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甜菜碱对阿霉素心脏毒性的作用及机制

心血管病学进展 2023年第6期44卷 561-565页

作者：滕藤唐其柱武汉大学人民医院心血管内科湖北武汉430060 代谢与慢病相关湖北省重点实验室湖北武汉430060

目的探究甜菜碱在阿霉素诱导的心脏毒性中的作用及机制。方法给予小鼠单次腹腔注射阿霉素(15 mg/kg)构建阿霉素心肌病模型,采用随机数字表法将48只小鼠分为生理盐水+生理盐水组、生理盐水+甜菜碱组、阿霉素+生理盐水组以及阿霉素+甜菜... 详细信息

目的探究甜菜碱在阿霉素诱导的心脏毒性中的作用及机制。方法给予小鼠单次腹腔注射阿霉素(15 mg/kg)构建阿霉素心肌病模型,采用随机数字表法将48只小鼠分为生理盐水+生理盐水组、生理盐水+甜菜碱组、阿霉素+生理盐水组以及阿霉素+甜菜碱组共4组,每组12只。模型构建当天开始连续7 d给小鼠进行甜菜碱灌胃(800 mg·kg^(-1)·d^(-1)),对照组用同等体积生理盐水进行灌胃。灌胃结束后检测各组小鼠心脏超声并取材;用免疫组织化学染色检测脂质过氧化物水平;用TUNEL染色检测心脏凋亡水平;Western blot检测相关蛋白激酶B(AKT)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)表达水平;qPCR检测相关基因mRNA水平;试剂盒检测心肌损伤标志物和丙二醛以及胱天蛋白酶(caspase)-3水平。结果与对照组小鼠相比,阿霉素可以导致小鼠心功能受损(P阿霉素导致心脏中丙二醛、4-羟基壬烯醛水平升高(P阿霉素可以导致小鼠心脏中caspase-3活性增加(P阿霉素小鼠心脏中AKT的活性降低,GSK-3β的活性增加(P阿霉素引起的心脏氧化应激损伤和心肌细胞凋亡,而这些作用可能是通过激活AKT/GSK-3β实现的。

关键词：甜菜碱阿霉素心脏毒性氧化应激凋亡

烟酰胺核苷通过改善自噬流减轻阿霉素心脏毒性损伤

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烟酰胺核苷通过改善自噬流减轻阿霉素心脏毒性损伤

作者：张翼苏州大学

学位级别：硕士

研究目的:阿霉素作为蒽环类抗生素,是治疗各种类型实体肿瘤中最有效和广泛使用的化疗药物之一,不幸的是,几十年来,其在治疗癌症时引起的心脏毒性限制了该药物的临床使用。阿霉素引起心脏毒性的机制非常复杂,研究表明,氧化应激、心肌细... 详细信息

研究目的:阿霉素作为蒽环类抗生素,是治疗各种类型实体肿瘤中最有效和广泛使用的化疗药物之一,不幸的是,几十年来,其在治疗癌症时引起的心脏毒性限制了该药物的临床使用。阿霉素引起心脏毒性的机制非常复杂,研究表明,氧化应激、心肌细胞死亡(凋亡和程序性死亡)以及自噬功能失调等可能是阿霉素诱导心脏毒性损伤的主要机制。目前,临床上对阿霉素引起心脏毒性的防治手段极其有限,因此对其进一步研究极其有必要。烟酰胺核苷作为NAD+的前体,广泛存在于日常的食物中。在机体内NAD+发挥重要的作用,其中特别需要指出的是,NAD+是Sirt1激活所需要的、并且能调控细胞内的氧化还原信号,因此能够在心肌细胞中抵抗氧化应激反应、从而保护心肌免受损伤。所以,烟酰胺核苷有可能会保护心脏减轻阿霉素引起的损伤。本研究探索烟酰胺核苷对阿霉素引起心脏毒性损伤作用及其可能的作用机制。研究方法:野生型C57BL/6小鼠(雄性,8周龄,n≥5)实验分组如下:正常对照组、烟酰胺核苷对照组(不同剂量)、阿霉素处理组以及阿霉素加烟酰胺核苷(不同剂量)治疗组。小鼠腹腔给予烟酰胺核苷,30分钟后注射阿霉素。应用超声心动图技术评价小鼠心脏左心室收缩功能,应用各种细胞坏死或凋亡的指标以及氧化应激评价烟酰胺核苷的保护作用。另外,检测心肌组织自噬和自噬流的改变。分离培养新生小鼠心肌细胞。烟酰胺核苷处理后,加入阿霉素。检测细胞凋亡和坏死指标、氧化应激、同时分析自噬及自噬流。小鼠和培养心肌细胞阿霉素毒性模型上,应用氯喹(自噬抑制剂)或EX527(Sirt1抑制剂)来确定自噬流或Sirt1信号通路在烟酰胺核苷保护心肌细胞中的作用。研究结果:(1)我们证实阿霉素能够引起心脏毒性和降低心脏功能;(2)我们发现烟酰胺核苷能减轻阿霉素引起的心脏毒性和改善心脏功能,并且其保护作用呈剂量效应关系;(3)我们证实阿霉素能够阻断自噬流,从而诱导活性氧的产生,引起心肌损伤和心功能受损;(4)我们发现烟酰胺核苷在阿霉素心肌毒性中能改善自噬流,而阻断自噬流能消除烟酰胺核苷对阿霉素引起心肌损伤的保护作用;(5)我们发现在阿霉素心肌损伤中,抑制Sirt1活性能够消除烟酰胺核苷对自噬流和心肌损伤的保护作用。研究结论:烟酰胺核苷保护心肌细胞减轻阿霉素诱导的心肌活性氧产生和心肌损伤作用,这些作用与Sirt1信号激活和维护自噬流通畅有关。因此,烟酰胺核苷可能是防治阿霉素心脏毒性损伤的药物。

