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降脂酮对四氯化碳诱导的急性肝损伤大鼠的保护作用

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毒理学杂志 2006年第6期20卷 387-389页

作者：白贞子牛俊奇睢大员杨世忠于小凤曲绍春刘扬吉林大学第一医院吉林长春130021 吉林大学药学院药理研究室长春中医学院附属医院中国科学院化学所研究所自由基研究室

目前，中药复方制剂的治疗机制已成为研究热点。在肝病治疗中，中药复方制剂有着显著作用，但是其药理学机制还无详细论述。黄酮是一类多酚类化合物，具有广泛的药理活性，利用黄酮的抗氧化、抗炎、化学抑制剂及细胞色素P450抑制剂作用... 详细信息

目前，中药复方制剂的治疗机制已成为研究热点。在肝病治疗中，中药复方制剂有着显著作用，但是其药理学机制还无详细论述。黄酮是一类多酚类化合物，具有广泛的药理活性，利用黄酮的抗氧化、抗炎、化学抑制剂及细胞色素P450抑制剂作用，我们从自拟的中药方剂中提取有效成分总黄酮，用于预防性治疗四氯化碳（CCl4）急性肝损伤，分析了血清丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转氨酶（AST），肝组织丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、一氧化氮合酶（NOS）、一氧化氮（NO）水平，试图探讨降脂酮对大鼠急性肝损伤的作用及其作用机制。

关键词：降脂酮急性肝损伤四氯化碳保肝作用抗氧化作用

降脂酮和纳米化OA改善IR作用及机制初步探讨

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降脂酮和纳米化OA改善IR作用及机制初步探讨

作者：王帅第四军医大学

学位级别：硕士

【背景】糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一种广泛流行的代谢综合征。大约80-85%的糖尿病患者是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM),并且全球12%公共卫生支出用于治疗T2DM及其并发症。因此,T2DM的防治成为国际上公共卫生关注的... 详细信息

【背景】糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一种广泛流行的代谢综合征。大约80-85%的糖尿病患者是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM),并且全球12%公共卫生支出用于治疗T2DM及其并发症。因此,T2DM的防治成为国际上公共卫生关注的焦点。T2DM的典型特征是胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR),主要表现为肝、脂肪、肌肉等胰岛素敏感靶器官对胰岛素敏感性下降,体内的胰岛素不能够维持葡萄糖稳态。其中肝脏IR在糖尿病病理生理过程中起着关键作用。IR发生机制还不清楚,存在许多学说,其中氧化应激、脂毒性及胰岛素信号转导障碍在IR发病中起主导作用。模拟现实生活中糖尿病患者发病的影响因素,快速建立高脂高果糖联合叔丁基过氧化氢(t BHP)诱导的IR大鼠模型,可以为阐明IR发生发展及T2DM的治疗研究奠定实验基础。