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非洲防己碱降胆固醇活性评价及其作用机制研究

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非洲防己碱降胆固醇活性评价及其作用机制研究

作者：王越西南大学

学位级别：硕士

高脂血症是心脑血管类疾病的关键诱发因素之一,危害性大。高脂血症是指血清中的总胆固醇(TC),甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-c)含量过高或者高密度脂蛋白(HDL-c)含量过低的一种全身性的代谢功能紊乱疾病。因而维持体内胆固醇的代谢均... 详细信息

高脂血症是心脑血管类疾病的关键诱发因素之一,危害性大。高脂血症是指血清中的总胆固醇(TC),甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-c)含量过高或者高密度脂蛋白(HDL-c)含量过低的一种全身性的代谢功能紊乱疾病。因而维持体内胆固醇的代谢均衡是预防和医治高脂血症和心脑血管类疾病的主要途径。黄连是我国的传统中药,民间的用药历史相当悠久。现在的临床医学研究发现,黄连具备抗炎、抗菌、降血糖和降血脂等诸多效用。非洲防己碱具有异喹啉结构,是黄连中一个主要的活性成分。我们的研究主要采用金黄地鼠和HepG2细胞为模型,研究非洲防己碱的降胆固醇活性及其潜在的分子调节机制。本研究的主要内容和结果如下:(1)首先探究了非洲防己碱的安全性。根据对昆明小鼠的急性毒性试验和SD大鼠的亚慢性毒性实验表明非洲防己碱的LD50值约为1524.6 mg/kg,在长达90天的实验周期中,与对照组比较,药物组的动物在器官重量、血液学分析等各项临床指标的检测中都没有显著的差别;对处于对数期生长状况良好的HepG2细胞进行MTT实验,检测不同浓度的非洲防己碱对细胞毒性的影响,实验结果显示当药物浓度低于5μg/ml时,HepG2细胞成活率大于80%,没有明显毒性。所以,非洲防己碱是一种安全的化合物。(2)初步探究了非洲防己碱的降胆固醇活性。在体内实验中,使用金黄地鼠作为模型探究非洲防己碱对其脂质水平的影响。发现药物可以显著降低高脂高胆固醇诱导的金黄地鼠(HFHC)血清中TC,TG和LDL-c的水平,同时提高HDL-c的水平。此外,与高脂组相比,中剂量和高剂量的药物组与可有效促进粪便中总胆汁酸(TBA)的排泄分别达到21.8%和25.1%;在体外实验中,使用HepG2细胞作为实验材料,进行油红O染色实验,探索非洲防己碱对细胞内脂质积累的影响,结果表明药物可以有效的降低细胞内脂质的积累水平。体内和体外实验的研究结果显示,非洲防己碱具有良好的降胆固醇活性。(3)探究非洲防己碱对金黄地鼠和HepG2细胞中胆固醇代谢关键基因的影响。取金黄地鼠的肝脏组织匀浆和HepG2细胞的裂解液进行qRT-PCR,western blot以及免疫荧光实验,分别检测控制胆固醇合成、转运、吸收和外排通路上的关键基因HMGCR、LDLR、ABST、APOA4、CYP8B1、CYP7A1和CYP27A1的表达。结果发现,非洲防己碱对这些基因有不同程度的调节作用,但值得注意的是,与高脂高胆固醇组相比,药物组对基因CYP7A1的调节作用最明显,并且在动物和细胞中都能显著提高CYP7A1的表达。(4)进一步探究非洲防己碱对基因CYP7A1相关转录因子的调节作用。因为基因CYP7A1的半衰期较短,CYP7A1的调控一般发生在转录的过程中,所以我们使用qRT-PCR和western blot技术检测了与调节CYP7A1相关的转绿因子:HNF-4α、FTF、FXR、Prox1、SHP和SREBP2。结果发现,与高脂高胆固醇组比较,药物组能够显著提高HNF-4α和FTF的表达,同时抑制SHP的表达。报告荧光素酶转录活性实验结果显示,非洲防己碱对这些启动子活性区有不同程度的调节作用,尤其能够显著促进转录因子HNF-4α和FTF与CYP7A1上游启动子的结合活性。分子对接的分析结果与之前的实验结果吻合,再次证明了非洲防己碱通过促进HNF-4α和FTF表达以及与CYP7A1的结合活性,提高CYP7A1的表达量。总之,非洲防己碱具有较高的降胆固醇活性,主要是通过促进HNF-4α和FTF表达以及与CYP7A1的结合活性,提高CYP7A1的表达水平来加快胆固醇转化为胆汁酸排出体外。

