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青蒿素类单用及联合抗真菌药对阿萨希毛孢子菌的作用

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青蒿素类单用及联合抗真菌药对阿萨希毛孢子菌的作用

作者：骆万婷南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景与目的阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii,T.asahii)是一种机会致病真菌,可引起死亡率高达68.7%的侵袭性毛孢子菌病。目前国内外尚没有治疗侵袭性毛孢子菌病的标准治疗方案及特效药物。2014年欧洲指南推荐用药为唑类抗真菌药... 详细信息

研究背景与目的阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii,T.asahii)是一种机会致病真菌,可引起死亡率高达68.7%的侵袭性毛孢子菌病。目前国内外尚没有治疗侵袭性毛孢子菌病的标准治疗方案及特效药物。2014年欧洲指南推荐用药为唑类抗真菌药。然而,近年来唑类耐药及交叉耐药呈上升趋势,其中氟康唑耐药率高达70.2%,这使治疗更棘手。既往研究发现,青蒿素类药物对多种真菌具有抑制作用。但目前为止,尚未发现青蒿素类药物对T.asahii作用的研究报道。本研究旨在探究青蒿素类单用及联合抗真菌药对T.asahii浮游菌及其生物膜的体外作用,为T.asahii感染的治疗探索新途径。方法1、测定3种青蒿素类药物(青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯)对15株T.asahii浮游菌和生物膜的最低抑菌浓度,筛选出最敏感的青蒿素类药物。2、测定最敏感青蒿素类药物联合5种常用抗真菌药(氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净)对15株T.asahii浮游菌和生物膜的最低抑菌浓度,计算部分抑菌浓度指数以判定药物相互作用,以激光共聚焦显微镜观察其对生物膜形态及活性的影响。结果1、3种青蒿素类药物对15株T.asahii浮游菌的最低抑菌浓度≥200μg/ml,对15株T.asahii的最低抑菌浓度分布差异有统计学意义(p青蒿琥酯对T.asahii最敏感,青蒿琥酯对73.3%T.asahii 的最低抑菌浓度在200μg/ml-400μg/ml。在对T.asahii生物膜方面,3种青蒿素类药物对15株T.asahii生物膜的最低抑菌浓度均大于800μg/ml。2、青蒿琥酯联合卡泊芬净对73.3%T.asahii浮游菌显示协同作用;青蒿琥酯联合咪康唑或氟康唑均对33.3%的T.asahii浮游菌显示协同作用。3、青蒿琥酯联合卡泊芬净、青蒿琥酯联合咪康唑分别对66.7%、53.3%的T.asahii生物膜的抑制显示协同作用,青蒿琥酯联合两性霉素B、青蒿琥酯联合氟康唑分别对33.3%、26.7%的T.asahii生物膜显示协同作用,青蒿琥酯联合伊曲康唑组合则显示无协同作用,激光共聚焦显微镜观察示:青蒿琥酯联合咪康唑或卡泊芬净后,生物膜结构变得稀疏、活力降低。结论1、三种青蒿素类中,以青蒿琥酯对T.asahii浮游菌的抑制作用最强,但均对生物膜不敏感。2、青蒿琥酯联合卡泊芬净、咪康唑、氟康唑对T.asahii浮游菌可显示协同作用,其中以青蒿琥酯联合卡泊芬净组合最佳;但青蒿琥酯联合两性霉素B或伊曲康唑显示无协同作用。3、青蒿琥酯联合卡泊芬净或咪康唑对大多数T.asahii生物膜显示协同作用,协同破坏生物膜结构与活力,其中以青蒿琥酯联合卡泊芬净组合最佳,青蒿琥酯联合咪康唑次之,青蒿琥酯联合氟康唑、两性霉素B仅对部分T.asahii生物膜显示协同作用,但青蒿琥酯联合伊曲康唑显示无协同作用。

关键词：阿萨希毛孢子菌青蒿素类抗真菌药联合用药生物膜

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青蒿素类抗疟药的研制

药学学报 2016年第1期51卷 157-164页

作者：郭宗儒中国医学科学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。40多年前我国发现了青蒿素,继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物,对全球范围的疟疾治疗,是一个划时代的变革与贡献,挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药,决定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中,屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发,首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性,功不可没,开创了青蒿素药物治疗的新领域,因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖,当之无愧。接续的研究与开发,在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节,我国科学家同样做出了卓越贡献,成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚,并在全球范围应用,在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角,阐述从青蒿到发现青蒿素,从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。

关键词：青蒿素类青蒿琥酯蒿甲醚抗疟活性新药创制屠呦呦抗疟药物结构确证技术创造抗疟作用

分层应变技术评价青蒿素对砷中毒大鼠心功能的保护作用

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中国介入影像与治疗学 2023年第8期20卷 497-501页

作者：周诣斐秦文娟冯佳田芮萌董珊珊史文荣芦桂林石河子大学第一附属医院超声医学科新疆石河子832008

目的观察分层应变技术用于评估青蒿素保护砷中毒大鼠心功能的价值。方法将32只大鼠随机分为砷中毒组、青蒿素低剂量干预组(低干预组)及高剂量干预组(高干预组)及对照组各8只。以NaAsO2对砷中毒组、低及高干预组大鼠灌胃建模;12周后对低... 详细信息