关键词：阿霉素阿霉素心脏毒性烟酰胺核苷自噬 Sirt1信号

缬沙坦通过NOX2、NOX4途径减轻阿霉素心脏毒性作用的研究

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缬沙坦通过NOX2、NOX4途径减轻阿霉素心脏毒性作用的研究

作者：陈丽波遵义医学院

学位级别：硕士

目的:探讨缬沙坦通过NOX2、NOX4介导的对阿霉素诱导的大鼠心肌损伤预保护作用及其可能机制。方法:选择8周龄SPF级、雄性、Sprague-Dawley(SD)大鼠,每只体重(170±10)g,共40只,随机分为三组,适应性饲养一周后开始造模。模型组(n=18):使用... 详细信息

目的:探讨缬沙坦通过NOX2、NOX4介导的对阿霉素诱导的大鼠心肌损伤预保护作用及其可能机制。方法:选择8周龄SPF级、雄性、Sprague-Dawley(SD)大鼠,每只体重(170±10)g,共40只,随机分为三组,适应性饲养一周后开始造模。模型组(n=18):使用0.9%氯化钠将阿霉素配制为2mg/ml溶液,按1.25ml/kg.Body Weight(BW),腹腔注射,每周1次,共6周,按照2ml/kg.BW使用0.9%氯化钠灌胃。缬沙坦干预组(n=14):在与模型组相同处理的同时给予缬沙坦干预,用0.9%氯化钠将缬沙坦配成10mg/ml溶液,按2ml/kg.BW给予灌胃,每天给药1次,连续6周;正常对照组(n=8)腹腔注射等量0.9%氯化钠,灌胃等量0.9%氯化钠。三组每周均根据体重调整药物剂量,其他饲喂条件相同,药物干预后观察至10周。随后,分别进行心脏超声;HE和Sirius red染色病理检查;运用ELISA法测定心肌组织中肾素(Renin)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、活性氧簇(ROS)、丙二醛含量(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)相关指标的蛋白表达水平;Western blot检测NOX2、NOX4的蛋白表达。结果:造模第10周,正常对照组、模型组、缬沙坦干预组的生存率分别为100(4)(8/8)、66.66(4)(12/18)和85.71(4)(12/14)。大鼠心脏超声检测显示模型组、缬沙坦干预组及正常对照组的左心室射血分数(LVEF)分别为(60.06±13.54)(4)、(75.31±10.39)(4)和(89.11±2.09)(4),模型组和缬沙坦干预组与正常对照组相比较LVEF显著降低;而缬沙坦干预组的LVEF值又显著高于模型组,差异有统计学意义(P0.05)。模型组、缬沙坦干预组及正常对照组的左室短轴缩短率(LVFS)依次为(60.44±6.61)%、(30.84±10.68)%和(58.15±13.34)%,正常对照组的LVFS值明显高于模型组,差异有统计学意义(P0.05)。三组间比较左心室舒张末径(LVEDD)无显著性差异。病理:(1)HE染色:正常对照组可见心肌纤维排列有序,染色均匀,未见肿胀、断裂;模型组:心肌纤维排列紊乱、变细、溶解断裂,细胞间质水肿,心肌细胞空泡样变。缬沙坦干预组:心肌细胞排列较整齐,局部出现肌浆溶解,少部分细胞间质肿胀。(2)Sirius red染色:正常胶原纤维着色为红色,心肌纤维着色成黄色。正常对照组:心肌纤维排列整齐,心肌间质和血管周围有少量猩红色胶原纤维;模型组:心肌纤维结构排列紊乱,血管及心肌纤维间质周围分布大量红色胶原纤维;缬沙坦干预组:心肌纤维未见肿胀及断裂,可见散在猩红色心肌胶原纤维分布于血管周围。运用ELISA法测定心肌组织中肾素(Renin)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、活性氧簇(ROS)、丙二醛含量(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)相关指标的蛋白表达水平。正常组、模型组及缬沙坦干预组中的肾素含量(ng/ml)分别是(27.19±2.26)、(41.79±3.70)和(27.19±2.26),其中模型组的肾素含量明显高于对照组及缬沙坦干预组,差异有统计学意义(P0.05)。正常对照组、模型组、缬沙坦干预组的超氧化物歧化酶的含量(ng/ml)分别为(144.57±32.13)、(105.41±22.56)和(138.846±18

