检索结果-南通市图书馆

作者：江海龙哈尔滨工程大学

学位级别：硕士

基因组学的快速发展累积了大量的基因相关数据,使人们对非编码区的了解越来越深入,在此过程中也发现非编码区突变与各种疾病密切相关。但由于研究手段的匮乏,研究者在非编码突变领域的研究进展缓慢。基于生物信息分析的疾病关联分析是... 详细信息

基因组学的快速发展累积了大量的基因相关数据,使人们对非编码区的了解越来越深入,在此过程中也发现非编码区突变与各种疾病密切相关。但由于研究手段的匮乏,研究者在非编码突变领域的研究进展缓慢。基于生物信息分析的疾病关联分析是目前研究影响表型的非编码区域突变的一种有效手段,该方法通过建立疾病相关生物网络,比如蛋白-蛋白互作网络、蛋白-RNA-DNA互作网络等,从疾病表型入手,以“功能、结构、序列”的生物学观点出发去挖掘与疾病关联的非编码突变,进而确定非编码突变的功能。但很多疾病是由多种致病因子联合引起的,其相应的表型与基因型间的关系十分复杂,这给非编码突变的研究带来更大的挑战。而非编码突变通过影响基因表达来调控生物体表型,进而产生不同的影响,基因表达又受转录因子、染色质可及性以及组蛋白修饰等表观遗传信息所调控,基于此,本文以“序列、表达、功能”的思路去研究与表型相关非编码突变的预测,主要研究工作如下:(1)本文基于机器学习模型 LS-GKM(Gapped k-mers SVM for Large-scale Datasets),实现对染色质特征数据集中的转录因子进行分类。在训练模型过程中通过对包含转录因子、DNase Ⅰ和组蛋白标记的染色质特征数据,进行One-hot编码与核苷酸密度分布特征编码处理后,得到的染色质特征数据集。通过与gkm-SVM(gapped k-mer SVM)模型对比发现,本文中的LS-GKM模型在转录因子特征分类过程中提升了 3.5%的中位ROC曲线下面积(AUROC)。(2)本文给出一种基于DeepSea改进的深度学习模型C-Net。C-Net加深了模型卷积深度并引入了批处理层,结合硅饱和诱变实现了在单核苷酸敏感度上的表型相关非编码突变预测。在所构建的染色质特征数据集上,本文对比了机器学习模型LS-GKM与深度学习模型C-Net在染色质特征数据集中转录因子分类上的性能,发现对于大部分的染色质特征,C-Net都获得了比LS-GKM更高的AUROC值。基序分析结果表明C-Net能很好预测非编码突变。(3)本文给出一种基于C-Net改进的深度学习模型AC-Net。AC-Net引入了空间和通道自注意力机制,从而有效提取序列通道和空间信息,并与硅饱和诱变结合实现了在单核苷酸敏感度上的表型相关非编码突变预测。在序列长为1000bp的染色质特征数据集上,本文对比了深度学习模型C-Net与AC-Net在染色质数据上的分类性能,发现虽然C-Net与AC-Net中位AUROC值变化不大,但AC-Net相对于C-Net提升了 3.6%的中位AUPRC值。此外,Wilcoxon秩和检验方法表明本文所构建的模型能优先预测表型相关的非编码突变。(4)本文还研究了基于不同序列长度构建的染色质特征数据集对模型预测结果的影响。通过对比各种模型分别在序列长为1000bp、1500bp和2000bp数据集上表现,发现基于机器学习方法的LS-GKM模型受其内核特性影响并不适用于长序列数据集;而基于深度学习方法的模型在由长序列构建的数据集上表现优于由短序列构建的数据集,其中C-Net在2000bp长的数据集上中位AUPRC值相对于在1000bp长的数据集上提升了 6%。本文基于深度学习构建的模型不仅在短序列染色质特征数据集中表现良好,在长序列染色质特征数据集中也表现优异,相对于经典的机器学习模型,最终的中位AUPRC值分别提升了 3.6%和6%。对所得结果的分析验证表明,本文所构建的模型可以很好地预测表型相关非编码突变。

关键词：非编码突变机器学习深度学习突变预测注意力机制

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自闭症谱系障碍的遗传因素解析及干细胞模型研究进展

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神经解剖学杂志 2022年第4期38卷 458-462页

作者：王建斌韩骅郑敏化空军军医大学基础医学院基础医学院医学遗传与发育生物学教研室西安710032 空军军医大学基础医学院基础医学院生物化学与分子生物学教研室西安710032 空军军医大学基础医学院基础医学院学员二大队八队西安710032

自闭症谱系障碍(ASD)是一种具有明显遗传倾向的神经发育障碍疾病,其主要症状是社会交往障碍,语言交流障碍和重复刻板行为。近些年来,ASD的患病率表现为逐年上升,以儿童和青少年居多,给家庭和社会带来了沉重的教育与经济负担,全社会对于... 详细信息

自闭症谱系障碍(ASD)是一种具有明显遗传倾向的神经发育障碍疾病,其主要症状是社会交往障碍,语言交流障碍和重复刻板行为。近些年来,ASD的患病率表现为逐年上升,以儿童和青少年居多,给家庭和社会带来了沉重的教育与经济负担,全社会对于ASD的发病机制以及临床遗传检测日益关注。近些年来由于高通量测序技术的大规模应用及诱导多能干细胞技术的发展,在分子水平发现了许多新的ASD易感基因以及非编码突变,基于这些突变建立了新的ASD遗传检测手段;同时也借助ASD病人来源的诱导多能干细胞进行了发病机制的深入研究。本文将从ASD相关的基因组变异、遗传检测及ASD干细胞模型研究三方面的进展进行综述,希望进一步提高全社会对ASD的发病机制及遗传特征的认识,从而更有效地预防和治疗ASD。

