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阿贝西利、哌柏西利和瑞波西利一线治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的成本-效用分析

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中国药房 2024年第16期35卷 2002-2008页

作者：李梦媛管欣嵇欣悦王雨菲田磊中国药科大学国际医药商学院南京211198 中国药科大学药物经济学评价研究中心南京211198

目的从中国医疗卫生体系角度分析阿贝西利、哌柏西利和瑞波西利联用芳香化酶抑制剂(AI)一线治疗激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌的经济性。方法采用分区生存模型对HR+晚期乳腺癌患者20年的疾病进程进行模拟,模拟周期为4周,模型产出为总成... 详细信息

目的从中国医疗卫生体系角度分析阿贝西利、哌柏西利和瑞波西利联用芳香化酶抑制剂(AI)一线治疗激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌的经济性。方法采用分区生存模型对HR+晚期乳腺癌患者20年的疾病进程进行模拟,模拟周期为4周,模型产出为总成本和质量调整生命年(QALY),以5%的贴现率对成本和效果进行贴现。通过系统检索相关临床试验进行网状Meta分析,获取阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利联合AI的疗效参数,以MONALEESA-2试验安慰剂组的生存曲线为基础进行生存拟合和外推。计算3种治疗方案的增量成本-效果比(ICER)和增量净货币效益(INMB)以评估其经济性,意愿支付阈值为3倍我国2023年人均国内生产总值(GDP);采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检测各个参数对结果的影响以及增量分析结果的稳健性。结果经过20年的模拟,与哌柏西利+AI方案相比,瑞波西利+AI方案的ICER为58558.38元/QALY,INMB为62988.20元;与瑞波西利+AI方案相比,阿贝西利+AI方案的ICER为264928.34元/QALY,INMB为344.84元。单因素敏感性分析显示,阿贝西利+AI方案对比瑞波西利+AI方案的增量分析结果不稳健。概率敏感性分析证实,当阈值为1~3倍我国2023年人均GDP时,瑞波西利+AI方案成为最经济方案的概率最高。结论当阈值为1~3倍我国2023年人均GDP时,瑞波西利+AI方案一线治疗中国HR+晚期乳腺癌患者,较阿贝西利+AI方案和哌柏西利+AI方案更可能成为最经济的方案。

关键词：晚期乳腺癌激素受体阳性阿贝西利哌柏西利瑞波西利分区生存模型成本-效用分析增量净货币收益

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阿贝西利治疗激素受体阳性乳腺癌的临床研究进展

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药物评价研究 2023年第12期46卷 2677-2682页

作者：张栖溶易丹张莹天津中医药大学第一附属医院天津300381 国家中医针灸临床医学研究中心天津300381 天津中医药大学天津301617

目前全球有4款获批治疗乳腺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,分别是哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利和达尔西利。其中,阿贝西利是继哌柏西利和瑞博西利之后第3个进入市场的CDK4/6抑制剂,可联合芳香化酶抑制剂(AI)或他莫昔芬作... 详细信息

目前全球有4款获批治疗乳腺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,分别是哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利和达尔西利。其中,阿贝西利是继哌柏西利和瑞博西利之后第3个进入市场的CDK4/6抑制剂,可联合芳香化酶抑制剂(AI)或他莫昔芬作为激素受体阳性(HR^(+))、人表皮生长因子受体2阴性(HER2^(-))早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗,还可联合氟维司群或AI治疗HR^(+)/HER2^(-)局部晚期或转移性乳腺癌。就阿贝西利治疗激素受体阳性乳腺癌的临床研究进展作以综述,以期为临床治疗提供参考。

关键词：阿贝西利乳腺癌激素受体阳性内分泌治疗临床研究

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阿贝西利的合成研究进展

中国医药工业杂志 2021年第9期52卷 1142-1153页

作者：李瑞鹏夏广新赵建宏谢建树邓卫平华东理工大学药学院上海200237 上海医药集团股份有限公司中央研究院上海201203

阿贝西利是经FDA批准上市的新型细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,临床用于治疗晚期或转移性乳腺癌。本文分别对阿贝西利及其重要中间体的合成方法进行了总结和概括,并对各路线进行了简要评述。

关键词：阿贝西利抗乳腺癌合成综述

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阿贝西利致乳腺癌骨转移患者假性血肌酐升高

药物不良反应杂志 2024年第9期26卷 563-565页

作者：陈敏婷刘岩马杰郑可中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内科北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科北京100730

1例53岁女性乳腺癌骨转移患者同时接受靶向药物(阿贝西利150 mg口服、2次/d,依西美坦25 mg口服、1次/d)、唑来膦酸(4 mg静脉滴注、1次/月)、中药和非甾体抗炎药治疗。2个月后患者血清肌酐(Scr)由治疗前的84μmol/L升至156μmol/L。因行... 详细信息

