解决三氧化二砷(arsenictrioxide,As2O3,ATO)在治疗脑胶质瘤过程中分布缺... 详细信息

目的以树状大分子为载体材料并修饰血脑屏障(blood brain barrier,BBB)靶向短肽TGN和肿瘤靶向短肽i RGD构建脑胶质瘤靶向递药系统(i RGD/TGN-PEG-PAMAM/ATO),旨在解决三氧化二砷(arsenictrioxide,As2O3,ATO)在治疗脑胶质瘤过程中分布缺乏特异性、透BBB难等问题,使其具有更好抗脑胶质瘤作用。方法核磁共振图谱(1H-NMR)、透射电子显微镜(TEM)等考察载体的理化性质;电感耦合等离子发射光谱(ICP)、透析袋法分析其包封率及体外释放情况;通过激光共聚焦及流式细胞仪分析i RGD、TGN对细胞摄取的影响;MTT法考察纳米载体对脑微血管内皮细胞(HBMEC)和脑胶质瘤U87细胞的毒性及BBB模型中递药系统抑制U87细胞生长的情况。结果成功合成了i RGD/TGN-PEG-PAMAM载体,其形态规整,大小均匀,测得其粒径(24.87±0.84)nm,电位(17.26±1.64)m V;该载体对HBMEC和U87细胞均具有较小的毒性;递药系统i RGD/TGN-PEG-PAMAM/ATO的包封率为(71.92±1.17)%,体外释放表明ATO经载体包载后呈现一种缓慢释放趋势,且在酸性条件下更有利于ATO的释放;细胞摄取结果提示iRGD/TGN的修饰有利于U87细胞对递药系统的摄取;体外跨BBB抑制U87细胞生长实验结果表明,i RGD/TGN-PEG-PAMAM/ATO组具有更好的跨BBB抑制U87细胞生长效果。结论 i RGD/TGN-PEG-PAMAM/ATO脑胶质瘤靶向递药系统具有较好的体外跨BBB抑制U87细胞生长的效果,为脑胶质瘤治疗提供了新的策略。

关键词： iRGD TGN 脑胶质瘤靶向递药系统三氧化二砷

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M2型巨噬细胞靶向纳米递药系统的构建及其在肿瘤免疫治疗中的应用研究

M2型巨噬细胞靶向纳米递药系统的构建及其在肿瘤免疫治疗中的应用...

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作者：张雅轩中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

目的肿瘤免疫治疗是继手术、化疗和放疗后的肿瘤治疗新策略。作为肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞,M2型巨噬细胞可大量分泌免疫抑制的细胞因子如IL-4、IL-10等,抑制T细胞介导的免疫反应并降低ROS和NO的生成,从而抑制机体的抗肿瘤免疫应... 详细信息