目前T2DM的治疗没有特效药物,临床常用的T2DM治疗药物仍以合成的化学药物为主,但均存在不良反应。因此,寻找新的T2DM天然药物,研究其作用机制已经成为糖尿病研究的热点。本课题组经先期筛选出中药提取物降脂酮,并对天然的五环三萜类化合物齐墩果酸(OA)进行纳米化,研究它们对IR是否具有改善作用,为发现新的高效、低毒的治疗IR和T2DM的天然药物具有非常重要的意义。【目的】1.建立高脂、高果糖和叔丁基过氧化氢诱导的IR大鼠模型。2.探讨降脂酮对大鼠IR的改善作用及相关机制。3.研究纳米化OA对大鼠IR的改善作用。【方法】1.高脂高果糖联合t BHP诱导IR大鼠模型。大鼠高脂高果糖饮食4周,在此基础上隔天腹腔注射t BHP 2周,测定大鼠空腹血糖、空腹血清胰岛素、胰岛素敏感指数、腹腔注射葡萄糖耐量和胰岛素耐量,确定大鼠IR模型的建立。2.降脂酮改善IR的作用及其机制。50 mg·kg-1和200 mg·kg-1的降脂酮和罗格列酮(阳性药物)给IR模型大鼠灌胃,6周后测定胰岛素抵抗相关指标:体重、血糖、血清胰岛素、胰岛素敏感指数、血脂、腹腔注射葡萄糖耐量和胰岛素耐量;测定血清氧化应激相关指标:MDA、NO含量和CAT、SOD活性;光镜和电镜下观察肝脏病理结构和超微病理结构变化、脂滴含量及胰腺的病理结构变化;Western blot测定肝组织CAT、SOD-1、GPx1和PPARγ、p-Akt蛋白表达。3.纳米化OA改善IR的作用。25 mg·kg-1纳米化OA和OA给IR模型大鼠灌胃,6周后测定胰岛素抵抗相关指标:体重、血糖、血清胰岛素、胰岛素敏感指数、血脂;测定血清氧化应激相关指标:MDA、NO含量和CAT、SOD活性;光镜和电镜下观察肝脏病理结构变化、脂滴数量及胰腺的病理结构变化。【结果】1.高脂高果糖饮食喂养大鼠并腹腔注射t BHP,大鼠空腹血糖显著升高,血清胰岛素含量增加,胰岛素敏感指数降低,葡萄糖耐量和胰岛素耐量受损。2.降脂酮能够减慢IR大鼠体重增长,降低空腹血糖和血清胰岛素含量,升高胰岛素敏感指数,缓解葡萄糖耐量和胰岛素耐量受损;降低血清MDA、NO含量,升高血清SOD、CAT活性及SOD-1、CAT、GPx1蛋白表达;能够降低血清甘油三酯含量和肝脏中脂滴的含量;减轻肝脏、胰腺在病理结构和超微病理结构上的损伤;能够上调PPARγ、p-Akt蛋白表达。降脂酮升高血清SOD、CAT活性和降低MDA水平、体重增长、血清甘油三酯含量和肝脏中脂滴的含量均优于罗格列酮。3.纳米化OA能够减慢IR大鼠体重增长,降低空腹血糖和血清胰岛素含量,升高胰岛素敏感指数;降低血清MDA、NO含量,升高血清SOD、CAT活性;能够降低肝脏中脂滴的含量;减轻肝脏、胰腺在病理结构和超微病理结构上的损伤。4.纳米化OA可显著降低IR大鼠空腹血糖、MDA含量,显著升高SOD活性,而OA对IR大鼠以上指标没有产生明显改变;肝脏油红O染色显示,纳米化OA组和OA组相比,肝脏脂滴含量明显减少;肝脏形态学显示,纳米化OA组较OA组肝细胞排列更加整齐。【结论】1.高脂高果糖联合t BHP能够成功诱导IR大鼠模型。2.降脂酮通过缓解IR大鼠糖、脂代谢紊乱,增加胰岛素敏感性,减少肝脏脂质堆积,降低氧化损伤,提高抗氧化水平,来改善IR。3.纳米化OA通过缓解IR大鼠糖、脂代谢紊乱,增加胰岛素敏感性,提高抗氧化能力,减少氧化损伤来发挥改善IR的作用。4.纳米化OA较OA能够更好的发挥改善IR的作用。