关键词：自闭症遗传基因突变非编码突变诱导多能干细胞

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儿童T系急性淋巴细胞白血病的临床生物学特征及预后分析

儿童T系急性淋巴细胞白血病的临床生物学特征及预后分析

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作者：杨进苏州大学

学位级别：硕士

第一部分儿童T系急性淋巴细胞白血病的临床特征及早期治疗反应与预后的相关性分析目的:回顾分析了从2008年到2016年在我院就诊的97例T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患儿的临床生物学特征及早期治疗反应与预后的相关性。方法:入组从2008... 详细信息

第一部分儿童T系急性淋巴细胞白血病的临床特征及早期治疗反应与预后的相关性分析目的:回顾分析了从2008年到2016年在我院就诊的97例T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患儿的临床生物学特征及早期治疗反应与预后的相关性。方法:入组从2008年7月至2016年12月于苏州大学附属儿童医院连续就诊的小于15岁的97例初治T-ALL患儿。所有病人均接受CCLG-ALL-2008方案为骨架的化疗方案,分析临床特征和早期治疗反应与预后的相关性。结果:97名T-ALL患儿的3年总生存率（3-year OS）和3年无事件生存率（3-year EFS）分别为68.1%±5.3%和59.3%±5.5%。高危组病人3-year OS和3-year EFS明显低于中危组（3-year OS IR:HR 94.7%±5.1%vs 61.3%±6.2%,P=0.012）（3-year EFS IR:HR 88.1%±7.9%vs 51.6%±6.3%,P=0.005）。初治白细胞≥100×10~9/L的病人3-year OS（58.2%±7.5%）较细胞数＜100×10~9/L的病人（81%±6.7%）低（P=0.045）,但是3-year EFS两组没有显著统计学意义（P=0.124）。强的松耐药病人的3-year OS及3-year EFS明显低于强的松敏感病人（44.5%±8.4%vs 89.5%±4.4%,P＜0.001;41.6%±7.9%vs75.3%±6.8%,P=0.003）。治疗第15天（D15）骨髓白血病细胞≥25%（M3）的病人3-year EFS低于骨髓白血病细胞＜5%（M1）和介于5%到25%（M2）的病人（48.5%±8.4%vs66%±7%,P=0.021）,3-year OS未达到统计学意义（P=0.326）。多因素分析提示3-year OS中,只有强的松治疗反应是独立预后相关因素（P=0.028,HR=3.619,95%CI1.152-11.368）。3-year EFS中,各种因素均未达到统计学意义。结论:初诊外周血白细胞≥100×10~9/L、泼尼松试验不敏感以及D15骨髓M3状态影响T-ALL病人对CCLG-2008方案的治疗效果,需要更有效的治疗方案提高疗效。第二部分儿童T系急性淋巴细胞白血病的全基因组分析目的:通过全基因组测序（WGS）及转录组（WTS）测序,在完善T-ALL基因谱学的同时,更好的认识儿童T系急淋侵袭性表型的遗传学基础,发现新的预后相关的生物学标记。方法:本研究中我们随机选取了从2012年到2015年在苏州大学附属儿童医院治疗的31位初诊儿童。31位患儿的初诊样品及对应缓解期的样品进行了全基因组测序,30位患儿的初诊样品还进行了转录组测序。结果:编码区体细胞突变方面平均每个病人有6.4个编码区突变。NOTCH1是体细胞基因组改变中突变频率最高的,主要是激活突变。其次是FBXW7,USP7,PTEN,WT1,以及BCL11B。拷贝数改变方面平均每个病人有9.9个拷贝数缺失,3.2个拷贝数获得。最常见的是9p缺失导致的CDKN2A（p16）和CDKN2B（p15）失活。融合基因方面最常见的是1p32内80kb的缺失形成的STIL/TAL1融合基因（n=11）。其他发现的融合基因包括TCF7/SPI1（n=1）,TCRA/TLX1（n=1）,SET/NUP214（n=1）,NUP214/ABL1（n=1）,TCRB/LMO2（n=1）,KMT2A/NUTM2D（n=1）,KMT2A/MLLT1（n=1）,TLX3/CDK6（n=1）。另外4个病人TAL1非编码区存在杂合性插入性突变。结论:我们的基因组学研究得到的结果与以往报道类似,也发现了一些新的融合基因及突变,为进一步完善儿童T-ALL精准诊疗和预后参数奠定基础。第三部分TAL1基因非编码区突变与儿童T系急性淋巴细胞白血病临床预后的相关性研究目的:本研究旨在探讨TAL1癌基因非编码区突变在儿童T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中的发生率,分析伴有TAL1基因非编码区突变的T-ALL的临床特征。方法:运用聚合酶链式反应（PCR）扩增89例T-ALL患者初诊肿瘤细胞DNA中的TAL1基因,Sanger基因测序法检测TAL1基因突变。结果:8例T-ALL患者中检测到TAL1非编码区存在杂合性插入性突变,存在三种插入类型,发生率为9%（8/89）。8例TAL1基因非编码区突变患儿均表现为初诊就有较高的外周血白细胞（P=0.003）、强的松耐药（P=0.012）。诱导缓解D15,TAL1突变组75%（6/8）骨髓状态为M3（P=0.049）。巩固治疗前12W TAL1突变患者M2/M3的病人占37.5%（3/8）（P=0.007）。生存分析结果TAL1突

关键词：儿童急性淋巴细胞白血病强的松反应临床预后全基因组测序转录组测序体细胞突变拷贝数改变融合基因非编码突变 TAL1 非编码区突变强的松耐药 STIL/TAL1 TCR重排 TCF7/SPI1

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