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当归补血汤对阿霉素心肌损伤小鼠的保护作用及对心肌细胞自噬的影响

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中华中医药杂志 2021年第5期36卷 2515-2520页

作者：毛启远刘兰椿王瑾琨曹康迪张雨薇高鹏荣杨晓敏王勇北京中医药大学北京100029 北京中医药大学生命科学学院北京100029

目的:探究当归补血汤对使用阿霉素小鼠心肌损伤的保护作用及其通过PI3K介导通路对心肌细胞自噬的影响。方法:取40只雄性ICR小鼠随机分为对照组、阿霉素组(ADR组)、阿霉素+巴佛洛霉素A1组(ADR+Baf组)、当归补血汤干预阿霉素+巴佛洛霉素A1... 详细信息

目的:探究当归补血汤对使用阿霉素小鼠心肌损伤的保护作用及其通过PI3K介导通路对心肌细胞自噬的影响。方法:取40只雄性ICR小鼠随机分为对照组、阿霉素组(ADR组)、阿霉素+巴佛洛霉素A1组(ADR+Baf组)、当归补血汤干预阿霉素+巴佛洛霉素A1组(DBD+Baf组)、当归补血汤干预阿霉素组(DBD组),每组8只,予相应药物,实验周期28d,记录小鼠一般状况、体质量变化,测量心功能、血清学指标、心肌组织形态学改变及自噬相关蛋白LC3B、PI3K水平变化。结果:与对照组比较,ADR两组活动能力弱,体质量显著降低(P心肌组织细胞排列紊乱,细胞内出现水肿、空泡变性,左室射血分数(EF%)、短轴缩短率(FS%)、左室后壁舒张末厚度(LVPWd)、左室后壁收缩末厚度(LVPWs)均降低,左室舒张末内径(LVIDd)、左室收缩末内径(LVIDs)增高,血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)升高(P心肌组织细胞病理改变较轻,EF%、FS%升高,LVIDs降低,CK-MB降低(P阿霉素小鼠心肌损伤有保护作用,其机制可能与激活PI3K介导通路,抑制心肌细胞自噬有关。

关键词：当归补血汤阿霉素心肌损伤细胞自噬药效学 PI3K介导通路

Acot1在阿霉素心肌损伤中的作用——调节脂质组成与抗铁死亡

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Acot1在阿霉素心肌损伤中的作用——调节脂质组成与抗铁死亡

作者：刘运畅华中科技大学

学位级别：硕士

背景:阿霉素(多柔比星,DOX)在临床工作中可用于多种实体肿瘤与血液肿瘤性疾病的治疗,然而其心脏毒副作用大大限制了其进一步应用。近期研究指出,一种新型细胞程序性死亡形式(Regulated Cell Death,RCD)——铁死亡(Ferroptosis)参与由铁... 详细信息

