检索结果-南通市图书馆

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

雄激素受体拮抗剂MDV3100的合成研究

雄激素受体拮抗剂MDV3100的合成研究

作者：谢文成山东大学

学位级别：硕士

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤,它在全球范围内发病率仅次于肺癌居第二位,死亡率居第六位。2008年在全球范围内约有903,500例男性罹患前列腺癌,其中约258,400例患者死亡。在美国,前列腺癌发病率和死亡率分别... 详细信息

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤,它在全球范围内发病率仅次于肺癌居第二位,死亡率居第六位。2008年在全球范围内约有903,500例男性罹患前列腺癌,其中约258,400例患者死亡。在美国,前列腺癌发病率和死亡率分别为27%和10%,在所有男性肿瘤中分别排第一位和第二位。近年来随着前列腺癌早期诊断水平的提高,前列腺癌在我国发病率逐年上升,其将成为影响我国男性健康的常见恶性肿瘤。前列腺癌早期是雄激素依赖性的。早期前列腺癌治疗方法主要为雄激素去除疗法(androgen deprivation therapy, ADT),其中包括手术去势法和化学去势法。使用雄激素受体拮抗剂结合雄激素去除疗法可以抑制雄激素发挥功能,适当缓解肿瘤症状。但是一段时间治疗后雄激素去除疗法不再有效,肿瘤仍然会继续恶化,继而发展成为去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)。去势抵抗型前列腺癌的发生发展牵涉到一系列复杂信号分子的相互作用,其中雄激素受体(androgen receptor, AR)的基因突变及过度表达为去势抵抗型前列腺癌主要发展机制。去势抵抗型前列腺癌患者细胞内雄激素受体信号通路的持续激活表明雄激素受体信号通路在去势抵抗型前列腺癌的发生发展过程中发挥着非常关键的作用,因此雄激素受体成为治疗去势抵抗型前列腺癌的重要靶标。雄激素受体是以一种配体依赖性的转录因子,是甾体类核受体超家族中的一员。其结构由919个氨基酸组成,结构中位于C-末端的配体结合域负责配体的识别与结合。雄激素与该配体结合域结合后会引起雄激素受体的构象变化,随后通过一系列过程激活靶基因转录。雄激素受体拮抗剂通过与雄激素受体竞争性结合可以发挥抗雄激素作用,从而抑制前列腺癌的发展。 MDV3100(enzalutamide)是一种新型结构第二代非甾体类雄激素受体拮抗剂,它是通过对一系列乙内酰硫脲类化合物结构进行优化最终发现的。MDV3100于2012年和2013年分别被美国FDA和欧洲药品管理局批准上市,用于治疗既往接受过多西他赛(docetaxel)化学治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌患者。MDV3100是一种雄激素受体拮抗剂,它能竞争性地抑制雄激素与雄激素受体的结合、抑制雄激素受体向细胞核转移以及雄激素受体与DNA的相互作用。临床研究表明,与安慰剂相比,MDV3100的治疗可降低患者约37%的可能死亡率,且本品无严重不良反应。目前有文献报道的MDV3100合成路线主要有三条,我们对这三条合成路线进行了总结,并针对每条合成路线进行了路线分析。通过路线分析发现了每条合成路线中某些步骤存在的缺点和不足。为得到化合物MDV3100并优化其合成路线,我们以其中两条路线为参考进行了MDV3100的合成并对其步骤进行了适当改进。最终得到了化合物MDV3100,简化了某些步骤反应条件及后处理、减少了毒性试剂的使用、提高了关键步骤反应产率,并使用高效液相色谱、元素分析、红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振谱、高分辨质谱、X-射线粉末衍射对其结构进行了确证。

关键词：前列腺癌雄激素受体拮抗剂 MDV3100 合成研究结构确证

新型雄激素受体拮抗剂治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

大连医科大学学报 2015年第5期37卷 502-506页

作者：王玉邢嵘万山荣王阳大连医科大学七年制辽宁大连116044 大连医科大学病理生理学教研室辽宁大连116044

前列腺癌的进展与雄激素受体(androgen receptor,AR)以及AR反应通路相关,进展期前列腺癌患者需接受雄激素阻断治疗,而去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的临床治疗更加复杂。Enzalutamide,ARN-509,ONC1-13B三种新型AR拮抗剂是用于AR的靶向药物,临床研究正在进行中。AR拮抗剂效果明显且副作用小,因此应用这一类药物治疗CRPC的方法便日益凸显其重要性。