关键词：糖尿病胰岛素抵抗氧化应激降脂酮齐墩果酸纳米化

降脂酮、自组装OA-壳聚糖纳米颗粒对高脂诱导BRL-3A细胞胰岛素抵抗保护效果研究

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降脂酮、自组装OA-壳聚糖纳米颗粒对高脂诱导BRL-3A细胞胰岛素抵...

作者：金磊第四军医大学

学位级别：硕士

【背景】胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)是指生理剂量胰岛素介导敏感靶器官(肝脏、骨骼肌及脂肪)的生物学效应低于正常,主要表现为糖、脂质、蛋白质代谢能力下降。目前对IR在疾病发生中的地位基本形成共识——“共同土壤”学说,即IR... 详细信息

【背景】胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)是指生理剂量胰岛素介导敏感靶器官(肝脏、骨骼肌及脂肪)的生物学效应低于正常,主要表现为糖、脂质、蛋白质代谢能力下降。目前对IR在疾病发生中的地位基本形成共识——“共同土壤”学说,即IR是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代谢综合征(Metabolic syndrome,Met S)、高血压、非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)、高尿酸血症等聚集发病临床征候群的共同发病基础。长期处于IR状态的人群罹患心脑血管意外的风险明显升高。肝脏作为胰岛素作用的重要靶器官,可合成、储存与释放糖原,并与脂肪、蛋白质代谢密切相关。高能饮食可导致肝脏糖原合成与分解紊乱,糖异生增加,是高血糖主要成因之一。目前常用于建立IR的多为3T3-L1(脂肪细胞)、Hep G2(人肝癌细胞)细胞系等,而对于大鼠(常用实验动物)的正常肝细胞IR模型尚未见报道。因此建立IR肝细胞模型有助于研究IR及T2DM发生机制。T2DM治疗药物类型多样,但多存在非治疗副反应。近年关于中药治疗T2DM的研究取得了长足进步,人们对植物提取物的重新认识,让人们对其作用有效部位、作用机理进行研究,并对其改造后使之成为治疗T2DM的一支生力军。降脂酮(JZT)是一种从黄芪、山楂等6种中药中提取的总黄酮,齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)是存在于植物叶和根的五环三萜类化合物,两者均有保肝作用,观察降脂酮和纳米化齐墩果酸(nano OA)对IR肝细胞的作用,探讨它们作为T2DM天然药物的可能性具有非常重要的意义。【目的】以BRL-3A细胞(大鼠肝细胞)为研究对象,研究PA构建IR模型的可能性及稳定性;检测棕榈酸(Palmitic acid,PA)诱导IR过程中细胞氧化应激水平变化,探讨氧化应激在IR中的作用;研究降脂酮和纳米化齐墩果酸对IR细胞模型糖脂代谢及氧化应激水平的影响,探讨它们作为T2DM治疗药物的可能性。【方法】1.细胞相对生存率检测:细胞分对照组、PA组及溶剂组处理完毕后,MTT法检测细胞相对生存率。***对细胞基础葡萄糖消耗影响:细胞按实验分组处理完毕后吸弃孔内培养液,加入无血清RPMI-1640培养液继续培养24h,检测葡萄糖消耗量。***对细胞胰岛素刺激葡萄糖消耗影响:细胞按实验分组处理完毕后吸弃孔内培养液,分对照和胰岛素刺激组处理后检测葡萄糖消耗量。***对细胞生化指标影响:细胞按实验分组处理完毕后,检测TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。***模型稳定性评估:选取合适PA浓度及作用时间点处理BRL-3A细胞建模成功后,继续培养检测基础葡萄糖消耗和胰岛素刺激葡萄糖消耗变化。***对IR模型细胞氧化应激水平影响:选择不同浓度JZT预处理,加用PA处理后,采用流式细胞术检测细胞ROS水平,并用酶标仪检测CAT、T-AOC、MDA、GSH水平。***对IR模型细胞生化指标影响:选择不同浓度JZT预处理,加用PA处理后,检测基础葡萄糖摄取、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。*** OA对细胞影响:细胞分对照组、OA组及nano OA组处理完毕后,MTT法检测细胞相对生存率,检测葡萄糖消耗量、细胞ROS水平。*** OA对IR模型细胞生化指标影响:选择不同浓度预孵育后,加用PA处理,检测葡萄糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。*** OA对IR模型细胞氧化应激水平影响:细胞分对照组、OA组及nano OA组处理完毕后,采用流式细胞术检测细胞ROS水平,并用酶标仪检测MDA水平。【结果】1.50、100μmol/L的PA作用于BRL-3A细胞不超过12h,细胞生存率与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。随PA作用浓度增加和作用时间延长,细胞生存率比对照组显著降低(P0.05)。随PA浓度增加和作用时间延长,BRL-3A细胞消耗葡萄糖量逐渐下降。100μmol/L的PA作用12h,BRL-3A细胞消耗葡萄糖量与对照组相比显著降低(P<0.05)。***作用浓度增加及作用时间延长,胰岛素刺激后细胞葡萄糖消耗量与同组细胞未刺激时相比差距逐渐下降。PA作用时间超过12h的细胞,胰岛素刺激后葡萄糖消耗量与未刺激时无明显变化。***可增加细胞TG、TC、LDL-C水平,降低HDL-C水平。5.模型组BRL-3A细胞继续培养直至72h,其基础葡萄糖消耗与对照组细胞相比仍较低,且继续培养不同时间,细胞消耗葡萄糖量无明显变化

关键词：胰岛素抵抗活性氧氧化应激棕榈酸降脂酮齐墩果酸纳米化

降脂酮对棕榈酸诱导BRL-3A细胞胰岛素抵抗的保护作用

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癌变．畸变．突变 2020年第1期32卷 21-28页

作者：金磊周珈右韩家诚管浩军王帅彭洁王欣海春旭李文丽空军军医大学预防医学系军事毒理学与防化医学教研室特殊作业环境危害评估与防治教育部重点实验室陕西省自由基生物学与医学重点实验室陕西西安710032 空军军医大学基础医学院学员队陕西西安710032

目的:通过研究降脂酮(JZT)对胰岛素抵抗(IR)细胞模型糖脂代谢及氧化应激水平的影响,探讨降脂酮对胰岛素抵抗的保护作用及其机制。方法:将BRL-3A大鼠肝细胞系分为对照组、棕榈酸组及降脂酮组。对照组加入无血清RPMI-1640培养液;PA组100μ... 详细信息