关键词：非洲防己碱高胆固醇血症 CYP7A1 HNF-4α FTF

延胡索素乙有关化合物的合成 Ⅰ.四氢非洲防己碱去甲基化合物的酯化和烷基化及小蘖碱去亚甲基化合物的烷基化和氢化

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化学学报 1961年第3期 196-202页

作者：白东鲁嵇汝运中国科学院药物研究所

用三氯化铝、氢溴酸和氢碘酸三种方法将四氢非洲防己碱上的四个甲基去除,得到2,3,9,10-四羟基-5,6,13,13a-四氢-8-二苯骈[a,g]喹诺里嗪氢卤酸盐.后者在吡啶存在下与丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、肉桂酰氯和3,4,5-三甲氧... 详细信息

用三氯化铝、氢溴酸和氢碘酸三种方法将四氢非洲防己碱上的四个甲基去除,得到2,3,9,10-四羟基-5,6,13,13a-四氢-8-二苯骈[a,g]喹诺里嗪氢卤酸盐.后者在吡啶存在下与丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、肉桂酰氯和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯作用,得到相应的酯;与重氮丁烷作用得到2,3,9,10-四丁氧基-5,6,13,13a-四氢-8-二苯骈[a,g]喹诺里嗪氢溴酸盐.小蘖碱盐酸盐与三氯化铝作用时只有亚甲基断裂,然后与硫酸二乙酯作用,得到2,3-二乙氧基-9,10-二甲氧基-8-二苯骈[a,g]喹诺里嗪重硫酸盐.此物用接触氢化法还原时得二氢化合物,用锌和硫酸还原时得四氢化合物.

关键词：化合物甲基链烷基元胡活血祛瘀药延胡索非洲防己碱取代反应烷基化氢化

巴马汀/非洲防己碱的合成及其降糖活性的研究

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合成化学 2023年第11期31卷 841-846页

作者：黄九林任春晓韩胤伊马玉王正旺郭美荣安康学院化学化工学院陕西安康725000 安康学院秦巴中药资源研发中心陕西高校青年创新团队陕西安康725000 秦巴中药资源开发与利用陕西省高校工程研究中心陕西安康725000

巴马汀和非洲防己碱是原小檗碱类生物碱,具有广泛的生物活性,然而其在自然界中含量较少影响了其应用。为了扩大巴马汀和非洲防己碱的来源,提高黄连的综合开发利用价值,以黄连地上部位合成巴马汀和非洲防己碱。运用1H NMR和HR-MS对其结... 详细信息

巴马汀和非洲防己碱是原小檗碱类生物碱,具有广泛的生物活性,然而其在自然界中含量较少影响了其应用。为了扩大巴马汀和非洲防己碱的来源,提高黄连的综合开发利用价值,以黄连地上部位合成巴马汀和非洲防己碱。运用1H NMR和HR-MS对其结构进行表征,通过细胞实验和分子对接研究其降糖活性及作用机制。结果表明:黄连地上部位总生物碱提取率为1.4%,由总生物碱合成巴马汀和非洲防己碱的产率分别为43.0%和29.8%,二者总收率分别为0.6%和0.4%;经过100μmol/L浓度药物处理,巴马汀和非洲防己碱能够显著提高HepG2细胞的葡萄糖消耗,与MAPK1、AKT1、TP53、RELA和TNF受体靶蛋白的结合能均小于-5 kcal/mol。本研究以黄连地上部位成功合成具有降糖活性的巴马汀和非洲防己碱,MAPK1、AKT1、TP53、RELA和TNF可能是其潜在靶标基因,其中非洲防己碱可作为先导化合物进行深入研究。

关键词：黄连巴马汀非洲防己碱降糖活性分子对接

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超高效液相色谱-串联质谱法检测大鼠血浆中非洲防己碱

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中国卫生检验杂志 2020年第11期30卷 1300-1302页

作者：谢海丽陈东鑫董嫣文王贤亲宁波市医疗中心李惠利医院药剂科浙江宁波315040 温州医科大学分析测试中心浙江温州325035

目的建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法检测大鼠血浆中非洲防己碱,并研究非洲防己碱的药代动力学及其绝对生物利用度。方法以格兰地新为内标,采用UPLC BEH C18柱(2. 1 mm×50 mm,1. 7μm)为分离柱,以乙腈-0. 1%甲酸为流动相,... 详细信息