1例53岁女性乳腺癌骨转移患者同时接受靶向药物(阿贝西利150 mg口服、2次/d,依西美坦25 mg口服、1次/d)、唑来膦酸(4 mg静脉滴注、1次/月)、中药和非甾体抗炎药治疗。2个月后患者血清肌酐(Scr)由治疗前的84μmol/L升至156μmol/L。因行肾组织穿刺活检,患者漏服阿贝西利1 d,次日复查Scr由入院时的151μmol/L降至123μmol/L。对比使用血清胱抑素C计算的估算肾小球滤过率(eGFR)和使用Scr计算的eGFR,结合肾组织穿刺病理检查结果,可排除其他药物导致的肾损伤,考虑阿贝西利导致的假性Scr升高可能性大。

关键词：乳腺肿瘤肿瘤转移假性血肌酐升高阿贝西利

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阿贝西利合成路线的研究

阿贝西利合成路线的研究

作者：郭永真山东大学

学位级别：硕士

癌症是威胁人类生命的重大疾病之一。研究表明,细胞周期调控与癌症的产生与发展息息相关。而细胞周期依赖性激酶抑制剂可以通过选择性地抑制肿瘤组织中细胞周期蛋白-细胞周期依赖性激酶（Cyclin-CDK）复合物的活性,进而阻滞细胞周期进展... 详细信息

癌症是威胁人类生命的重大疾病之一。研究表明,细胞周期调控与癌症的产生与发展息息相关。而细胞周期依赖性激酶抑制剂可以通过选择性地抑制肿瘤组织中细胞周期蛋白-细胞周期依赖性激酶（Cyclin-CDK）复合物的活性,进而阻滞细胞周期进展,阻止肿瘤细胞的异常增殖。目前已有三种CDK抑制剂被FDA批准用于乳腺癌的治疗,其在临床实验中的诸多终点指标均表现出令人满意的结果。阿贝西利（Abemaciclib）是由礼来公司研发的一款新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,先后于2017年和2020年在美国和中国获批上市,其适适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。阿贝西利联合免疫治疗、内分泌治疗的临床方案也正在开发中,其针对颈部鳞状细胞癌,非小细胞肺癌等适应症均处于临床Ⅱ期试验中。本文主要对阿贝西利的合成路线进行研究。在充分调研文献的基础上,对现有合成路线进行了优缺点分析,优化了原研路线中存在明显缺陷的反应,根据逆合成分析设计合成了新的路线和中间体,并对路线中最后一步的芳杂环N-芳基化反应进行了探索性的尝试。我们从原研路线出发,优化得到了环保溶剂参加的环合反应,简化了后处理过程,将该步收率提高了近20%;对于芳基硼基化反应筛选了配体和催化剂组合,使得该步收率提高了 14%,同时还尝试了环保的光催化反应将收率提高了 31%;路线中最后一步先后尝试了 Buchwald-Hartwig反应,芳香亲核取代反应的优化方式,为后续芳杂环N-芳基化的探索奠定了基础。我们根据逆合成分析设计了新的合成路线和中间体,实现了相对绿色环保、经济性的路线。对于芳杂环N-芳基化的关键问题,尝试了 Ullmann反应在阿贝西利合成中的适用与优化,设计合成了 11个草酰胺配体,筛选出适合阿贝西利底物骨架碳-氮偶联的草酰胺类配体L72,最终实现了与原研路线收率相当的结果。综上所述,我们对原研路线中存在缺陷的反应进行了优化,解决了其在原研路线中存在的问题,同时使其收率提高,用料及后处理更加绿色环保;我们还设计合成了新的路线和中间体,优化得到了更加绿色环保的路线;我们分别使用三种不同的反应类型优化阿贝西利合成中的芳杂环N-芳香化反应,最终通过铜/草酰胺配体催化的Ullmann偶联反应实现了与原研路线相当的反应收率,为阿贝西利的工业化生产提供了思路。

关键词：癌症细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂阿贝西利工艺优化

基于美国FAERS数据库的乳腺癌患者使用阿贝西利不良事件分析

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中国药物警戒 2024年第5期21卷 580-586页

作者：苏小涵曾姣李雪刘礼鑫侯令密李金穗川北医学院附属医院甲状腺乳腺外科乳腺癌生物靶向研究室院士(专家)工作站四川南充637000 四川省医学影像重点实验室四川南充637000 川北医学院检验医学院四川南充637000 川北医学院附属医院胃肠外科四川南充637000

目的分析美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS数据库)的乳腺癌患者使用阿贝西利的药品不良事件(ADE),为乳腺癌患者合理使用阿贝西利提供参考。方法通过检索FAERS 2017年10月1日至2023年9月30日乳腺癌患者使用阿贝西利相关的... 详细信息

