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阿齐沙坦酯片与阿齐沙坦片人体内比较药代动力学研究

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阿齐沙坦酯片与阿齐沙坦片人体内比较药代动力学研究

作者：王璨吉林大学

学位级别：硕士

研究目的为对阿齐沙坦酯片在中国人体内临床研究提供科学依据,本研究对阿齐沙坦酯片与阿奇沙坦片人体内比较药代动力学研究进行了评价。本研究基于LC-MS/MS技术,建立适用于检测人血浆中阿齐沙坦、及其代谢产物M1和M2的LC-MS/MS分析方法... 详细信息

研究目的为对阿齐沙坦酯片在中国人体内临床研究提供科学依据,本研究对阿齐沙坦酯片与阿奇沙坦片人体内比较药代动力学研究进行了评价。本研究基于LC-MS/MS技术,建立适用于检测人血浆中阿齐沙坦、及其代谢产物M1和M2的LC-MS/MS分析方法,并准确测定人血浆中阿齐沙坦、M1及M2的浓度,计算其相应的药物代谢动力学参数,并对药物代谢动力学参数进行分析,以此对两种药物比较药代动力学研究进行相关评价。研究方案建立适用于检测人血浆中阿齐沙坦、M1及M2的LC-MS/MS分析方法。质谱方法:电喷雾离子源,正离子扫描模式,多重反应监测,相应定量离子对分别为阿齐沙坦 m/z 457.3-→m/z 233.1,M1 m/z 415.3→m/z 192.1,M2 m/z 429.3-→m/z 251.1,MK0431 m/z 408.3-→m/z 235.1。液相方法:Agilent Eclipse Plus C18(2.1×50 mm I.D.,5 μm),流动相为甲醇、5 mM乙酸铵,采用梯度洗脱方式,流速为0.4 mL/min;柱温箱温度设定为40℃,分析时间控制在4.0 min。采用蛋白沉淀样品前处理方法,血浆样用甲醇沉淀后,上清用甲醇-水(50:50,v/v)稀释后用于检测。本方法按照国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)指导原则要求,分别从线性范围、最低定量下限、专属性、精密度、准确度、提取回收率、基质效应和样品稳定性等方面进行完全方法确证。利用所建立的LC-MS/MS定量分析方法分别测定了测定人血浆中阿齐沙坦、M1及M2的浓度,并且绘制了药物浓度-时间曲线。根据药物浓度-时间数据求出相关药物代谢动力学参数(达峰浓度Cmax、达峰时间Tmx、消除半衰期t1/2、药-时曲线下面积AUC0-∞等),并对上述药物代谢动力学参数进行相关分析,用于对对比药代研究的药物代谢动力学过程进行相关评价。研究结果本研究建立了检测人血浆阿齐沙坦、M1及M2的LC-MS/MS分析方法,该方法优点如下,待测物阿齐沙坦、M1及M2和内标磷酸西他列汀(MK0431)的检测不会受到内源性物质干扰;待测物在分析批内和批间的准确度和精密度均满足分析测试要求;样品处理方法表现出平行且高的提取回收率;待测物阿齐沙坦、M1及M2和内标MK0431的检测不被基质效应的影响;阿齐沙坦、M1及M2稳定性试验结果表明生物样品储存、运输、分析过程中能够保持稳定以保证分析结果准确可靠。本方法符合CFDA指导原则要求,能够满足临床药物代谢动力学研究的要求,可用于阿齐沙坦酯片和阿齐沙坦片药物代谢动力学的相关研究。结果表明,与受试者口服阿齐沙坦片相比,受试者口服阿齐沙坦酯片后,血浆中阿齐沙坦和M2的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax均提高30%左右。以上结果表明,与阿齐沙坦相比,前药阿齐沙坦酯片能够提高其在人体内的吸收程度,达到增加生物利用度的目的。

关键词：阿齐沙坦酯阿齐沙坦液相色谱-质谱联用技术药物代谢动力学高血压

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阿齐沙坦酯和阳离子表面活性剂的合成

阿齐沙坦酯和阳离子表面活性剂的合成

作者：叶茂林湖南师范大学

学位级别：硕士

本论文分为两章:1.阿齐沙坦酯的合成。阿齐沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,临床上用于治疗高血压。论文已对国内外文献报道的阿齐沙坦酯合成路线进行了综述,并在此基础上设计了一条合成路线。该路线以1-[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]... 详细信息