目的建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法检测大鼠血浆中非洲防己碱,并研究非洲防己碱的药代动力学及其绝对生物利用度。方法以格兰地新为内标,采用UPLC BEH C18柱(2. 1 mm×50 mm,1. 7μm)为分离柱,以乙腈-0. 1%甲酸为流动相,进行梯度洗脱,流速为0. 4 ml/min。大鼠血浆样本通过乙腈沉淀法去除蛋白,MRM模式监测定量,非洲防己碱m/z 338→322和内标m/z 322→307,正离子模式电喷雾离子源(ESI)。18只SD雄性大鼠用来药动学研究,分别静脉给药(0. 5 mg/kg和1. 0 mg/kg)和口服给药(10. 0 mg/kg)。结果在1 ng/ml^500 ng/ml内,该方法线性良好(r> 0. 995)。准确度在87. 5%~104. 3%,精密度非洲防己碱大鼠静脉和口服后的药代动力学,绝对生物利用率为15. 1%。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱法非洲防己碱药代动力学生物利用度

磁性粒子固定化肝微粒体对非洲防己碱和药根碱的代谢研究

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磁性粒子固定化肝微粒体对非洲防己碱和药根碱的代谢研究

中国化学会第29届学术年会

作者：薛莹贾颜维袁丽丁立生廖循中国科学院成都生物研究所

肝微粒体酶系是药物代谢最重要的酶系统,肝微粒体广泛应用于药物的体外代谢研究。铁基磁性粒子（MNP）具有巨大比表面积和良好的生物相容性、且易于磁性分离,是固定化肝微粒体的理想材料[1-2]。本文将肝微粒体通过静电吸附的方式固定在... 详细信息

肝微粒体酶系是药物代谢最重要的酶系统,肝微粒体广泛应用于药物的体外代谢研究。铁基磁性粒子（MNP）具有巨大比表面积和良好的生物相容性、且易于磁性分离,是固定化肝微粒体的理想材料[1-2]。本文将肝微粒体通过静电吸附的方式固定在磁性纳米粒子上[3],用于非洲防己碱和药根碱的体外代谢研究;通过超高效液相色谱-质谱联用鉴定了其各自的代谢产物。非洲防己碱和药根碱为同分异构体（m/z 338,[M+H]+）,它们结构上的区别只是D环上甲氧基和羟基的位置差异。UPLC-MS表明,它们各生成两个脱单甲基的代谢产物（m/z 324,[M+H]+）。根据保留时间和质谱数据,并结合其化学结构,推测二者的主要代谢产物均是D环丢失甲基的代谢产物[4];而另外一个代谢产物则为A环上丢失任何一个甲基而形成,因而有两种可能代谢产物。

关键词：肝微粒体非洲防己碱药根碱体外代谢

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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金果榄质量HPLC评价研究

中国新药杂志 2024年第4期33卷 400-406页

作者：陈帅袁崇均罗森汤依娜向缅周先建王笳杨玉霞四川省中医药科学院成都610041 中药材品质及创新中药研究四川省重点实验室成都610041

目的:建立同时测定金果榄药材中古伦宾、蜕皮激素和生物碱类成分的含量的方法,并寻找金果榄药材中的质量差异标志物。方法:采用HPLC法同时测定古伦宾、蜕皮激素、非洲防己碱、药根碱和巴马丁的含量,并以检测出的含量为指标,结合聚类分... 详细信息

目的:建立同时测定金果榄药材中古伦宾、蜕皮激素和生物碱类成分的含量的方法,并寻找金果榄药材中的质量差异标志物。方法:采用HPLC法同时测定古伦宾、蜕皮激素、非洲防己碱、药根碱和巴马丁的含量,并以检测出的含量为指标,结合聚类分析和偏最小二乘判别分析进一步确定金果榄药材中的质量差异标志物。结果:测定方法精密度、稳定性和重复性良好,聚类分析和偏最小二乘判别分析结果均显示20批样品可分为三大类,变量权重结果证实非洲防己碱、古伦宾、巴马汀为金果榄药材主要质量差异标志物。结论:所建方法利用DAD检测器特性,同时监测多个波长,方便快捷,能显著提高药材质量控制效率;聚类分析和偏最小二乘判别分析结果也可为金果榄药材种植、栽培提供依据。

关键词：金果榄古伦宾蜕皮激素非洲防己碱药根碱巴马丁聚类分析偏最小二乘判别分析

黄连-苦参不同配比中特征性成分的量-质变化相关性研究

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中草药 2024年第12期55卷 3977-3986页

作者：罗浩睿庄雪菲李曦东李惠芬李婷婷潘林梅范旻旻程海波南京中医药大学药学院江苏南京210023 江苏省经典名方工程研究中心江苏南京210023 南京中医药大学第一临床医学院江苏南京210023 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心江苏南京210023