关键词：去势抵抗性前列腺癌雄激素受体拮抗剂 ARN-509

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

雄激素受体拮抗剂MDV3100的合成研究

精细化工中间体 2012年第1期42卷 34-36页

作者：宋丽君王飏陆旭芳李志裕中国药科大学药物化学教研室江苏南京210009

以3-三氟甲基-4-腈基-苯胺和二硫化碳为原料制备异硫氰酸酯4-异硫氰基-2-三氟甲基苯腈(2),以2-氟-4-硝基甲苯为原料,经氧化、酰胺化、催化氢化制得N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺(5),5与2-溴异丁酸乙酯反应得到2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺... 详细信息

以3-三氟甲基-4-腈基-苯胺和二硫化碳为原料制备异硫氰酸酯4-异硫氰基-2-三氟甲基苯腈(2),以2-氟-4-硝基甲苯为原料,经氧化、酰胺化、催化氢化制得N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺(5),5与2-溴异丁酸乙酯反应得到2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯(6),2和6在无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中缩合得到MDV3100(1),结构经MS和1H NMR确证,总收率18%(以2-氟-4-硝基苯甲酸计,n/n)。

关键词：雄激素受体拮抗剂 mdv3100 合成

甾体类雄激素受体拮抗剂的构效关系及虚拟筛选研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

甾体类雄激素受体拮抗剂的构效关系及虚拟筛选研究

作者：韩锐兰州大学

学位级别：硕士

根据最新的2014年世界癌症报告,在世界范围内前列腺癌(Prostate cancer,PCa)在男性癌症中已跃居第二位,前列腺癌的发病率高达15%,仅比第一位的肺癌发病率低1.7%。据报道,2012年全球大约1100万人被新诊断为前列腺癌患者。此外,研究人员... 详细信息

根据最新的2014年世界癌症报告,在世界范围内前列腺癌(Prostate cancer,PCa)在男性癌症中已跃居第二位,前列腺癌的发病率高达15%,仅比第一位的肺癌发病率低1.7%。据报道,2012年全球大约1100万人被新诊断为前列腺癌患者。此外,研究人员还指出前列腺癌不仅是男性的特权,女性也有类似的前列腺组织,也存在患癌症的风险。雄激素受体(Androgen receptor,AR)是核受体超家族中的类固醇受体,在前列腺癌的发生和发展中发挥了至关重要的作用。天然激素睾酮(T)和二氢睾酮(DHT),亦称为雄激素,是AR的内源性配体。雄激素受体与内源性雄激素的结合,在男性发育、性功能以及男性的肌肉骨骼生长等方面发挥着显著的作用。雄激素作用的主要机制是通过与雄激素受体结合,活化信号并转导入细胞核内调控细胞生长。因此,使用抗雄激素以阻止T或DHT与AR的结合是最主要的前列腺癌内分泌治疗方法之一。目前,雄激素受体拮抗剂,如恩杂鲁胺、比卡鲁胺等,是治疗前列腺癌的主要药物。这些雄激素受体拮抗剂在使用初期往往都具有良好的疗效,但在治疗中位数约18-24个月后,会不可避免地出现耐药性,前列腺癌也因此发展为转移性和去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC),这对于前列腺癌的治疗是一个重大的挑战。因此,全球很多科研单位和课题组都致力于发现新的具有较高的抗雄激素活性的AR拮抗剂。雄激素受体拮抗剂主要包括甾体类和非甾体类。在本研究中,为了辅助甾体类抗雄激素药物的研究和发展,我们研究了一系列7-α取代双氢睾酮衍生物和相应的抗雄激素活性之间的关系,应用QSARINS软件依据OECD规则建立了多元线性回归(MLR)模型。得到的多元线性回归模型,对外部测试集化合物获得了比较准确的活性预测值,显示出较高的预测能力。通过严格内部和外部检验后,该MLR模型用于预测从PubChem数据库下载得到没有实验生物活性的双氢睾酮类衍生物的潜在生物活性,即基于配体的虚拟筛选。最终筛选得到若干较高抗雄激素活性的化合物,如CID0128824、CID0127147和CID0126881等,这些化合物的潜在生物活性比已经报道最好活性化合物要高,甚至比临床药物比卡鲁胺活性高。然后我们利用分子对接、分子动力学模拟(molecular dynamics,MD)方法来分析和比较筛选出的化合物以及文献报道的最佳样品(化合物4)与雄激素受体之间的结合模式。通过结合自由能和分解自由能的分析,我们发现筛选出的高活性化合物可以很好地结合到雄激素受体的配体结合域,并与已报道的活性化合物具有类似作用位点和机制,范德华力为配体和AR之间的结合提供了主要的驱动力。

关键词：虚拟筛选雄激素受体拮抗剂多元线性回归分子对接分子动力学

人工雄激素受体拮抗剂HC-1102通过PI3K/AKT/mTOR和MAPK信号通路抑制三阴性乳腺癌BT549细胞的增殖

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

人工雄激素受体拮抗剂HC-1102通过PI3K/AKT/mTOR和MAPK信号通路抑...