本论文分为两章:1.阿齐沙坦酯的合成。阿齐沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,临床上用于治疗高血压。论文已对国内外文献报道的阿齐沙坦酯合成路线进行了综述,并在此基础上设计了一条合成路线。该路线以1-[(2’-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯3为原料,首先在碳酸氢钠作用下与盐酸羟胺反应得氨基肟4,4在氢氧化钠水溶液中水解得中间体5,5再与4-(氯甲基)-5-乙基-[1,3]-二氧杂环戊烯-2-酮反应得中间体7,7再与N,N’-羰基二咪唑成环得阿齐沙坦酯1,最后1在丙酮中与2-乙基己酸钾成盐得阿齐沙坦酯钾盐。该路线条件温和、操作简便、总收率可达9.6%,可适用于大规模生产。为了加强对阿齐沙坦酯原料药的质量控制,本文合成了13个阿齐沙坦酯相关物质,并用H-NMR和C-NMR进行了结构表征。2.绿色阳离子表面活性剂的合成。传统的表面活性剂广泛应用于工业生产和日常生活中,然而也会对环境造成污染。因此,我们有必要开发一条绿色阳离子表面活性剂的合成路线。本文共合成了两类绿色阳离子表面活性剂,单次产量可达20 g。一类是以N(ε/α)-苄氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐为起始原料,首先在甲醇中与二氯亚砜进行酯化,然后接上长链酰基(酰基碳原子数可为10、12、14),最后在氢气氛围下,以Pd/C作催化剂脱Cbz保护基,可分别得到N(α/ε)-酰基赖氨酸甲酯盐酸盐。另一类是单链酯基季铵盐和Gemini型酯基季铵盐表面活性剂。首先,以N,N-二甲基乙醇胺为起始原料,与十酰氯和月桂酰氯反应得相应的酯胺中间体,然后分别与溴甲烷反应得单链酯基季铵盐表面活性剂,与1,3-二溴丙烷、1,6-二溴己烷反应得相应的Gemini型酯基季铵盐表面活性剂。同时利用H NMR和C NMR对这些产物进行了结构表征。测定了N(α)-酰基赖氨酸甲酯盐酸盐在298.15 K下的临界胶束浓度(CMC)并计算了胶束形成过程的标准Gibbs自由能变化?G,结果表明随碳链长度增长,CMC减小,?G变得更负,自发形成胶束的能力增强。对等摩尔比的丙氨酸异丙酯十二烷基硫酸盐和N(α)-癸酰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐复配系统的CMC进行了测定,其表面活性远高于单一离子表面活性剂,绿色阴阳离子表面活性剂复配系统有广阔的应用前景。

关键词：阿齐沙坦酯杂质合成 L-赖氨酸表面活性剂 Gemini型表面活性剂

阿齐沙坦酯治疗原发性高血压的安全性Meta分析

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阿齐沙坦酯治疗原发性高血压的安全性Meta分析

作者：张盼晓兰州大学

学位级别：硕士

【目的】系统评价阿齐沙坦酯在治疗原发性高血压与其他降压药物的安全性差异。【方法】计算机检索The Cochrane Labrary、PubMed、Web of Science、Embase、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库,... 详细信息

【目的】系统评价阿齐沙坦酯在治疗原发性高血压与其他降压药物的安全性差异。【方法】计算机检索The Cochrane Labrary、PubMed、Web of Science、Embase、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库,检索时限均为自建库至2015年9月,同时手工检索与阿齐沙坦酯相关的国内外相关文献。由两位研究者独立筛选文献,通过阅读文献标题和摘要,排除与本研究明显不符的文献,仔细阅读剩余文献,以决定是否纳入,两位研究者最终对检索到的文献进行数据提取,并按Jadad评分标准对最终纳入研究进行质量评价。数据为计量资料,也就是连续变量资料时,用均数差(MD)及其均数差的95%可信区间(95%CI)表示各统计指标合并效应量;数据为计数资料时,用比值比(OR)及其95%CI表示各统计指标合并统计量。据Cochrane手册标准,异质性检验时,以I2和P值为依据,若I2≤50%,P≥0.1,则纳入各研究间无异质性或异质性较小,使用固定效应模型进行Meta分析;若I2>50%,P阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil,AZL-M)组与对照组(奥美沙坦,氯噻酮,雷米普利,坎地沙坦,缬沙坦)在总不良反应发生率、严重不良反应发生率和因不良反应停药等方面无统计学意义(分别[OR=1.00,95%CI(0.89,1.14)];[OR=0.93,95%CI(0.54,1.60)];[OR=0.83,95%CI0.50.36)];均P>0.05),80 mg阿齐沙坦酯组与对照组在总不良反应发生率、严重不良反应发生率和因不良反应停药等方面无统计学意义(分别[OR=1.03,95%CI(0.90,1.18)];[OR=1.19,95%CI(0.70,2.03)];[OR=1.14,95%CI(0.77,1.67)];均P>0.05)。但阿齐沙坦酯40 mg组头晕,尿路感染,血钾≥6.0 mmol/l的发生率高于对照组(分别[OR=1.44,95%CI(1.01,2.06)];[OR=1.82,95%CI(1.10,3.01)];[OR=5.88,95%CI(1.53,2.59)];均P阿齐沙坦酯与其他降压药单药不良反应相当。由于报告血钾、血钠、尿素氮等实验室指标的文献较少,论证力度不强,需设计更多随访时间长的大样本的临床试验来研究阿齐沙坦酯对各项生化指标的影响。