目的分析美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS数据库)的乳腺癌患者使用阿贝西利的药品不良事件(ADE),为乳腺癌患者合理使用阿贝西利提供参考。方法通过检索FAERS 2017年10月1日至2023年9月30日乳腺癌患者使用阿贝西利相关的ADE,按《监管活动医学词典》(medical dictionary for regulatoryactivities,MedDRA)、系统-器官分类(system organ class,SOC)和首选术语(preferred term,PT)进行分类,采用报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)、比例报告比值法(proportional reporting ratio,PRR)、贝叶斯置信区间神经传播网络法(bayesian confidence interval neural propagation network method,BCPNN)和多重伽马-泊松收缩估计法(multi-item gamma poisson shrinker,MGPS)挖掘并分析可疑风险信号。结果排除重复后,检索时段中使用阿贝西利的ADE共5 579份,通过筛选分析,共计得到46个有效信号,主要涉及16个SOC。发生频次前3位ADE分别为腹泻、药物无效和脱水;信号强度前3位ADE分别为治疗反应丧失、乳品不耐受和皮下气肿。此外,还发现说明书未提及的肾小管坏死、肾损伤、睡眠障碍(失眠型)、纵隔积气、多形性红斑、弥散性血管内凝血和短暂性脑缺血发作等19个可疑信号需给予关注。结论在使用该药时,除密切观察患者可能出现说明书提及的ADE外,还应针对可能会出现的肾小管坏死、肾损伤等说明书中未提及的ADE进行重点监测,保障患者用药安全。

关键词：阿贝西利乳腺癌药品不良反应 FAERS 主动监测用药安全

基于openFDA数据对阿贝西利不良事件的信号检测与分析

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中国医院药学杂志 2022年第7期42卷 726-731页

作者：方琼彤吴新荣张美容赵慧彬梁嘉碧罗文基中山大学附属第五医院药学部广东珠海519000 中国人民解放军南部战区总医院药学部广东广州510010

目的:基于openFDA数据分析阿贝西利的不良事件报告,为临床安全用药提供参考。方法:通过访问openFDA药物不良事件端点,检索2018年2月26日至2021年9月15日期间阿贝西利的不良事件报告并进行描述性统计分析,采用报告比值比(reporting odds ... 详细信息

目的:基于openFDA数据分析阿贝西利的不良事件报告,为临床安全用药提供参考。方法:通过访问openFDA药物不良事件端点,检索2018年2月26日至2021年9月15日期间阿贝西利的不良事件报告并进行描述性统计分析,采用报告比值比(reporting odds ratio,ROR)法和比例报告比值法(proportional reporting ratio,PRR)2种方法,按药物不良反应术语集的首选系统器官分类(system organ classification,SOC)和首选术语(preferred term,PT)对阿贝西利的不良事件(adverse events,AE)进行分类并挖掘可疑风险信号。结果:检索时段中阿贝西利的不良事件报告共4734份,患者首发AE年龄平均为63.55岁,集中在50~74岁;女性患者占绝大部分;主要上报国家是美国;消费者或非健康专业人员为主要上报人;适应证多为乳腺癌;严重不良事件占44.70%。根据阳性标准共筛选出45个不良反应风险信号,涉及11个SOC分类。腹泻、肺炎、间质性肺病、血肌酐增加、肝功能异常和白细胞减少症等25个信号较强,另外说明书未提及的治疗改变、乳腺癌转移、疾病进展、脱水和肝病等20个可疑信号需给予关注。结论:对阿贝西利真实世界的不良事件数据进行挖掘,有助于发现潜在不良反应风险信号,提示临床除关注说明书提及的不良反应外,对说明书未提及的信号应引起重视,并采取干预措施,保障患者用药安全。

关键词：阿贝西利 openFDA 药物不良事件数据挖掘

早期中性粒细胞减少与阿贝西利联合内分泌治疗晚期乳腺癌的疗效相关性研究

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早期中性粒细胞减少与阿贝西利联合内分泌治疗晚期乳腺癌的疗效相...

作者：刘兰新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:研究早期中性粒细胞减少与阿贝西利联合内分泌治疗晚期乳腺癌的疗效是否有关。方法:本研究包括2020年1月1日至2022年8月1日期间接受阿贝西利联合内分泌治疗(主要是氟维司群)的HR阳性,HER2阴性晚期或m BC患者。采用Kaplan-Meier分... 详细信息