目的观察分层应变技术用于评估青蒿素保护砷中毒大鼠心功能的价值。方法将32只大鼠随机分为砷中毒组、青蒿素低剂量干预组(低干预组)及高剂量干预组(高干预组)及对照组各8只。以NaAsO2对砷中毒组、低及高干预组大鼠灌胃建模;12周后对低、高干预组分别给予青蒿素30、60 mg/kg体质量,其余2组给予等量生理盐水,均连续灌胃2周。比较末次干预后各组心脏常规超声参数、分层应变参数、心肌损伤标识、炎症因子水平及心脏病理改变的差异;以Spearman相关性分析评估分层应变参数与实验室指标的相关性。结果相比对照组,另外3组左心室短轴缩短率(LVFS)、左心室射血分数(LVEF)、左心室乳头肌水平,心内膜下、中层、心外膜下心肌整体圆周应变(GCS-Endo、GCS-Mid、GCS-Epi),以及心肌各节段圆周应变、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)均降低(P均素-6(IL-6)均升高(P均青蒿素对砷中毒大鼠心肌的保护作用。

关键词：砷中毒青蒿素类大鼠超声检查

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青蒿素类药物在非疟疾疾病中的研究进展

中国全科医学 2018年第12期21卷 1508-1512页

作者：李明刘洪江崔向军三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院风湿免疫科湖北省宜昌市443000

青蒿素是从中草药青蒿中分离出的一种倍半萜内酯类抗疟药物。近年来,在不同疾病条件下研究发现青蒿素类药物在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等非疟疾疾病中具有显著疗效。本文回顾了近年来国内外相关文献,并总结了青蒿素类药物在非... 详细信息

青蒿素是从中草药青蒿中分离出的一种倍半萜内酯类抗疟药物。近年来,在不同疾病条件下研究发现青蒿素类药物在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等非疟疾疾病中具有显著疗效。本文回顾了近年来国内外相关文献,并总结了青蒿素类药物在非疟疾疾病中的临床应用及其药理作用的研究进展。相信随着药物合成技术和临床药理学的进步,青蒿素类药物会在非疟疾疾病领域发挥更大作用。

关键词：青蒿素类药理作用综述

恶性疟原虫青蒿素和哌喹耐药的流行现状及机制研究进展

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第二军医大学学报 2018年第11期39卷 1249-1254页

作者：尚晓敏张青锋同济大学医学院病原生物学教研室上海200092

恶性疟原虫是全球范围内危害重大的寄生虫类传染病病原体之一。青蒿素是抗疟药的首选药物,目前已在多个国家和地区发现恶性疟原虫对青蒿素及其与哌喹联合用药耐受性。研究已经发现与青蒿素耐药性有关的基因突变,但哌喹耐药性的机制仍有... 详细信息

恶性疟原虫是全球范围内危害重大的寄生虫类传染病病原体之一。青蒿素是抗疟药的首选药物,目前已在多个国家和地区发现恶性疟原虫对青蒿素及其与哌喹联合用药耐受性。研究已经发现与青蒿素耐药性有关的基因突变,但哌喹耐药性的机制仍有待进一步研究。本文就近年恶性疟原虫对青蒿素及哌喹耐药的流行现状和分子机制研究进展作一综述。

关键词：恶性疟原虫青蒿素类哌喹抗药性

青蒿素诱导胆囊癌细胞的细胞周期阻滞和抑制细胞凋亡的体外实验研究

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中华外科杂志 2016年第3期54卷 222-227页

作者：贾建光张立功郭晨旭王亚国陈邦领王益民钱军蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科 233003

目的探讨青蒿素对胆囊癌细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响.方法体外培养胆囊癌细胞株（GBC-SD和NOZ）.采用MTT法检测不同浓度青蒿素对两株细胞增殖的影响;通过流式细胞仪检测20 μmol/L青蒿素处理24h对细胞周期的影响;通过FITC-Ann... 详细信息