目的肿瘤免疫治疗是继手术、化疗和放疗后的肿瘤治疗新策略。作为肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞,M2型巨噬细胞可大量分泌免疫抑制的细胞因子如IL-4、IL-10等,抑制T细胞介导的免疫反应并降低ROS和NO的生成,从而抑制机体的抗肿瘤免疫应答,诱导肿瘤新生血管的形成并促进肿瘤的侵袭转移,在肿瘤的增殖和转移过程中发挥着至关重要的作用。已有研究表明,肿瘤相关巨噬细胞具有高度的可塑性,M2型巨噬细胞在一定条件下可被极化为抗肿瘤的M1型巨噬细胞。因此,将促肿瘤的M2型巨噬细胞极化为抗肿瘤的M1型,可逆转M2型巨噬细胞引起的免疫抑制的肿瘤微环境,从而达到特定的肿瘤免疫治疗作用。为提高对M2型巨噬细胞的极化作用,降低循环系统中其它巨噬细胞对递药系统的摄取与清除,并减少对M1型巨噬细胞的影响,本论文以M2型巨噬细胞表面高表达的CD206(甘露糖受体)为靶标,以具有M2型巨噬细胞极化作用的唑来膦酸为模型药物,设计构建了特异性靶向M2型巨噬细胞的纳米递药系统,以期通过靶向M2型巨噬细胞并将其极化为抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞,消除肿瘤微环境中M2型巨噬细胞免疫抑制作用的同时,激活机体的抗肿瘤免疫应答以抑制肿瘤的生长,为肿瘤免疫治疗中递药系统的构建提供新的思路。方法1、以甘露糖为靶向基团,唑来膦酸为模型药物,DOPA、胆固醇、DOTAP、DSPE-PEG-Ma为载体材料,采用反相微乳法制备甘露糖残基修饰的负载唑来膦酸的M2型巨噬细胞靶向纳米粒M2-TNPs。采用上述同样方法,以不含靶向基团的载体材料DSPE-PEG代替DSPE-PEG-Ma制得非靶向纳米粒Non-TNPs。使用纳米激光粒度测定仪对M2-TNPs和Non-TNPs的粒径和zeta电位进行测定,并对其稳定性进行研究;采用透射电镜和扫描电镜对M2-TNPs进行形态学表征;通过紫外-可见光分光光度计测定M2-TNPs和Non-TNPs中唑来膦酸的载药量和包封率。2、采用荧光显微镜和荧光酶标仪测定骨髓源巨噬细胞、M1和M2型巨噬细胞对NBD荧光素标记的M2-TNPs和Non-TNPs的摄取情况,对其靶向特性进行评价,并通过甘露聚糖竞争抑制实验进一步评价其M2型巨噬细胞靶向性;采用CCK-8细胞活力测定实验对游离唑来膦酸、Non-TNPs和M2-TNPs的巨噬细胞毒性进行评价;采用流式细胞术、Western Blot及ELISA实验测定M2-TNPs的免疫调节作用,并与游离唑来膦酸和Non-TNPs比较,评价M2-TNPs对M2型巨噬细胞的极化能力;使用Transwell建立黑色素瘤细胞B16-F10与M2型巨噬细胞共培养模型,体外验证M2-TNPs通过极化M2型巨噬细胞为M1型巨噬细胞的抗肿瘤活性,并对竞争性配体甘露聚糖加入后的肿瘤细胞抑制率变化进行测定,进一步验证其M2型巨噬细胞靶向性;使用Transwell建立黑色素瘤细胞B16-F10与T细胞的共培养模型,体外验证M2-TNPs通过极化M2型巨噬细胞,促进T细胞的活化与增值,进而抑制肿瘤细胞生长的活性。3、采用C57BL/6小鼠建立黑色素瘤B16-F10皮下移植瘤模型,给药后与游离唑来膦酸和Non-TNPs比较,评价M2-TNPs的体内肿瘤免疫治疗活性,并对其与化疗药物达卡巴嗪的联合治疗效果进行考察;采用TUNEL法测定小鼠肿瘤细胞凋亡情况,H&E染色法进一步考察M2-TNPs的抗肿瘤效果;采用H&E染色法检测M2-TNPs的体内安全性;采用免疫荧光染色法考察M2-TNPs的体内靶向递送特性;采用流式细胞术、Western Blot、免疫荧光染色及ELISA实验研究M2-TNPs的体内免疫调节作用及其机制。结果1、采用反相微乳法制备得到了负载唑来膦酸的M2型巨噬细胞靶向纳米粒M2-TNPs。Delsa MM Nano C纳米激光粒度测定仪结果显示,M2-TNPs的粒径约为140nm,而且其粒径在28天内没有明显变化,具有良好的稳定性。透射电镜和扫描电镜结果显示,M2-TNPs形态均一,呈类球形。紫外-可见光分光光度计测定结果表明,M2-TNPs对唑来膦酸的载药量和包封率分别为9.4±0.9%和52.0±5.0%。2、体外细胞摄取测定结果显示,当与骨髓源巨噬细胞及M1巨噬细胞共孵育时,其对Non-TNPs和M2-TNPs的摄取均较少,但与M2型巨噬细胞共孵育时,其对M2-TNPs的摄取量明显增多,而对Non-TNPs的摄取量仍然较少。当加入竞争性配体甘露聚糖后,M2-TNPs在M2型巨噬细胞中的摄取被抑制,而Non-TNPs的摄取情况则不受影响。上述结果证实甘露糖残基的修饰可提高M2-TNPs在M2型巨噬细胞中的摄取入胞,具有靶向M2型巨噬细胞的特性。细胞活力测定实验、流式细胞术、Western Blot及ELISA实验结果表明,在不影响M