关键词：阿霉素心脏毒性缬沙坦 NADPH氧化酶氧化应激

参附汤治疗阿霉素心脏毒性作用机制网络药理探讨

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海南医学院学报 2020年第23期26卷 1793-1800页

作者：苏毅馨朱世杰李林潞褚雪镭陈峥中国中医科学院望京医院北京100102

目的:阿霉素是一种高效的治疗肿瘤的蒽环类药物,但其心脏毒性限制了临床应用,参附汤是临床常用益气温阳方剂,具有良好的临床疗效,但药理学机制尚未完全明确,本研究应用网络药理学和生物信息学探讨参附汤对治疗阿霉素心脏毒性的作用机制... 详细信息

目的:阿霉素是一种高效的治疗肿瘤的蒽环类药物,但其心脏毒性限制了临床应用,参附汤是临床常用益气温阳方剂,具有良好的临床疗效,但药理学机制尚未完全明确,本研究应用网络药理学和生物信息学探讨参附汤对治疗阿霉素心脏毒性的作用机制。方法:通过TCMSP数据库筛选参附汤的有效成分及潜在靶点,运用Genecards、OMIM数据库搜集阿霉素心脏毒性的疾病靶点,借助Cytoscape软件构建“药物-成分-靶点-疾病”网络图,使用STRING数据库绘制PPI,进行GO和KEGG信号通路分析。结果:参附汤中主要有效成分52种,潜在治疗靶点涉及76个基因,其中24个基因是参附汤治疗阿霉素心脏毒性的潜在靶点;蛋白互作网络提示BCL2、BAX、CASP9、CASP3、MAPK8等可能是参附汤治疗阿霉素心脏毒性的核心靶点;通过GO富集分析得到52个生物学过程,通过KEGG富集分析得到99条相关信号通路,主要包括TNF、凋亡信号通路等。结论:该研究通过网络药理学构建“药物-成分-靶点-疾病”的网络,发现参附汤治疗阿霉素心脏毒性作用机制涉及多靶点、多通路,有利于指导临床用药。

关键词：阿霉素心脏毒性参附汤作用机制网络药理学

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线粒体自噬在阿霉素心脏毒性中的研究进展

湖北科技学院学报（医学版） 2021年第4期35卷 356-360页

作者：周云王玲娥余薇查文良湖北科技学院临床医学院湖北咸宁437100 湖北科技学院药学院

阿霉素心脏毒性既是药物本身潜在的致命并发症,也是对给药剂量的一个限制,严重时可引起迟发性心力衰竭。线粒体自噬是一种选择性自噬,可通过选择性降解不必要或受损的线粒体以维持线粒体稳态。大量研究表明,可能部分由于阿霉素剂量、细... 详细信息

阿霉素心脏毒性既是药物本身潜在的致命并发症,也是对给药剂量的一个限制,严重时可引起迟发性心力衰竭。线粒体自噬是一种选择性自噬,可通过选择性降解不必要或受损的线粒体以维持线粒体稳态。大量研究表明,可能部分由于阿霉素剂量、细胞品系、处理/孵育时间以及模型类型的不同,线粒体自噬在阿霉素心脏毒性中发挥双重作用。因此,我们就线粒体自噬在阿霉素心脏毒性中的研究进展进行综述,为阿霉素心脏毒性的防治提供相应的理论指导。