目的探讨青蒿素对胆囊癌细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响.方法体外培养胆囊癌细胞株（GBC-SD和NOZ）.采用MTT法检测不同浓度青蒿素对两株细胞增殖的影响;通过流式细胞仪检测20 μmol/L青蒿素处理24h对细胞周期的影响;通过FITC-Annexin V双染法检测20 μmol/L青蒿素处理24 h对细胞凋亡的影响;通过免疫印迹法检测20 μmol/L青蒿素处理24 h后p-ERK1/2、CDK4、cyclin D1、p16、cytochrome C、caspase-3在细胞内的表达水平变化.两组间比较采用t检验,两组以上比较采用单因素方差分析.结果 WST-1实验结果显示,青蒿素可以抑制GBC-SD和NOZ细胞增殖,且该抑制作用具有浓度依赖性,青蒿素对GBC-SD和NOZ细胞的半数抑制浓度分别为14.05 μmol/L和12.42 μmol/L.细胞周期分析结果显示,GBC-SD细胞[（74.60＆#177;2.24）％]和NOZ细胞[（78.86＆#177;2.02）％]G1期比例高于对照组[（54.26＆#177;1.61）％、（58.44＆#177;1.83）％]（F=0.658,P=0.000;F =0.055,P=0.000）.免疫印迹法检测结果显示,青蒿素作用24 h后,细胞周期调控相关蛋白CDK4和cyclin D1蛋白表达水平显著降低,而p16蛋白表达水平显著增高（P值均＜0.05）.Annexin V/PI双染凋亡检测结果显示,GBC-SD细胞[（15.67＆#177;2.40）％]和NOZ细胞[（16.51＆#177;2.20）％]的凋亡比例高于对照组[（6.28＆#177;1.18）％、（6.94＆#177;1.23）％]（F=1.110,P=0.004;F=1.273,P=0.003）.免疫印迹法检测结果显示,20 μmol/L青蒿素处理24h后,细胞色素C在线粒体中的含量显著降低,而在胞质中的含量显著增高（P值均＜0.05）.结论青蒿素可能通过抑制ERK1/2信号转导通路干扰细胞增殖,通过抑制CDK4和cyclin D1,诱导p16表达造成G1期阻滞,通过激活线粒体途径介导细胞凋亡.

关键词：胆囊肿瘤青蒿素类细胞凋亡

双氢青蒿素对前列腺癌PC-3细胞中UCHL1基因表达的调控机制研究

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肿瘤 2014年第12期34卷 1082-1089页

作者：唐溧罗子国朱庆茂邹文琴重庆医科大学生命科学研究院电镜室重庆400016 重庆医科大学附属第一医院骨科重庆400016

目的 :研究双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)对人前列腺癌PC-3细胞株中抑癌基因泛素羧基末端水解酶L1(ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1,UCHL1)表达的影响,并探讨其可能的调节机制。方法 :PC-3细胞株经不同浓度(25、50和100μmol/L)的DHA处理48 h,并设空白对照组。采用FCM法检测各组细胞凋亡率和细胞周期的变化。采用免疫荧光染色法检测UCHL1和DNA甲基化转移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)在细胞内的蛋白定位及表达量。蛋白质印迹法检测UCHL1、DNMT1、磷酸化Akt(phospho-Akt,p-Akt)和Akt蛋白的表达;并且以1μmol/L磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)家族抑制剂Wortmanin作为阳性对照,比较分析DHA处理组p-Akt蛋白的表达量。结果 :DHA能明显诱导PC-3细胞凋亡,并使细胞停滞在G2/M期,与空白对照组比较差异有统计学意义(P0.05);其中,高浓度DHA处理组的p-Akt蛋白表达下调更为显著,更接近于阳性对照组。结论 :DHA能够抑制DNMT1的表达,恢复抑癌基因UCHL1的表达,从而诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡,阻滞细胞周期进程;推测其作用机制可能与抑制PI3K/Akt信号通路的活性有关。

关键词：前列腺肿瘤青蒿素类基因表达 DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶癌基因蛋白质akt 泛素羧基末端水解酶L1 双氢青蒿素

恶性疟原虫对青蒿素类药物产生耐药性的全球现状和基础研究

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2014年第5期32卷 380-384页

作者：赵绍敏王满元首都医科大学中医药学院北京100069

全球范围内,青蒿素类药物耐药性的产生与蔓延现状严峻。在东南亚大湄公河流域已确定出现对青蒿素类耐药的恶性疟原虫虫株,非洲和南美洲已展开耐药性监控。目前已基本确定与青蒿素类药物耐药性相关的基因片段,并有望应用分子标记对耐药... 详细信息

全球范围内,青蒿素类药物耐药性的产生与蔓延现状严峻。在东南亚大湄公河流域已确定出现对青蒿素类耐药的恶性疟原虫虫株,非洲和南美洲已展开耐药性监控。目前已基本确定与青蒿素类药物耐药性相关的基因片段,并有望应用分子标记对耐药性传播进行大范围监控。本文就近年来对青蒿素类药物产生耐药性的恶性疟原虫的全球现状和基础研究进展作一综述。

关键词：青蒿素类恶性疟原虫耐药

青蒿素研发的成功经验对结核病防治的借鉴与启示

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结核与肺部疾病杂志 2023年第6期4卷 442-448页

作者：曹玉清尚希钰熊一白纪鑫毓马艳中国中医科学院中医临床基础医学基础所北京100700

青蒿素类抗疟疾药物的发现是全球抗疟药物发展史上的里程碑,其是在科研计划组织下,全国多部门、多学科尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例。学习青蒿素研发成功经验的各项措施并汲取经验,对于改进... 详细信息

青蒿素类抗疟疾药物的发现是全球抗疟药物发展史上的里程碑,其是在科研计划组织下,全国多部门、多学科尽心协作、相互配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例。学习青蒿素研发成功经验的各项措施并汲取经验,对于改进结核病防治工作现状、促进与改善我国目前结核病防控措施均具有十分重要的意义,对如期实现终止结核病流行的目标起到有利的促进作用。

关键词：青蒿素类结核,肺思考