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m6A修饰对于肿瘤在传统化疗和新型靶向治疗耐药中的作用研究进展

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临床输血与检验 2023年第5期25卷 706-720页

作者：郑思晴王昊安徽医科大学药学院安徽合肥230000 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)检验科安徽合肥230001

近年来,癌症治疗取得了巨大进步,显著提高了临床疗效。然而,肿瘤耐药一直是影响癌症治疗效果的关键问题,其复杂的机制仍然难以捉摸。N6-甲基腺苷(m6A)修饰作为表观遗传学研究的热点,被认为是克服耐药的潜在靶点,受到越来越多的关注。作... 详细信息

近年来,癌症治疗取得了巨大进步,显著提高了临床疗效。然而,肿瘤耐药一直是影响癌症治疗效果的关键问题,其复杂的机制仍然难以捉摸。N6-甲基腺苷(m6A)修饰作为表观遗传学研究的热点,被认为是克服耐药的潜在靶点,受到越来越多的关注。作为最常见的RNA修饰方式,m6A参与了RNA剪接、核输出、翻译、稳定性等RNA代谢的各个环节。m6A甲基转移酶(writer),去甲基化酶(eraser)和RNA结合蛋白(reader)这三类调控分子共同协调m6A修饰的动态和可逆过程。本文主要综述了m6A修饰在肿瘤化疗和靶向治疗耐药中的作用及调控机制,并探讨m6A修饰在克服肿瘤化疗耐药和优化癌症治疗方面的临床潜力,同时展望了m6A修饰的未来研究方向。

关键词：癌症治疗 m6A 化疗耐药靶向治疗耐药

抑制磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）克服肺腺癌厄洛替尼靶向治疗耐药作用的研究

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抑制磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）克服肺腺癌厄洛替尼靶向治疗耐药...

作者：董江锴上海交通大学

学位级别：硕士

以厄洛替尼为代表的第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）靶向治疗EGFR敏感型活化突变的肺腺癌疗效显著,但极易耐药复发,成为TKIs类药物临床使用的最大... 详细信息

以厄洛替尼为代表的第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）靶向治疗EGFR敏感型活化突变的肺腺癌疗效显著,但极易耐药复发,成为TKIs类药物临床使用的最大障碍,寻找耐药靶标、探索克服耐药的靶向药物组合,已成为研究热点。已知耐药机制有靶基因突变、旁/下游通路代偿激活等,代谢重编程调控机制也引起越来越多的关注。磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH）促进糖酵解通路向丝氨酸合成途径转变,是丝氨酸合成途径的关键起始酶,与多种肿瘤的发生发展密切相关,已有临床研究报道发现PHGDH表达水平与肺腺癌患者预后呈负相关,但是在肺腺癌耐药中的作用尚未见报道。本课题对PHGDH在肺腺癌厄洛替尼耐药中的作用和调控机制进行了研究。我们在体外厄洛替尼剂量爬坡法诱导构建的肺腺癌获得性耐厄洛替尼细胞（简称耐药细胞）中,体内外实验结果表明:与亲本敏感细胞相比,耐药细胞中1.细胞内和分泌到细胞外的丝氨酸含量及消耗量均显著增加;2.丝氨酸合成关键酶PHGDH的m RNA和蛋白水平显著增加;3.下调PHGDH在完全营养条件下,抑制细胞增殖和肿瘤生长,抑制敏感细胞皮下移植瘤适应性耐药,并逆转耐药细胞皮下移植瘤对厄洛替尼的敏感性;4.抑制PHGDH能抑制细胞能量代谢,下调细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）含量,引起细胞中活性氧蓄积,明显提高DNA损伤标记物γH2AX水平,诱导细胞凋亡;5.采用抗氧化剂NAC预处理,可以逆转活性氧和γH2AX的升高,提示抑制PHGDH引起DNA损伤和细胞凋亡主要或者部分通过下调GSH、提高细胞内活性氧水平导致。本研究首次发现抑制PHGDH能克服肺腺癌厄洛替尼靶向治疗耐药,揭示PHGDH有望作为耐药治疗的潜在靶点之一,为PHGDH抑制剂联合厄洛替尼治疗肺腺癌提供实验理论依据,对肺腺癌个体化治疗具有重要临床意义。

关键词：磷酸甘油酸脱氢酶肺腺癌靶向治疗耐药代谢重编程活性氧

长链非编码RNA在肝细胞癌耐药中的研究进展

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海军军医大学学报 2024年

作者：王蒙蒙张海婧程树群海军军医大学(第二军医大学)第三附属医院肝外六科广东药科大学

肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的类型，进展迅速、侵袭力强，治疗方法多样。但因其发生、发展所涉及的基因较多、机制复杂，不可避免地出现了治疗耐药性，导致治疗效果不明显，而耐药相关机制尚未完全明确。LncRNA是一类具有多种生物学... 详细信息

肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的类型，进展迅速、侵袭力强，治疗方法多样。但因其发生、发展所涉及的基因较多、机制复杂，不可避免地出现了治疗耐药性，导致治疗效果不明显，而耐药相关机制尚未完全明确。LncRNA是一类具有多种生物学功能的新型非编码RNA，能通过基因突变等作用于肝癌的发展、转化和侵袭，同时可以通过影响肿瘤免疫微环境、调节肿瘤细胞生物学功能等参与肝癌耐药。本文对lncRNA在肝细胞癌放化疗、靶向和免疫治疗耐药中的作用机制及相关进展进行综述，以期为解决肝癌耐药提供新思路。

关键词：肝细胞癌耐药长链非编码RNA 化疗耐药靶向治疗耐药免疫治疗耐药

晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)

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中华肿瘤杂志 2022年第10期44卷 1047-1065页

作者：中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会中华医学会杂志社肺癌研究协作组韩宝惠钟华不详上海交通大学附属胸科医院呼吸内科上海200030

驱动基因阳性非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区",但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据的不断生成,免疫治疗有望为驱动基因阳性非小细胞肺癌带来新希望。中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌... 详细信息

驱动基因阳性非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区",但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据的不断生成,免疫治疗有望为驱动基因阳性非小细胞肺癌带来新希望。中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同组织肿瘤科、呼吸科、病理科专家对驱动基因阳性人群免疫相关肿瘤及微环境特征和临床治疗的循证医学证据进行深入探讨,并结合专家组广泛认可的临床经验,经过共识会议制定了驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识,旨在为中国临床医师的免疫治疗实践提供规范化指导。

关键词：肺肿瘤驱动基因阳性靶向治疗耐药免疫治疗专家共识

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)

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中华肿瘤杂志 2023年第9期45卷 717-740页

作者：中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会中华医学会杂志社肺癌研究协作组韩宝惠钟华不详上海市胸科医院、上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科上海200030

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区",但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成,免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共... 详细信息

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区",但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成,免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上,由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践,通过共识更新研讨会共同制定。专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识,不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者,推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略,推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。同时,随着临床证据的不断积累,专家组也调整了3条共识意见的推荐级别,对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐,对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验,旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。

关键词：肺肿瘤驱动基因阳性靶向治疗耐药免疫治疗专家共识

环状RNA在肝癌耐药中的作用及机制研究进展

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中国药理学通报 2023年第1期39卷 13-17页

作者：黄国林蓝晓步秦艳娥黎骊阳洁广西医科大学第五附属医院南宁市第一人民医院药学部广西南宁530022 广西中医药研究院广西南宁530022 广西医科大学药学院广西南宁530021

环状RNA是一类具有多生物学功能的新型非编码RNA,可参与肝癌的发生、发展、侵袭及转移等生物学过程,也可参与肝癌的耐药。该文综述了环状RNA在肝癌化疗耐药、靶向治疗耐药以及免疫治疗耐药中的作用及其机制,以期为解决肝癌耐药提供新思路。

关键词：肝癌耐药环状RNA 化疗耐药靶向治疗耐药免疫治疗耐药

BAG-1与乳腺癌TAM耐药及信号转导通路相关性研究

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BAG-1与乳腺癌TAM耐药及信号转导通路相关性研究

作者：冯新熠天津医科大学

学位级别：硕士

目的本文探讨BAG-1基因与ER,AKT,ERK,p-AKT,p-ERK的相关性,明确降低BAG-1基因表达水平后乳腺癌细胞对他莫昔芬及AKT抑制剂哌立福新敏感性的变化,观察BAG-1基因在乳腺癌内分泌耐药发生发展机制中及雌激素下游信号转导通路中的调控作用,... 详细信息