关键词：阿齐沙坦酯原发性高血压安全性 Meta-分析随机对照研究

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心血管疾病新药阿齐沙坦酯的药理与临床评价

中国新药杂志 2011年第19期20卷 1831-1834页

作者：赵春艳王京晶刘洋赵颖辉戴金梅辽宁中医药大学附属第二医院沈阳110034 沈阳亿灵医药科技有限公司沈阳110179

阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil)是一种血管紧张素II受体拮抗剂,用于治疗高血压,可与其他抗高血压药物联用。本文参照美国FDA有关该药的申报资料,对其药理作用、药代动力学、临床评价、安全性评价及药物相互作用等进行综述。

关键词：阿齐沙坦酯高血压药理学药代动力学临床评价

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复方阿齐沙坦酯/氯噻酮药理作用研究进展

国际药学研究杂志 2013年第5期40卷 557-559,583页

作者：高越邱彤郗砚彬吴涛李尧华润双鹤药业股份有限公司双鹤研究院北京100102 华润医药集团有限公司创新孵化事业部北京100020 沈阳药科大学药学院沈阳110016

复方阿齐沙坦酯/氯噻酮(azilsartan medoxomil/chlorthalidone,Edarbyclor)片剂,由一种AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂阿齐沙坦酯和噻嗪类利尿剂氯噻酮构成,2011年12月获美国FDA批准用于抗高血压治疗。研究表明,该复方制剂较阿齐沙坦酯... 详细信息

复方阿齐沙坦酯/氯噻酮(azilsartan medoxomil/chlorthalidone,Edarbyclor)片剂,由一种AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂阿齐沙坦酯和噻嗪类利尿剂氯噻酮构成,2011年12月获美国FDA批准用于抗高血压治疗。研究表明,该复方制剂较阿齐沙坦酯或氯噻酮单方具有更显著的降压效果。阿齐沙坦酯/氯噻酮具有独立降压机制,两者合用发挥协同降压的同时合理降低剂量,减少不良反应的发生率。本文综述了复方阿齐沙坦酯/氯噻酮片剂的药物作用机制,药物代谢动力学、安全性及临床研究进展。

关键词：阿齐沙坦酯氯噻酮高血压利尿剂 AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

沙坦类化合物的质谱学研究以及阿齐沙坦酯合成中间体相关杂质的定性定量研究

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沙坦类化合物的质谱学研究以及阿齐沙坦酯合成中间体相关杂质的定...

作者：彭苗苗郑州大学

学位级别：硕士

高血压是常见的慢性疾病之一,其能引起患者脑部、肾脏以及心脏等器官的器质性和功能性病变,近几年患病率呈低龄化的趋势,并且在逐年上升。截止到2014年,我国高血压患病率已达到了29.6%,预计到2025年,全球高血压人口将达到15.6亿,对血压... 详细信息