目的分析不同配比“黄连-苦参”药对的特征性成分量-质变化相关性,为该药对的量-效相关性及临床应用提供合理的用量比例参考。方法采用HPLC法,建立不同配比9批“黄连-苦参”药对(5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5)... 详细信息

目的分析不同配比“黄连-苦参”药对的特征性成分量-质变化相关性,为该药对的量-效相关性及临床应用提供合理的用量比例参考。方法采用HPLC法,建立不同配比9批“黄连-苦参”药对(5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5),建立药对HPLC特征指纹图谱及其特征性成分含量测定方法,分析9组样品成分的差异性与相关性。结果9种配比的黄连-苦参药对共确定16个共有峰,指认苦参碱、槐定碱、氧化苦参碱、木兰花碱、非洲防己碱、表小檗碱、药根碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱共10个共有峰。含量测定结果显示,黄连-苦参配对后相比黄连药材及苦参药材,特征性成分均有显著性差异。黄连-苦参(5∶1)时苦参碱、槐定碱、木兰花碱含量为各比例最高,相比单药材提取具有显著性差异;黄连-苦参(4∶1)时,非洲防己碱、表小檗碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱含量为各比例最高,相比单药材提取具有显著性差异,且黄连总生物碱溶出最高;黄连-苦参(1∶1)时苦参总生物碱含量最高,且药根碱含量为各比例最高;黄连-苦参(1∶3)时氧化苦参碱含量为各比例最高。结论黄连-苦参不同配比时,以特征性成分个数与含量为标示的“质”与配伍用“量”之间的相关差异性较明显,显示出一定的成分相互促溶作用。苦参中3种成分的溶出量随黄连比例的降低呈现“U”型分布,而黄连中7种成分溶出量随黄连比例的降低整体呈现降低趋势。与黄连、苦参各药材单提相比,各比例下苦参中总生物碱类成分的溶出均有不同程度的提升,黄连中总生物碱类成分在黄连-苦参(5∶1)及(4∶1)比例下溶出表现为提升,其他比例表现为降低。药对中生物碱类成分的溶出规律与临床验方中药对的使用配比成正相关。为进一步开展该药对的量-效关联性分析确定了物质基础,也为临床潜方时确定适宜用量提供参考。

关键词：黄连-苦参药对配比量-质关系指纹图谱物质基础苦参碱槐定碱氧化苦参碱木兰花碱非洲防己碱表小檗碱药根碱黄连碱巴马汀小檗碱

小檗碱类成分对乙酰胆碱酯酶的抑制作用及血脑屏障透过性分析

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中国实验方剂学杂志 2024年第9期30卷 116-124页

作者：潘福璐刘洋刘慧宁于爽李雪岩王新宇祁东盈柴晓钰王倩倩易紫容潘艳丽北京中医药大学中药学院北京102488 中国中医科学院中医药信息研究所北京100700

目的:从药靶结合亲和力和动力学角度研究非洲防己碱等小檗碱类成分对乙酰胆碱酯酶的抑制作用;并在不同多成分背景下研究这类成分的血脑屏障透过性。方法:采用Ellman改良的光度检测法测量非洲防己碱等小檗碱类成分对乙酰胆碱酯酶的半数... 详细信息

目的:从药靶结合亲和力和动力学角度研究非洲防己碱等小檗碱类成分对乙酰胆碱酯酶的抑制作用;并在不同多成分背景下研究这类成分的血脑屏障透过性。方法:采用Ellman改良的光度检测法测量非洲防己碱等小檗碱类成分对乙酰胆碱酯酶的半数抑制浓度(IC50);采用酶活恢复方法测定这类成分与乙酰胆碱酯酶结合的动力学参数(Koff);采用超高效液相色谱-高分辨率质谱法(UPLC-HRMS)对各成分在不同背景下(药材与复方)透过血脑屏障到达脑组织的定性分析。结果:非洲防己碱等小檗碱类成分对乙酰胆碱酯酶有较强的抑制活性,其IC_(50)可达到纳摩尔级,并且多个生物碱成分具有优于阳性药盐酸多奈哌齐的药靶结合动力学特征(更小的Koff,P碱酯酶上持续更长时间的抑制;非洲防己碱等小檗碱类成分以单体形式、以及在黄连和黄柏药材提取物和复方黄连解毒汤的多成分背景下都可以透过血脑屏障到达脑组织。结论:非洲防己碱等小檗碱类成分对乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制作用且在多种成分背景下均可入脑。这在药效物质基础层面上可以佐证临床上复方黄连解毒汤改善阿尔茨海默病的效果,为阐明复方黄连解毒汤的药效物质基础提供了数据支持。