关键词：肿瘤免疫治疗 M1型巨噬细胞 M2型巨噬细胞靶向递药系统肿瘤微环境极化免疫调节抗肿瘤作用

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β-环糊精在靶向递药系统中的研究进展

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化工管理 2017年第27期 60-60页

作者：陈沁文南京林业大学理学院江苏南京210037

β-环糊精自身或与其他大分子共同构建的药物传递介质可以同病变细胞表面的各种特异性受体相互识别,从而达到定点释放药物的功能。本文以相配与β-环糊精的主要受体类型综述了β-环糊精在递药系统中机理的最新研究进展,并对其发展方向... 详细信息

β-环糊精自身或与其他大分子共同构建的药物传递介质可以同病变细胞表面的各种特异性受体相互识别,从而达到定点释放药物的功能。本文以相配与β-环糊精的主要受体类型综述了β-环糊精在递药系统中机理的最新研究进展,并对其发展方向及前景作了展望。

关键词： β-环糊精靶向递药系统抗肿瘤

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主动靶向新生隐球菌的脂质体递药系统及其抗隐球菌肺脑合并感染的初步研究

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药学学报 2016年第7期51卷 1150-1157页

作者：吴双李卓轩廖国建陈章宝李翀西南大学药学院重庆400716

本文旨在构建一种能主动识别新生隐球菌的脂质体递药系统并探索其靶向治疗隐球菌病的可行性。以隐球菌菌体为靶物质,采用噬菌体随机12肽库筛选能特异性结合病原菌的功能多肽;进一步以该多肽为导向分子并通过偶联聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(P... 详细信息

本文旨在构建一种能主动识别新生隐球菌的脂质体递药系统并探索其靶向治疗隐球菌病的可行性。以隐球菌菌体为靶物质,采用噬菌体随机12肽库筛选能特异性结合病原菌的功能多肽;进一步以该多肽为导向分子并通过偶联聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)制备表面修饰多肽的脂质体,以体外真菌结合及体内荧光成像实验考察该脂质体的靶向性;在此基础上,以伊曲康唑为模型药物,制备载药脂质体并对其体外药效及体内抗隐球菌肺脑合并感染进行初步评价。结果表明,筛选所得多肽(序列为NNHREPPDHRTS)能特异性结合隐球菌,多肽修饰后的脂质体具有较好的体内外靶向性,其载药制剂粒径较小(88.25±2.43 nm)且分布均一,药物包封率高(88.05±0.25%)。经静脉给药后该制剂能有效清除肺部和脑部的病原菌,显著延长模型小鼠的生存时间,初步表现出靶向治疗隐球菌病的潜力,具有进一步研究价值并有望为抗真菌感染及新制剂研究提供有益的思路。

关键词：噬菌体展示隐球菌病脂质体伊曲康唑靶向递药系统

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鼠李糖类似物介导的脂质体递药系统及其靶向抗胰腺癌的研究

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药学学报 2024年第4期59卷 1067-1078页

作者：高飞燕刘鑫龙彭珊张焱李翀西南大学药学院重庆400715 重庆大学药学院重庆401331

本文初步探究了鼠李糖类似物作为靶向配体构建递药系统,实现胰腺癌主动靶向治疗的可行性。采用薄膜水化法成功制备了鼠李糖脂脂质体,并对其理化性质、体外释放特性、体内外靶向性及体外药效学进行了初步评价。鼠李糖脂脂质体在体内外均... 详细信息