目的:通过研究降脂酮(JZT)对胰岛素抵抗(IR)细胞模型糖脂代谢及氧化应激水平的影响,探讨降脂酮对胰岛素抵抗的保护作用及其机制。方法:将BRL-3A大鼠肝细胞系分为对照组、棕榈酸组及降脂酮组。对照组加入无血清RPMI-1640培养液;PA组100μmol/L PA培养12 h;JZT组用JZT预处理后,换用100μmol/L PA培养12 h。采用MTT法检测细胞生存率;试剂盒检测TG、TC、HDL-C、LDL-C水平;GOD-POD法检测基础葡萄糖消耗和胰岛素刺激葡萄糖消耗变化;DCFH-DA染色法检测细胞ROS水平,试剂盒检测CAT活性、T-AOC、MDA及GSH含量。结果:25 mg/mL降脂酮降低BRL-3A细胞的生存率(P降脂酮可以提高IR模型细胞基础葡萄糖摄取量和HDL-C水平,降低TG、TC、LDL-C水平(P降脂酮可以减少IR模型细胞ROS水平,降低MDA含量,增加CAT活性及T-AOC(P降脂酮对IR模型细胞具有一定的保护作用,其机制可能是与降脂酮降低IR模型细胞氧化应激损伤,并改善糖脂代谢有关。

关键词：胰岛素抵抗活性氧氧化应激 2型糖尿病棕榈酸降脂酮

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降脂酮对胰岛素抵抗大鼠肝损伤的保护作用

山西医科大学学报 2016年第5期47卷 411-414页

作者：王帅金磊王欣姬秋和张伟海春旭李文丽第四军医大学毒理学教研室西安710032

目的观察降脂酮对胰岛素抵抗大鼠肝病理损伤的保护作用。方法将15只大鼠随机分成2组,即正常对照组5只、双高加t BHP(HF+t BHP)组10只。正常对照组,正常饲料喂养,5-6周隔天腹腔注射生理盐水。HF+t BHP组,高脂高果糖饲料喂养,5-6周隔天腹... 详细信息

目的观察降脂酮对胰岛素抵抗大鼠肝病理损伤的保护作用。方法将15只大鼠随机分成2组,即正常对照组5只、双高加t BHP(HF+t BHP)组10只。正常对照组,正常饲料喂养,5-6周隔天腹腔注射生理盐水。HF+t BHP组,高脂高果糖饲料喂养,5-6周隔天腹腔注射t BHP。第6周末,将HF+t BHP组随机分成两组:模型组5只,降脂酮组5只。模型组,双高饮食+t BHP,生理盐水灌胃;降脂酮组,双高饮食+t BHP,降脂酮200 mg/kg灌胃。6周末,测定空腹血糖、血清胰岛素含量、胰岛素敏感指数。12周末,处死大鼠,腹主动脉取血,分离血清,测定大鼠ALT和AST。取肝脏作HE染色石蜡切片和制作电镜切片。结果与对照组比较,模型组空腹血糖升高(P降脂酮治疗后,光镜下观察肝细胞排列整齐,肿胀减轻;电镜下观察肝脏线粒体肿胀减轻,内质网扩张不明显。大鼠血清中ALT和AST的活性显著降低(P降脂酮能够保护高脂高果糖饮食加腹腔注射t BHP诱导的胰岛素抵抗大鼠的肝损伤。

关键词：降脂酮胰岛素抵抗叔丁基过氧化氢肝损伤

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HPLC测定降脂酮中槐角苷的含量

四川中医 2011年第6期29卷 46-47页

作者：郑行林罗森袁崇均王笳陈帅成都中医药大学附属医院药剂科四川成都610072 四川省中医药科学院四川成都610041

目的：建立降脂酮中槐角苷的含量测定方法。方法：色谱柱为Kromasil C18柱（4.6 mm×150 mm,5μm）,柱温：28℃,流动相为甲醇-水（60∶40）,流速1ml/min,检测波长为260nm。结果：槐角苷在0.01~0.20μg内峰面积与进样量呈良好的线性关系,... 详细信息

目的：建立降脂酮中槐角苷的含量测定方法。方法：色谱柱为Kromasil C18柱（4.6 mm×150 mm,5μm）,柱温：28℃,流动相为甲醇-水（60∶40）,流速1ml/min,检测波长为260nm。结果：槐角苷在0.01~0.20μg内峰面积与进样量呈良好的线性关系,Y=20063X＋9.1712（r=0.9998）,平均回收率为99.51%,RSD为0.85%（n=6）。结论：方法简便、准确、重现性好,可作为控制产品质量的定量依据。

关键词：降脂酮槐角苷高效液相色谱法