背景:阿霉素(多柔比星,DOX)在临床工作中可用于多种实体肿瘤与血液肿瘤性疾病的治疗,然而其心脏毒副作用大大限制了其进一步应用。近期研究指出,一种新型细胞程序性死亡形式(Regulated Cell Death,RCD)——铁死亡(Ferroptosis)参与由铁过载所引发的细胞死亡,并造成显著的细胞内脂质过氧化。学界认为,在阿霉素心肌损伤中存在铁过载病理状态,但铁死亡在其中的作用与影响尚未完全阐明。本文通过动物及细胞实验,探究阿霉素心肌损伤过程中铁死亡机制的存在,并进一步验证Acot1在此过程中的调控作用。方法与结果:1.利用C57BL6/J小鼠建立阿霉素亚急性心肌损伤模型,通过生存分析与超声心动图探究阿霉素心肌损伤的毒副作用:结果显示阿霉素处理导致死亡率升高,其对心功能损伤主要表现为左室收缩功能减低,并导致左室扩张性改变。2.通过心肌组织的RNA测序进行转录组学-生物信息学分析,对比筛选出在阿霉素心肌损伤过程中表达改变显著的基因,并从中鉴定出差异富集的信号通路:在DOX处理组小鼠心肌组织中,与不饱和脂肪酸生物合成通路相关的基因如Acot1等在m RNA表达水平有明显的下调。3.在动物实验中,利用铁死亡特异性小分子抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)处理小鼠,检测Fer-1对阿霉素诱导心肌损伤的影响,找寻铁死亡存在的证据:Fer-1处理组小鼠左室收缩功能优于溶剂对照组,且小鼠死亡率较低。心肌显微结构观察提示DOX处理小鼠心肌细胞出现水肿,脂褐素沉积,Fer-1处理组相对好转。透射电镜检测心肌细胞超微结构提示DOX处理小鼠心肌细胞线粒体表现铁死亡特征性改变。DOX处理组小鼠心肌组织MDA含量升高,Ptgs2表达增加。Fer-1处理组小鼠上述指标均有所改善。4.利用小鼠心肌细胞系(HL-1)建立阿霉素与铁死亡特异性小分子诱导剂RSL-3所致心肌细胞损伤模型,验证动物实验转录组学的发现;利用过表达质粒以及小干扰RNA升高或敲低Acot1表达,观察其在阿霉素诱导的心肌细胞损伤中所产生的影响:在HL-1心肌细胞中,DOX与RSL-3均可诱发明显的脂质过氧化,造成心肌细胞铁死亡;Acot1在阿霉素心肌损伤中表达明显下调;利用si RNA敲低Acot1表达后,心肌细胞脂质过氧化及心肌细胞死亡增加;通过质粒过表达Acot1后,心肌细胞脂质过氧化及心肌细胞死亡减少。5.通过质谱技术检测Acot1心肌特异性转基因鼠的心肌组织中游离脂肪酸含量的改变;检测游离脂肪酸孵育对阿霉素诱导HL-1心肌细胞死亡的影响,以及细胞过表达Acot1对此过程的影响:在Acot1心肌特异性过表达的小鼠心肌组织中,游离脂肪酸含量检测提示DHA明显增加,DHA处理HL-1心肌细胞增强其对阿霉素毒性的敏感性,过表达Acot1及Fer-1处理可抑制DHA增强的DOX心肌毒性。结论:本项研究证实,阿霉素诱导的心肌损伤过程中存在心肌细胞铁死亡机制的参与,脂质过氧化在其中有着重要作用。通过铁死亡特异性小分子抑制剂处理,能够抑制脂质过氧化,减轻心肌细胞铁死亡,并降低小鼠死亡率。在阿霉素诱导的心肌毒性亚急性期,多不饱和脂肪酸合成通路相关多个基因受到影响,Acot1基因改变明显。Acot1基因的改变在心肌细胞中通过水解脂酰辅酶A影响游离脂肪酸,尤其是DHA的含量,并可能通过进一步影响细胞膜结构上不饱和脂肪酸的相对构成,改变心肌细胞对阿霉素诱导铁死亡的敏感性。抑制阿霉素心肌损伤中心肌细胞铁死亡的发生可能成为治疗阿霉素心肌病新的靶点,并为临床诊疗工作提供新的思路与方法。

关键词：阿霉素心肌损伤铁死亡脂质过氧化脂酰辅酶A硫酯酶1

黄芪甲苷对阿霉素心肌损伤的保护作用及Daxx表达的影响

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湖南中医药大学学报 2013年第3期33卷 27-30页

作者：钟飞周卫华张洁杨梅松竹石慧娟彭英福李双杰吉首大学医学院湖南吉首416000 湖南省儿童医院肝病中心湖南长沙410007

目的探讨黄芪甲苷对阿霉素诱导的心肌损伤的保护作用及其机制。方法雄性SD大鼠分3组,正常组,模型组和黄芪甲苷处理组;除正常组外,其余各组尾静脉注射阿霉素2.5 mg/kg,隔天1次,共6次,黄芪甲苷处理组同时给予黄芪甲苷30 mg/kg,连续2周。2... 详细信息