本文初步探究了鼠李糖类似物作为靶向配体构建递药系统,实现胰腺癌主动靶向治疗的可行性。采用薄膜水化法成功制备了鼠李糖脂脂质体,并对其理化性质、体外释放特性、体内外靶向性及体外药效学进行了初步评价。鼠李糖脂脂质体在体内外均能表现出针对人胰腺癌(BxPC-3)细胞的良好靶向性,且具有更强的抗肿瘤效果。基于此,进一步以鼠李糖脂天然结构类似物重楼皂苷VII(Polyphyllin VII,PPVII)为靶向材料及活性成分,探索重楼皂苷VII脂质体(Polyphyllin VII modified liposomes,PPVII-Lip)对BxPC-3细胞的靶向性及抗肿瘤活性研究。结果表明,PPVII-Lip粒径均一,在体内对BxPC-3实体瘤有较强的靶向能力,能够提高药物在胰腺癌肿瘤部位选择性富集。在体内、外药效评价中,相比胰腺癌一线化疗药物吉西他滨,PPVII-Lip对胰腺癌细胞也表现出更强的抑制效果。综上所述,该靶向递药策略有望为靶向治疗胰腺癌的药物递送研究提供有益的思路。本研究体内动物实验得到了西南大学动物伦理委员会的批准(批准号:IACUC-20210130-2)。