作者：任秋宇西南医科大学

学位级别：硕士

目的:雄激素受体（androgen receptor,AR）在约70-90%的乳腺癌和近三分之一的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）中高表达,提示AR可能是一种潜在的乳腺癌治疗靶点。已有文献报道抗雄激素治疗能够改善AR+TNBC患者的预后... 详细信息

目的:雄激素受体（androgen receptor,AR）在约70-90%的乳腺癌和近三分之一的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）中高表达,提示AR可能是一种潜在的乳腺癌治疗靶点。已有文献报道抗雄激素治疗能够改善AR+TNBC患者的预后,但其分子机制仍不清楚。本研究旨在检测新型人工合成AR拮抗剂HC-1102对AR+TNBC发生发展的影响并探讨其内在的分子机制。方法:选择AR+TNBC BT549细胞为实验对象,通过CCK8法分别筛选AR拮抗剂HC-1102和比卡鲁胺（bicalutamide,BICA）对BT549的最适反应浓度。HC-1102和比卡鲁胺单独或联合刺激BT549细胞,细胞活力行CCK8法检测;细胞中AR蛋白表达行蛋白质印迹法（western blot,WB）检测;细胞凋亡与周期分布通过流式细胞术检测;细胞迁移及侵袭的变化用Transwell法检测;转录组测序和生物信息学技术解析HC-1102调控BT549细胞生物学功能改变的潜在分子机制,并通过WB进行验证。进一步,构建BT549细胞原位移植的TNBC BALB/c裸鼠模型。接种细胞21天后评估裸鼠移植瘤的体积大小。次日,对裸鼠进行HC-1102（20 mg/Kg）和BICA（20 mg/Kg）单独或联合腹腔注射。28天后,HE染色观察肿瘤组织形态学改变;肿瘤细胞凋亡情况行TUNEL法检测;WB验证HC-1102调控BT549裸鼠体内成瘤的潜在分子机制。结果:HC-1102和BICA对TNBC BT549细胞的最佳反应浓度分别为:100μmol/L和150μmol/L,均呈浓度依赖的方式抑制BT549细胞的增殖（P＜0.01）。以未采用HC-1102和BICA刺激BT549细胞组为对照组（CON组）,单独100μmol/L HC-1102、单独150μmol/L BICA、联用100μmol/L HC-1102和150μmol/L BICA刺激BT549细胞分别记为HC-1102组、BICA组和HC-1102/BICA组。较CON组（0.72±0.01）,HC-1102（0.26±0.01,P＜0.01）和BICA（0.33±0.01,P＜0.05）均能降低BT549细胞中AR表达,且HC-1102/BICA（0.19±0.01,P＜0.01）中AR表达降低更加显著。在不同时间点（24 h、48 h和72 h）,HC-1102的抑制率分别为32.08±2.10%,52.18±0.65%和80.58±0.66%（P＜0.01）,BICA的抑制率分别为17.77±2.43%,37.98±1.66%和70.01±1.12%（P＜0.05）,HC-1102/BICA的抑制率分别为51.98±1.16%,72.34±0.14%和86.44±0.54%（P＜0.01）,HC-1102和BICA都是呈现出以时间依赖的方式抑制BT549细胞的增殖。较CON组（早期凋亡率:7.07±0.11%,G1/S期百分比:46.34±1.68%）,HC-1102和BICA均能显著诱导BT549细胞的早期凋亡率（9.98±0.10%vs.8.51±0.19%,P＜0.01）和G1/S期百分比（60.02±1.18%vs.50.33±1.68%,P＜0.05）,且两药联用时BT549细胞的早期凋亡率（10.96±1.03%,P＜0.001）和G1/S期（58.51±1.39%,P＜0.001）百分比增加更明显。较CON组（细胞迁移数目:180.52±8.51;细胞侵袭数目:92.81±6.33）,HC-1102和BICA均能抑制细胞的迁移及侵袭（细胞迁移数目:91.54±6.52 vs.101.00±4.00,P＜0.01;细胞侵袭数目:57.75±4.25 vs.59.50±3.50,P＜0.001）,且两药联用时抑制细胞迁移及侵袭能力更加显著（细胞迁移数目:71.08±6.40,P＜0.001;细胞侵袭数目:49.55±2.57,P＜0.01）。转录组测序和生物信息分析数据表明,HC-1102通过BT549细胞内PI3K/AKT/mTOR和MAPK信号通路调控细胞增殖,迁移及侵袭,凋亡和细胞周期。WB实验证实HC-1102能够下调BT549细胞内Akt、S6、ERK1/2及其磷酸化,p-mTOR、MEK1/2、RSK2蛋白的表达水平（P＜0.05）,而mTOR、p-MEK1/2蛋白表达没有影响（P＞0.05）。体内实验发现HC-1102和BICA均能抑制裸鼠肿瘤体积（P＜0.05）,两药联用时抑制效果更显著（P＜0.01）。与对照组相比（凋亡百分数:0.55±0.06%）,HC-1102和BICA均可诱导凋亡（5.33±0.94%vs.5.82±0.24%,P＜0.001）,两药联用促凋亡效果更明显（19.98±1.21%,P＜0