关键词：阿霉素心脏毒性线粒体自噬线粒体损伤调控机制 PINK1/Parkin

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环状RNA在阿霉素心脏毒性中的生物学作用

中国细胞生物学学报 2024年第5期 1053-1062页

作者：卜佳乐王玉琴谢宜欣陈建淑李勇男张小卫兰州大学第二临床医学院兰州大学第二医院心血管内科兰州大学第二医院心外科

环状RNA(circular RNA, circRNA)是一类具有环状结构的非编码RNA分子,主要是由线性前体mRNA通过反向剪接机制产生的内源性转录物。CircRNA可以通过调节心肌细胞的增殖、迁移、分化、衰老以及凋亡等多种病理生理过程来参与心房颤动、动... 详细信息

环状RNA(circular RNA, circRNA)是一类具有环状结构的非编码RNA分子,主要是由线性前体mRNA通过反向剪接机制产生的内源性转录物。CircRNA可以通过调节心肌细胞的增殖、迁移、分化、衰老以及凋亡等多种病理生理过程来参与心房颤动、动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、扩张性心肌病和肥厚性心肌病等多种心血管疾病。阿霉素是一种用于抗癌治疗的常用药物,但其心脏毒性极大地限制了其临床应用。多项研究发现, circRNA与阿霉素心脏毒性之间存在密切联系,不仅能通过作为竞争性内源RNA及与蛋白质相互作用等分子机制参与阿霉素心脏毒性,还可能通过参与氧化应激、细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬和铁死亡等多种细胞生物学过程来影响阿霉素心脏毒性。该文通过描述circRNA的形成过程及生物学功能,总结其在阿霉素心脏毒性中的生物学作用,旨在为阿霉素心脏毒性的治疗提供新的研究基础和理论支持。

关键词：环状RNA 微小RNA RNA结合蛋白阿霉素心脏毒性

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阿霉素心脏毒性防治研究进展

咸宁学院学报（医学版） 2008年第4期22卷 351-354页

作者：余薇吴基良汪晖咸宁学院药学院湖北咸宁437100 武汉大学基础医学院药理学系

阿霉素(adriamycin,ADR)是从松链丝菌浅灰色变株(Str.***.caseus)提取的蒽环类抗生素,它嵌入DNA碱基对之间,并紧密结合到DNA上,阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用,干扰转录过程,抑制RNA的生成,也能阻止DNA的复制,属细胞周期非特... 详细信息

阿霉素(adriamycin,ADR)是从松链丝菌浅灰色变株(Str.***.caseus)提取的蒽环类抗生素,它嵌入DNA碱基对之间,并紧密结合到DNA上,阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用,干扰转录过程,抑制RNA的生成,也能阻止DNA的复制,属细胞周期非特异性药物,S期细胞对它更为敏感。ADR抗癌作用强,化疗指数较高,临床上广泛应用于治疗各种恶性肿瘤。与大多数抗肿瘤药物相同,ADR不良反应较多,最严重的是剂量依赖性心脏毒性,不仅影响了患者的生存质量,而且使ADR的应用受到限制。[第一段]

关键词：阿霉素心脏毒性 DNA碱基对 RNA多聚酶剂量依赖性防治蒽环类抗生素非特异性药物 ADR

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水飞蓟宾抵抗阿霉素心脏毒性机制研究

山西医科大学学报 2019年第9期50卷 1183-1190页

作者：郑超田作春马继鹏苏永超海南省第三人民医院心胸外科三亚572000 空军军医大学西京医院心血管外科

目的探究SIRT3信号通路是否介导水飞蓟宾(SIL)抗阿霉素(DOX)心脏毒性作用。方法 C57BL/6小鼠随机分为正常组(control组)、单纯水飞蓟宾处理组(SIL组)、阿霉素组(DOX组)、水飞蓟宾+阿霉素组(SIL+DOX组)、3-TYP+水飞蓟宾+阿霉素组(3-TYP+... 详细信息