关键词：非洲防己碱乙酰胆碱酯酶药靶结合亲和力血脑屏障

小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用

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药物评价研究 2024年第1期47卷 68-78页

作者：张晨阳张琳杨卫利首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科北京100730 北京市糖尿病研究所北京100730

目的探究小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用。方法将H9c2心肌细胞分成对照组、模型组、正常给药组、模型给药组,对照组用无血清DMEM培养,正常给药组于无血清DMEM中加药,模型组用含50 mmol·L^(-1)葡萄... 详细信息

目的探究小檗碱及其体内代谢产物对高糖诱导大鼠H9c2心肌细胞损伤的保护作用。方法将H9c2心肌细胞分成对照组、模型组、正常给药组、模型给药组,对照组用无血清DMEM培养,正常给药组于无血清DMEM中加药,模型组用含50 mmol·L^(-1)葡萄糖的无血清DMEM培养(造模剂量筛选实验设置25、50、100、200 mmol·L^(-1)),模型给药组于高糖无血清DMEM中加药,加药浓度分别为小檗碱1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),二氢小檗碱(DHB) 0.5、1.0、2.0、4.0μmol·L^(-1),小檗红碱1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),非洲防己碱(COL)1.25、2.50、5.00、10.00μmol·L^(-1),巴马汀3.125、6.250、12.500、25.000μmol·L^(-1),药根碱6.25、12.50、25.00、50.00μmol·L^(-1),去亚甲基小檗碱(DEM)6.25、12.50、25.00、50.00μmol·L^(-1),处理48 h后,通过细胞增殖计数(CCK-8)法检测细胞存活率;通过实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测经典代谢调控通路沉默调节蛋白1(Sirt1)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α(PGC1α)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)基因水平,葡萄糖代谢相关基因丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)、葡萄糖激酶(GCK)、己糖激酶(HK2)、葡萄糖转运蛋白4(Glut4)表达水平,线粒体动力学相关基因线粒体融合蛋白2 (Mfn2)、视神经萎缩蛋白1 (OPA1)、动力学相关蛋白1(Drp1)水平及细胞凋亡相关基因天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、 B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)水平;通过Westernblotting实验检测PGC1α、 Glut4、线粒体氧化磷酸化系统(OXPHOS)蛋白表达。结果与高糖模型组相比,小檗碱2.5、5.0、10.0μmol·L^(-1),DHB 1、2μmol·L^(-1),COL 5、10μmol·L^(-1),巴马汀12.5μmol·L^(-1),药根碱25、50μmol·L^(-1),DEM 12.5、25.0μmol·L^(-1)处理48 h的细胞存活率均显著上升(P碱、DHB、药根碱、DEM处理的心肌细胞中PDK4水平显著增加(P碱、DHB、DEM处理的心肌细胞中GCK水平显著增加(P碱、DHB、COL、巴马汀、DEM处理的心肌细胞中HK2水平显著增加(P碱、DEM处理的心肌细胞中OPA1水平显著增加(P碱、DHB、COL、巴马汀、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Drp1水平显著降低(P碱、DHB、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Mfn2水平显著增加(P碱、DHB、COL处理的心肌细胞中Caspase-3水平显著降低(P碱、小檗红碱、COL、巴马汀处理的心肌细胞中Caspase-9水平显著降低(P碱、DHB、小檗红碱、COL、巴马汀、药根碱、DEM处理的心肌细胞中Bax水平显著降低(P碱、DHB、巴马汀处理的心肌细胞中Bcl-2水平显著增加(P碱及其代谢产物处理的心肌细胞中PGC1α、Glut4、OXPHOS表达均明显增加。结论小檗碱体内代谢产物可以缓解高糖造成的H9c2心肌细胞损伤,其作用机制与调控Sirt1/PGC1α/PPARα信号通路,促进H9c2心肌细胞葡萄糖代谢、改善线粒体功能、抑制细胞凋亡有关。

关键词：小檗碱体内代谢产物高糖 H9c2细胞心肌细胞损伤糖代谢线粒体凋亡二氢小檗碱小檗红碱非洲防己碱巴马汀药根碱去亚甲基小檗碱