目的本文探讨BAG-1基因与ER,AKT,ERK,p-AKT,p-ERK的相关性,明确降低BAG-1基因表达水平后乳腺癌细胞对他莫昔芬及AKT抑制剂哌立福新敏感性的变化,观察BAG-1基因在乳腺癌内分泌耐药发生发展机制中及雌激素下游信号转导通路中的调控作用,为乳腺癌内分泌耐药提供新的治疗靶点。方法培养ER阳性乳腺癌细胞株T47D,构建si RNA干扰乳腺癌细胞BAG-1的表达水平,通过实时定量PCR、Western blot等方法验证质粒转染后细胞中ER,AKT,ERK,p-AKT,p-ERK表达水平。给予雌激素受体抑制剂他莫昔芬及AKT抑制剂哌立福新处理,通过MTT法检测乳腺癌细胞生长增殖能力的变化,流式细胞术检测乳腺癌细胞凋亡率及细胞周期情况的变化,观察干扰细胞BAG-1表达对乳腺癌细胞内分泌药物敏感性的影响。结果1.选取乳腺癌细胞株T47D细胞,使用si RNA-BAG-1质粒转染T47D细胞干扰BAG-1表达,通过western blot和real-time PCR检测证实降表达组BAG-1水平表达明显低于空质粒组(P耐药机制的一个新的研究方向。2.通过基因干扰技术降低BAG-1表达可影响AKT的磷酸化水平。BAG-1的表达水平下降能使细胞AKT磷酸化水平升高,这可能是细胞中ER表达水平下降的原因。他莫昔芬联合哌立福新可部分恢复BAG-1表达水平降低的细胞对他莫昔芬的敏感性,可能原因为BAG-1表达下调后引起ER表达下调和AKT磷酸化增加,从而导致细胞对TAM耐药,AKT抑制剂抑制了AKT磷酸化从而抑制细胞生长。干扰BAG-1表达后影响ER及P-AKT的表达的下游相关通路及其影响他莫昔芬耐药的机制尚需进一步研究。

关键词：乳腺癌 ER AKT BAG-1 靶向治疗耐药

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腺鳞癌转化在肺癌耐药中的功能和机制研究

生物医学转化 2021年第1期2卷 39-49,74页

作者：陈玥清陈雨婷童欣媛季红斌中国科学院分子细胞科学卓越创新中心上海生物化学与细胞生物学研究所细胞生物学国家重点实验室上海200031 中国科学院大学北京100049 上海科技大学生命科学与技术学院上海201210

肺癌是一种高致死率的疾病,具有高度的异质性和可塑性。基于病理学分型,肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,后者又可细分为腺癌,鳞癌和大细胞癌。临床上可观察到同一个肿瘤内部混合腺癌和鳞癌(腺鳞癌),或小细胞肺癌混合腺癌或鳞癌(混... 详细信息

肺癌是一种高致死率的疾病,具有高度的异质性和可塑性。基于病理学分型,肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,后者又可细分为腺癌,鳞癌和大细胞癌。临床上可观察到同一个肿瘤内部混合腺癌和鳞癌(腺鳞癌),或小细胞肺癌混合腺癌或鳞癌(混合型小细胞肺癌)。其中,腺鳞癌在临床上占非小细胞肺癌的4%~10%。近几年越来越多的临床案例报道,肺腺癌患者经过化疗、靶向治疗或免疫治疗,肿瘤类型会从腺癌转变成鳞癌,并表现出耐药性。动物模型的研究发现,肝激酶B1(Lkb1)缺失会促进小鼠肺腺癌向鳞癌转化,而腺鳞癌是转化过程的中间态。从细胞起源来看,Club细胞和AT2(Alveolar Epithelial Type 2)来源的肺腺癌可以转化成鳞癌。从分子机制来看,肺腺癌向鳞癌转化的过程中,胞外基质重塑以及代谢重编程会导致细胞氧化应激异常,使得活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)水平急剧上升并诱导p63上调,最终导致腺鳞癌转化并伴随肿瘤耐药。本综述将总结近年来肺腺鳞癌转化领域的进展并阐述其与耐药的关系,以期为深入理解临床肺癌的可塑性奠定理论基础。

关键词：肺癌可塑性腺鳞癌转化靶向治疗耐药动物模型分子机制

EGFR突变晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKIs耐药后免疫治疗的研究进展

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临床肿瘤学杂志 2021年第8期26卷 762-766页

作者：石然周倩刘利何敬东南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科江苏淮安223300

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可以显著延长表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无病进展期,一代EGFR-TKIs研发较早,目前已广泛应用于临床,但治疗后耐药限制了EGFR-TKIs的长期疗效。最近研究发现免疫... 详细信息

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可以显著延长表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无病进展期,一代EGFR-TKIs研发较早,目前已广泛应用于临床,但治疗后耐药限制了EGFR-TKIs的长期疗效。最近研究发现免疫治疗可为一线EGFR-TKIs耐药的患者提供适度的益处,尤其是T790M突变阴性患者,但其具体作用及机制尚未明确。本文针对免疫治疗对一代EGFR-TKIs耐药患者后续治疗的可行性、治疗方案及疗效预测标志物等方面进行综述。

关键词：非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗耐药免疫治疗