关键词：鼠李糖脂重楼皂苷VII 靶向递药系统胰腺癌

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脑部病灶专属靶向递送系统用于阿尔茨海默病的联合治疗

脑部病灶专属靶向递送系统用于阿尔茨海默病的联合治疗

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作者：雷婷四川大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是全球最常见的神经退行性疾病,其巨大的破坏性和庞大的患者数量促使许多研究人员去寻找有效的治疗方法。目前市场上的药物主要是口服类的胆碱酯酶抑制剂,该类药物由于口服屏障与血脑屏障的双重... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是全球最常见的神经退行性疾病,其巨大的破坏性和庞大的患者数量促使许多研究人员去寻找有效的治疗方法。目前市场上的药物主要是口服类的胆碱酯酶抑制剂,该类药物由于口服屏障与血脑屏障的双重阻碍造成其给药效率低下,胃肠副作用大,再加上其治标不治本,使得该类药物疗效甚微。此外,一些针对AD发病机制的治疗策略如减少β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)沉积或干扰神经原纤维缠结的形成,虽然在动物水平取得不错的疗效,但在临床上一直受到中后期试验失败的困扰。其根源主要是AD病理特征除上述两者之外还包括病灶部位的异常微环境如过度激活的小胶质细胞、氧化应激和过度炎性反应等,同时还受到其病理特征之间相互联系、相互作用、相互促进的影响,使得单一靶点的治疗难以起效。因此设计针对AD多个靶点治疗的药物递送系统具有较高的研究价值。大量数据表明胞外Aβ沉积及其引发的一系列级联反应最终导致了神经元的凋亡和坏死。为了减少胞外Aβ沉积,本文选用了与Aβ具有良好亲和性的KLVFF多肽,用以捕获Aβ并将其带入小胶质细胞中。但是由于AD病灶部位的小胶质细胞自噬溶酶体功能障碍使其不能很好的降解Aβ,基于此我们将m TOR抑制剂雷帕霉素共递送至病灶部位。雷帕霉素不仅具有调解细胞自噬的功能,还能够缓解氧化应激和炎性水平从而使AD病灶微环境正常化。为了减少雷帕霉素对正常组织和细胞的干扰,我们基于病灶高水平的ROS环境设计了响应性的药物释放体系,以此达到精准释药的目的。由此将KLVFF多肽与雷帕霉素共递送可以实现对毒性蛋白的协同清除以及对病灶微环境多重调节的目的。AD作为脑部疾病,血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)的存在极大的限制了药物入脑,严重影响了药物治疗效果,同时入脑药物在脑内非选择性的分布不仅会进一步影响治疗效果还会带来毒副作用。在AD的疾病进程中血脑屏障也在不断地发生变化,设计能够精准识别病灶BBB的递送体系有望实现疾病部位专属靶向。研究发现DAG多肽能够归巢于AD病变中的神经血管内皮细胞和Aβ沉积附近激活的星形胶质细胞,因此我们采用DAG多肽来实现对AD病灶部位BBB的特异性靶向。同时为了减少配体受体高亲和性导致的纳米粒溶酶体逃逸困难从而被困于血脑屏障内皮细胞中,我们将DAG肽通过酸可断的片段连接在纳米粒上使其响应于溶酶体中的酸性环境发生断裂后与纳米粒分离,使得余下的纳米粒更易穿透BBB进入脑实质。在本课题中,我们将雷帕霉素装载到具有ROS响应性的改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物核心中,并在外壳上修饰酸响应裂解的长链聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)接枝的DAG肽和短链PEG接枝的KLVFF肽。该递药系统首先在DAG肽的带领下靶向AD病变部位的BBB,然后在酸反应作用下分离DAG,促使余下纳米颗粒穿透BBB。接下来,长链DAG肽断裂后暴露出KLVFF肽,进一步靶向至病灶部位的Aβ,并携带其进入小胶质细胞,以减少胞外Aβ沉积。雷帕霉素响应于AD病灶高水平的ROS环境从纳米粒中释放出来,不仅可以恢复小胶质细胞中的自噬紊乱,加速小胶质细胞中被纳米粒捕获的Aβ的降解,还可以逆转炎症状态,减轻氧化损伤,调节异常微环境。最终纳米粒实现了对AD病灶部位的精准递送,并针对多个靶点治疗AD,改善了AD中神经元坏死和认知功能障碍。本论文实验部分通过体外细胞摄取实验、BBB模型穿透实验和体内小动物活体成像实验证实酸敏感DAG肽修饰的纳米粒具有良好的病灶靶向能力。体外抗Aβ毒性实验、硫黄素T(Thioflavin T,Th T)实验、透射电镜图像实验以及细胞摄取实验证实KLVFF肽修饰的纳米粒与Aβ具有高亲和性能够将胞外Aβ成功带入小胶质细胞中,有效缓解了Aβ的神经毒性。同时,小鼠行为学实验(水迷宫、Y迷宫)证实经过纳米粒治疗的AD模型小鼠其记忆缺陷能够恢复至健康对照组小鼠的水平,表明该纳米粒具有良好的治疗效果。脑组织免疫荧光染色、免疫组化染色和Western blot等实验证明该纳米粒的治疗能将AD小鼠脑内Aβ的分布率降低8倍,使其达到健康小鼠的分布水平,还能够明显降低Tau蛋白的含量,以及提高脑组织的自噬水平。Elisa和组织ROS检测表明经过纳米粒的治疗,小鼠脑内的ROS和炎性因子水平均有所下降,显示了该纳米粒能够改善AD中异常的病灶微环境。脑组织切片的H&E和Nissl染色证实了纳米粒具有保护AD小鼠脑内神经元的功能。此外,细胞毒性实验和组织H&E染色实验等都表明纳米粒具有良好的安全性。综上所述,我们设计了一个能够多方面调节和改善AD病理情况的精准靶向递送系统,有效地提高了药物在脑内病灶部位的分布和蓄积,达到了良好的治疗效果,有望为AD的临床实验提供新的理论和依据。

关键词：靶向递药系统阿尔茨海默病症 Aβ捕获自噬 ROS响应病灶靶向 BBB穿透

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