高血压是常见的慢性疾病之一,其能引起患者脑部、肾脏以及心脏等器官的器质性和功能性病变,近几年患病率呈低龄化的趋势,并且在逐年上升。截止到2014年,我国高血压患病率已达到了29.6%,预计到2025年,全球高血压人口将达到15.6亿,对血压的控制已成为全世界亟待解决的问题。沙坦类药物是目前临床上常用的降压药品种,与其他类型的降压药相比,不仅具有更彻底的降压作用,而且还有高选择性、高特异性,不会引起干咳和血管性水肿等特点,被公认为是治疗高血压药物新的里程碑,与其他类型的降压药相比具有更广阔的开发研究和和应用前景。沙坦类降压药的种类有很多,比如奥美沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦酯等。阿齐沙坦酯是日本武田公司在2011年开发的一种新药,为阿齐沙坦的前体,其结构中噁二唑酮环和其他沙坦类药物(坎地沙坦酯、缬沙坦、奥美沙坦酯等)结构的四氮唑环均为生物电子等排体,前者可以弥补四氮唑在合成和生物代谢方面的不足,且具有较高的生物利用度(60%)和较长的半衰期。我们在前人的研究基础上,利用电喷雾离子阱质谱(ESI-MSn)技术开展了对沙坦类化合物质谱裂解机理的研究。通过分析多级质谱数据提出了新的裂解路径,并利用HR-MS、H/D交换实验及理论计算等辅助手段,验证了新的裂解途径的可行性。新的裂解机理的提出,为分析含杂原子化合物的质谱裂解机理提供了参考依据。阿齐沙坦酯有多种合成路径,在其合成过程中会不可避免地引入或生成相关杂质。我们利用HPLC-MS/MS联用技术建立了新的阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质的分析方法,通过分析,在阿齐沙坦酯及其合成中间体中共发现了6个相关杂质,并通过对比HPLC相对保留时间对其结构进行验证。同时还利用UHPLC-Q-Exactive液质联用技术对这些相关杂质的最低检测限进行了测定。这些杂质的检测限在0.01-0.1μg/mL之间(S/N=2-3)。实验结果证明此方法灵敏度高,精确性好。本研究为评价阿齐沙坦酯及其合成中间体质量提供了较好的检测方法,也为优化阿齐沙坦酯合成工艺提供了技术依据。

关键词：沙坦类化合物质谱裂解阿齐沙坦酯中间体 HPLC-MS/MS 杂质检测限

血管紧张素II受体AT1亚型受体拮抗剂——阿齐沙坦酯

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药物评价研究 2011年第3期34卷 230-235页

作者：孙文俊阎卉王成港王春龙天津中医药大学天津300193 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室天津300193

1药物概况商品名：Edarbi通用名：阿齐沙坦酯（azilsartan

关键词：阿齐沙坦酯高血压血管紧张素 AT1亚型受体拮抗剂

顶空气相色谱法测定阿齐沙坦酯原料药中有机残留溶剂的残留量

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天津药学 2013年第4期25卷 11-13页

作者：苏旭王家明天津市中心妇产科医院天津300100 工业发酵微生物教育部重点实验室天津科技大学生物工程学院天津300457

目的:建立了测定阿齐沙坦酯原料药中的甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯残留溶剂含量的顶空气相色谱法。方法:采用DB-624毛细管柱(30.0 m×0.53 mm×3.00μm)(6%氰丙基苯-94%二甲基硅氧烷共聚物),氢火焰离子化检测器(FID),恒温... 详细信息

目的:建立了测定阿齐沙坦酯原料药中的甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯残留溶剂含量的顶空气相色谱法。方法:采用DB-624毛细管柱(30.0 m×0.53 mm×3.00μm)(6%氰丙基苯-94%二甲基硅氧烷共聚物),氢火焰离子化检测器(FID),恒温进行测定。结果:5种残留溶剂均完全分离,在考查的浓度范围内线性关系良好(r>0.999),回收率符合规定。结论:该气相色谱法准确,灵敏度高,可用于阿齐沙坦酯原料药中残留溶剂的质量控制。

关键词：阿齐沙坦酯顶空气相色谱法残留溶剂

抗高血压新药选择性AT_1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂——阿齐沙坦酯

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药学与临床研究 2011年第3期19卷 262-264页

作者：张亚安傅志贤张征林东南大学成贤学院化工与制药工程系南京210088 东南大学化学化工学院南京210088

阿齐沙坦酯为新一代选择性AT1血管紧张素II亚型1受体拮抗剂,临床前和临床研究证实其具有平稳持久的抗高血压作用。2011年2月25日,FDA批准阿齐沙坦酯(商品名为Edarbi)用于治疗成人高血压。本综述主要介绍其药物作用机制,药物代谢动力学... 详细信息

阿齐沙坦酯为新一代选择性AT1血管紧张素II亚型1受体拮抗剂,临床前和临床研究证实其具有平稳持久的抗高血压作用。2011年2月25日,FDA批准阿齐沙坦酯(商品名为Edarbi)用于治疗成人高血压。本综述主要介绍其药物作用机制,药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展。

关键词：阿齐沙坦酯 AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂高血压