目的探究SIRT3信号通路是否介导水飞蓟宾(SIL)抗阿霉素(DOX)心脏毒性作用。方法 C57BL/6小鼠随机分为正常组(control组)、单纯水飞蓟宾处理组(SIL组)、阿霉素组(DOX组)、水飞蓟宾+阿霉素组(SIL+DOX组)、3-TYP+水飞蓟宾+阿霉素组(3-TYP+SIL+DOX组)以及3-TYP+阿霉素组(3-TYP+DOX组)。通过单次给予大剂量阿霉素(15 mg/kg)建立小鼠阿霉素急性心脏毒性模型。DOX给药前通过腹腔注射给予3-TYP[SIRT3抑制剂,50 mg/(kg · d)]处理,共3次。DOX给药后通过灌胃方式给予水飞蓟宾[100 mg/(kg · d)]处理,共5次。DOX给药5 d后通过HE染色检测心肌病理改变,Millar导管检测小鼠心脏收缩舒张功能,DHE染色检测活性氧(ROS)产量,TUNEL染色检测心肌凋亡率,Western blotting检测Bax、cleaved Caspase-3、Bcl-2、SIRT3和Ac-SOD2的表达量。结果与control组相比,SIL组小鼠的上述各项检测指标均无明显变化( P >0.05)。与control组相比,DOX组小鼠心肌细胞发生“空泡化”变性,+d P /d t 、-d P /d t 以及Bcl-2和SIRT3的表达量明显降低,而心肌组织ROS产量、凋亡率、Bax、cleaved Caspase-3和Ac-SOD2的表达量明显增高( P 阿霉素心脏毒性,且其保护作用主要由SIRT3信号介导。

关键词：水飞蓟宾阿霉素心脏毒性 SIRT3 活性氧凋亡

甘草提取物及其活性成分抗阿霉素心脏毒性作用及其机制研究

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甘草提取物及其活性成分抗阿霉素心脏毒性作用及其机制研究

作者：何华浙江大学

学位级别：硕士

阿霉素是一种高效的广谱抗肿瘤药物,但有可能引起严重的心脏毒性反应,因此临床应用受到极大限制。此前,已通过动物实验证明甘草提取物能预防和减轻阿霉素急性心脏毒性。但甘草提取物对阿霉素慢性心脏毒性有何影响尚不明确,其中发挥心脏... 详细信息

阿霉素是一种高效的广谱抗肿瘤药物,但有可能引起严重的心脏毒性反应,因此临床应用受到极大限制。此前,已通过动物实验证明甘草提取物能预防和减轻阿霉素急性心脏毒性。但甘草提取物对阿霉素慢性心脏毒性有何影响尚不明确,其中发挥心脏保护作用的活性成分也不清楚。为此,开展了以下研究工作: 采用阿霉素慢性心脏毒性（小鼠）模型,通过观察动物体重、存活率、心脏组织病理变化、心肌超微结构变化,测定心肌线粒体琥珀酸脱氢酶活力、细胞色素c氧化酶活力、活性氧生成量、脂质过氧化程度和心肌组织高能磷酸物质含量等指标评价甘草提取物对阿霉素慢性心脏毒性的影响。结果发现甘草提取物干预能保护心肌组织和线粒体结构,维持线粒体功能,改善能量代谢,显示减轻阿霉素慢性心脏毒性的作用。采用H9c2细胞模型,比较了甘草中23个单体化合物对心肌细胞的保护作用。选取其中一组结构相似且具有代表性的黄酮类化合物,测定清除超氧阴离子自由基的活力及其对肿瘤细胞生长的影响,探讨生物活性与化学结构之间的关系。结果表明查尔酮较二氢黄酮具有更强的自由基清除活性和心肌细胞保护作用;但如果A环的4’-OH位被芹糖-葡萄糖取代,不但会失去心肌细胞保护活性,而且可能拮抗阿霉素的抗肿瘤作用。采用H9c2心肌细胞模型考察异甘草苷和甘草苷对阿霉素诱导心肌细胞凋亡的影响。用Hoechst 33342染色法和TUNEL法测定心肌细胞凋亡率,用Western-blotting技术检测凋亡相关蛋白Bcl-xl和Bax的表达,用荧光法测定caspase-8和caspase-3的活力,以及细胞内活性氧水平。发现异甘草苷和甘草苷均能抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡,其中异甘草苷可能通过线粒体和非线粒体两条途径发挥作用。综上所述,甘草提取物能保护心肌线粒体结构和功能,减轻阿霉素慢性心脏毒性。多种甘草黄酮类化合物对心肌细胞具有直接保护作用,其中查尔酮类化合物活性较强,且不影响阿霉素的抗肿瘤活性。典型的甘草黄酮化合物——异甘草苷和甘草苷均能抑制阿霉素诱导的心肌细胞凋亡,但作用途径存在明显差异。本研究对于利用传统中药甘草防治阿霉素心脏毒性提供了新的科学依据。

关键词：甘草阿霉素心脏毒性线粒体能量代谢细胞凋亡异甘草苷甘草苷