关键词：三阴性乳腺癌雄激素受体雄激素受体拮抗剂 PI3K/AKT/mTOR信号通路 MAPK信号通路

雄激素受体拮抗剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生 2021年第2期 265-265,268页

作者：王佳袁小林大连大学附属中山医院辽宁大连116001

三阴性乳腺癌是乳腺癌中侵袭性强、恶性程度高、生存率低且预后较差的癌症。目前仍然缺乏有效的治疗方法。研究发现,雄激素受体在三阴性乳腺癌患者中高度表达并且与其发病机制密切相关,因此,在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌中,雄激素受... 详细信息

三阴性乳腺癌是乳腺癌中侵袭性强、恶性程度高、生存率低且预后较差的癌症。目前仍然缺乏有效的治疗方法。研究发现,雄激素受体在三阴性乳腺癌患者中高度表达并且与其发病机制密切相关,因此,在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌中,雄激素受体拮抗剂有望成为新的治疗药物,雄激素受体拮抗剂联合其他靶向治疗药物也具有潜在的应用价值。本文就雄激素受体拮抗剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展做以综述。

关键词：三阴性乳腺癌雄激素受体雄激素受体拮抗剂

维普期刊数据库评论

在线全文

维普期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

非雄激素竞争型雄激素受体拮抗剂设计策略

药学研究 2017年第5期36卷 249-254,258页

作者：刘阳光吴萌岑山周金明中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

雄激素受体(androgen receptor,AR)是前列腺癌治疗中最为重要的药物靶点,但抗雄激素药物在使用过程中产生的耐药性问题给前列腺癌患者的治疗带来了巨大挑战。本文回顾了雄激素受体的结构功能及传统治疗位点产生药物抗性的原因,并总结非... 详细信息

雄激素受体(androgen receptor,AR)是前列腺癌治疗中最为重要的药物靶点,但抗雄激素药物在使用过程中产生的耐药性问题给前列腺癌患者的治疗带来了巨大挑战。本文回顾了雄激素受体的结构功能及传统治疗位点产生药物抗性的原因,并总结非雄激素竞争型的雄激素受体拮抗剂设计策略,为发展新型抗前列腺癌药物提供依据。

关键词：雄激素受体抗前列腺癌雄激素受体拮抗剂激活功能区2 结合功能区3 去势低抗性前列腺癌

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

用于治疗前列腺癌的雄激素受体拮抗剂

药学进展 2012年第6期36卷 251-257页

作者：王飏宋丽君王举波胡珀李志裕中国药科大学药物化学教研室江苏南京210009

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤,雄激素受体与前列腺细胞发育和前列腺癌发生密切相关,有可能成为治疗前列腺癌的重要靶点。对前列腺癌进行去势治疗后却常见发生更为凶险的去势抵抗性前列腺癌,因此,寻找对去势抵抗性前列腺癌... 详细信息

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤,雄激素受体与前列腺细胞发育和前列腺癌发生密切相关,有可能成为治疗前列腺癌的重要靶点。对前列腺癌进行去势治疗后却常见发生更为凶险的去势抵抗性前列腺癌,因此,寻找对去势抵抗性前列腺癌有效的雄激素受体拮抗剂是当今研究热点。综述雄激素受体拮抗剂的作用机制及研究进展。

关键词：去势抵抗性前列腺癌雄激素受体拮抗剂作用机制

蛋白突变引起的雄激素受体拮抗剂耐药机制及耐药突变位点预测研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

蛋白突变引起的雄激素受体拮抗剂耐药机制及耐药突变位点预测研究