目的:研究早期中性粒细胞减少与阿贝西利联合内分泌治疗晚期乳腺癌的疗效是否有关。方法:本研究包括2020年1月1日至2022年8月1日期间接受阿贝西利联合内分泌治疗(主要是氟维司群)的HR阳性,HER2阴性晚期或m BC患者。采用Kaplan-Meier分析确定无进展生存期(PFS)。用Cox回归模型探讨绝对中性粒细胞计数(ANC)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)对PFS的预测价值。ANC和NLR作为一个时间相关变量。结果:共纳入108例患者,中位PFS为7个月(95%CI 18.93-NR)。低ANC与进展风险降低相关(HR 0.84,95%CI 0.71-0.97,p=0.008)。NLR与疾病进展风险之间没有显着相关性(HR 1.07,95%CI 0.97-1.18,p=0.203)。结论:阿贝西利和内分泌治疗在现实环境中治疗HR阳性,HER2阴性m BC的有效性与MONARCH-1试验中报道的疗效相似。据分析,中性粒细胞计数降低的患者可能降低早期疾病进展及复发的风险。

关键词：晚期乳腺癌内分泌治疗阿贝西利 ANC NLR

CDK4/6抑制剂阿贝西利联合顺铂对人胃癌细胞生物学行为的影响

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CDK4/6抑制剂阿贝西利联合顺铂对人胃癌细胞生物学行为的影响

作者：付鑫雅内蒙古医科大学

学位级别：硕士

研究背景胃癌(Gastric Cancer,GC)是全球范围内第四大常见的恶性肿瘤,近年来生存率方面没有重大进展,5年后生存率仍低于30%。靶向CDK4/6治疗是目前抗肿瘤药物开发的热点,2020年CDK4/6抑制剂阿贝西利获得国家批准,联合内分泌治疗用于HR+,... 详细信息

研究背景胃癌(Gastric Cancer,GC)是全球范围内第四大常见的恶性肿瘤,近年来生存率方面没有重大进展,5年后生存率仍低于30%。靶向CDK4/6治疗是目前抗肿瘤药物开发的热点,2020年CDK4/6抑制剂阿贝西利获得国家批准,联合内分泌治疗用于HR+,HER2-的晚期或转移性乳腺癌的辅助治疗,但CDK4/6抑制剂在人胃癌细胞中的研究较少,作用尚不明确,顺铂作为胃癌中常见的化疗药,副作用明显,容易产生耐药。因此,研究CDK4/6抑制剂与顺铂联合作用对胃癌细胞中的生物学行为影响,将对胃癌的治疗具有十分重要的意义。目的探讨CDK4/6抑制剂阿贝西利和顺铂联合作用与单药使用对人胃癌细胞各种生物学行为的影响之间的差异,并评估其在胃癌治疗中的潜在应用价值,为开发更有效的胃癌治疗策略提供新的理论支持。方法1.利于生物信息学UALCAN网站(http://***/)在线分析TCGA数据库资源,获取人胃癌与人正常胃组织中CDK4和CDK6基因表达情况;2.利用Western blot实验检测人胃癌细胞SGC7901细胞和人胃黏膜细胞GES-1细胞中CDK4、CDK6蛋白的表达情况;***8法检测顺铂不同浓度(0μg/ml、0.25μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml)和阿贝西利不同浓度(0μM、5μM、10μM、20μM,40μM)的OD值,筛选最佳细胞生长抑制浓度,即半数抑制浓度(IC50);4.根据上述实验得到的最佳的细胞生长抑制浓度将实验分组,探讨阿贝西利和顺铂联合作用对各组细胞增殖能力的影响;5.根据上述实验分组,利用Annexin v-FITC/PI双染法流式检测各组细胞的凋亡水平,探讨阿贝西利和顺铂联合作用对细胞凋亡的影响;6.划痕实验检测各组细胞的迁移能力,探讨阿贝西利和顺铂联合作用对细胞迁移能力的影响;***实验检测各组细胞的侵袭能力,探讨阿贝西利和顺铂联合作用对细胞侵袭能力的影响。结果1.通过生物信息学UALCAN网站对TCGA数据库资源进行分析,发现CDK4和CDK6蛋白在人胃癌组织中的表达显著高于正常胃组织(P阿贝西利IC50值为10μM。4.根据上述实验所得药物最适浓度进行后续实验,将实验分组为空白对照组,顺铂组,阿贝西利+顺铂联合组,阿贝西利组,通过CCK-8实验数据可计算抑制率,与空白对照组、顺铂组和阿贝西利组相比,阿贝西利+顺铂联合组的抑制率明显增强(P阿贝西利组相比,阿贝西利+顺铂联合组能够显著增高细胞的凋亡水平(P阿贝西利组相比,阿贝西利+顺铂联合组的细胞迁移能力明显降低(P阿贝西利组相比,阿贝西利+顺铂联合组的细胞侵袭能力明显减弱(P阿贝西利和顺铂显示出协同作用,可显著抑制人胃癌细胞的增殖能力,促进凋亡,并减弱其迁移和侵袭能力,表明阿贝西利和顺铂联合应用在胃癌的治疗中可能取得比单药使用更好的治疗效果,为胃癌治疗提供了新的思路。

关键词： CDK4/6 胃癌阿贝西利顺铂生物学行为