目的探讨黄芪甲苷对阿霉素诱导的心肌损伤的保护作用及其机制。方法雄性SD大鼠分3组,正常组,模型组和黄芪甲苷处理组;除正常组外,其余各组尾静脉注射阿霉素2.5 mg/kg,隔天1次,共6次,黄芪甲苷处理组同时给予黄芪甲苷30 mg/kg,连续2周。2周后用BL-420E生物机能实验系统采集心内压并分析心功能,检测心肌组织丙二醛(MDA)含量,超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性,常规病理切片,光镜观察,western-blot检测心肌组织死亡结构域相关蛋白(Daxx)的表达。结果与正常组相比,模型组左室收缩压(LVSP)、左室内压最大上升/下降速率(±dp/dtmax)、SOD和GPX活性下降,MDA含量和Daxx表达升高,病理结果显示:模型组心肌细胞水肿,排列紊乱,纤维断裂,呈灶性坏死。与模型组相比,黄芪甲苷处理组左室收缩压(LVSP)、左室内压最大上升/下降速率(±dp/dtmax)、SOD和GPX活性升高,MDA含量和Daxx表达降低,病理结果显示心肌组织变性坏死显著减少。结论黄芪甲苷能改善阿霉素心肌损伤大鼠的心功能,减轻其病理改变,其机制可能与其清除氧自由基、抑制细胞凋亡等作用有关。

关键词：黄芪甲苷阿霉素心肌损伤心功能死亡结构域结合蛋白

科罗索酸对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞的保护作用

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中成药 2024年第2期46卷 451-457页

作者：贾享贺武斌杨秋实黄建华锦州医科大学附属第一医院辽宁锦州121000

目的探讨科罗索酸对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞的保护作用及其机制。方法筛选并确定科罗索酸浓度,建立1μmol/L阿霉素诱导H9c2心肌细胞损伤模型,加入不同浓度科罗索酸共同处理24 h,MTT法检测细胞活性,Hoechst 33342染色法检测细胞核凋亡... 详细信息

目的探讨科罗索酸对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞的保护作用及其机制。方法筛选并确定科罗索酸浓度,建立1μmol/L阿霉素诱导H9c2心肌细胞损伤模型,加入不同浓度科罗索酸共同处理24 h,MTT法检测细胞活性,Hoechst 33342染色法检测细胞核凋亡形态,Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率,DCFH-DA探针检测细胞内ROS水平,铁离子比色法检测细胞内铁水平,Western blot法检测细胞Bax、Bcl-2、cleaved-caspase3、Nrf2、GPX4及Ptgs2蛋白表达。结果科罗索酸能够提高阿霉素诱导的H9c2心肌细胞的活力及存活率(P阿霉素诱导的H9c2心肌细胞ROS水平及细胞凋亡,并激活Nrf2/GPX4通路抑制细胞铁死亡。

关键词：科罗索酸阿霉素心肌损伤凋亡铁死亡活性氧 Nrf2/GPX4通路

CeNPs在DOX诱导的心脏毒性中的作用及对SOD的影响

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智慧健康 2024年第5期10卷 139-142页

作者：董方闻蔺雪峰韩轩茂内蒙古科技大学包头医学院研究生学院内蒙古包头014040 内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内一科内蒙古包头014040

目的探究CeNPs(纳米氧化铈)在DOX(阿霉素)诱导的心肌细胞损伤中的作用,以及CeNPs对DOX心肌细胞损伤中SOD活性的影响。方法实验使用H9C2大鼠心肌细胞,DOX处理建立损伤模型,并将细胞随机分为5组:空白对照组、DOX损伤组、CeNPs组、DOX+Ce... 详细信息

目的探究CeNPs(纳米氧化铈)在DOX(阿霉素)诱导的心肌细胞损伤中的作用,以及CeNPs对DOX心肌细胞损伤中SOD活性的影响。方法实验使用H9C2大鼠心肌细胞,DOX处理建立损伤模型,并将细胞随机分为5组:空白对照组、DOX损伤组、CeNPs组、DOX+CeNPs组、DOX+DEX(右丙亚胺,阳性保护药)组进行实验。通过CCK-8法测定存活率、Western Blot法测定蛋白表达量、生化法检测氧化应激指标SOD活性。结果 CCK-8法:DOX+CeNPs组相对于DOX组,细胞存活率显著增高(P<0.0001)。Western Blot法:DOX+CeNPs组与DOX组对比,Bax蛋白表达水平下降(P<0.0001),Bcl-2蛋白表达水平增高(P<0.05)。生化法检测:DOX+CeNPs组与DOX组对比,SOD活力升高(P<0.05)。结论 CeNPs能够提高DOX处理后的细胞存活率;CeNPs调控相关凋亡蛋白的表达减轻DOX处理后的细胞凋亡;CeNPs通过提高SOD活性改善DOX处理后的细胞氧化应激失平衡。

关键词：阿霉素心肌损伤纳米氧化铈 SOD 氧化应激