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κ阿片激动剂的致心律失常作用涉及百日咳毒素敏感的G蛋白机制

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中国药理学通报 1997年第6期13卷 505-508页

作者：陆源胡爱萍单绮娴沈岳良夏强黄德明浙江医科大学机能中心香港大学医学院生理系

目的：探讨百日咳毒素（ＰＴＸ）敏感的Ｇ蛋白是否介导κ阿片激动剂的心脏效应。方法：应用离体大鼠心脏Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆ灌流模型观察κ阿片激动剂Ｕ５０４８８Ｈ的心脏作用并探讨其可能机制。结果：研究结果表明，Ｕ５０４８８Ｈ... 详细信息

目的：探讨百日咳毒素（ＰＴＸ）敏感的Ｇ蛋白是否介导κ阿片激动剂的心脏效应。方法：应用离体大鼠心脏Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆ灌流模型观察κ阿片激动剂Ｕ５０４８８Ｈ的心脏作用并探讨其可能机制。结果：研究结果表明，Ｕ５０４８８Ｈ可导致心律失常、降低心率、心肌收缩力量和冠脉流量；ＭＲ２２６６和百日咳毒素（ＰＴＸ）预处理后，可取消Ｕ５０４８８Ｈ的致心律失常作用，但不能取消其降低心肌收缩力量和冠脉流量的作用。结论：结果提示κ阿片激动剂的致心律失常作用涉及ＰＴＸ敏感的Ｇ蛋白机制。

关键词： k 阿片激动剂心律失常百日咳毒素 G蛋白

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β-arrestin2介导TLR4通路参与阿片激动剂肝保护作用的机制研究

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β-arrestin2介导TLR4通路参与阿片激动剂肝保护作用的机制研究

作者：杨瑜汀第二军医大学

学位级别：硕士

研究背景和目的:肝缺血再灌注损伤(Hepatic Ischemia Reperfusion Injury,HIRI)是临床上常见的病理生理过程,多见于肝叶切除、肝移植等肝脏外科相关手术,是导致围术期严重并发症的重要因素。目前,肝脏IR损伤后发生的肝功能障碍仍然是临... 详细信息

研究背景和目的:肝缺血再灌注损伤(Hepatic Ischemia Reperfusion Injury,HIRI)是临床上常见的病理生理过程,多见于肝叶切除、肝移植等肝脏外科相关手术,是导致围术期严重并发症的重要因素。目前,肝脏IR损伤后发生的肝功能障碍仍然是临床上急需解决的一个问题,如何防治这类损伤是围手术期肝保护相关领域的热点。前期研究证实阿片激动剂通过诱导i NOS的生成发挥肝保护效应,表明TLR4炎症通路与阿片激动剂的肝保护作用存在内在的联系。β-arrestin在激活阿片受体的信号转导及调控中起着重要的作用。β-arrestin作为GPCR的负调控因子,当G蛋白偶联受体激活时可易位至胞膜与受体结合,促进受体内化脱敏。β-arrestin与细胞内蛋白结合参与调节胞内信号通路传导,在细胞生长、凋亡、免疫调控等过程中发挥重要作用。已有文献已证实β-arrestin参与调节机体的炎症和免疫反应过程,通过TLR下游关键分子肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)调节TLR/IL-1R/NF-κB的活化,并与TRAF6结合成为负调控因子,参与多种炎症性疾病的发生发展。此外,有研究证实μ阿片受体与β-arrestin2的亲和力较其它亚型更强。本实验拟探讨β-arrestin2与TLR4受体在阿片激动剂肝保护作用中的具体机制。研究方法:1、采用小鼠70%肝脏缺血再灌注损伤模型,比较假手术组、肝脏缺血再灌注损伤组、阿片受体激动剂预处理组、阿片受体激动剂对照组之间血清转氨酶、肝脏病理学变化的差异。为观察TLR4受体在阿片药物预处理肝保护中的作用,比较TLR4敲除小鼠和野生型小鼠的肝脏缺血再灌注组和阿片激动剂预处理组的肝脏组织的TNF-α、IL-6 m RNA表达水平。并通过体外的LPS刺激RAW264.7模型模拟体内肝脏缺血再灌注损伤,比较阿片激动剂预处理组与LPS处理组的TLR4蛋白表达差异。2、采用70%的小鼠肝缺血再灌注模型,将小鼠随机分为sham组,阿片激动剂预处理组、肝缺血再灌注组、阿片激动剂对照组,检测各组小鼠肝组织的β-arrestin2的表达。体外采用RAW264.7细胞模拟肝脏Kupffer细胞,观察阿片激动剂预处理RAW264.7细胞后的β-arrestin2蛋白表达。通过采用si RNA干扰RAW264.7细胞的β-arrestin2表达,观察阿片激动剂对LPS引起的细胞的活力和凋亡的影响。3、通过采用si RNA干扰RAW264.7细胞的β-arrestin2表达,观察阿片激动剂预处理对LPS处理后的细胞的p-ERK、p-JNK蛋白表达以及β-arrestin2和TRAF6免疫共沉淀结合的影响。结果:1、阿片激动剂预处理组的小鼠血清转氨酶和肝脏组织损伤均较缺血再灌注对照组明显减低,野生型小鼠组阿片激动剂预处理减轻肝缺血再灌注小鼠的肝脏炎性因子释放,TLR4敲除小鼠组的阿片激动剂的肝保护作用消失。体外实验中,阿片激动剂减轻LPS引起的细胞中TLR4蛋白表达。2、阿片激动剂预处理引起缺血再灌注小鼠肝脏的β-arrestin2表达升高,体外的细胞实验中,阿片激动剂的预处理促进细胞中β-arrestin2的表达,并有向胞膜募集的趋势。采用si RNA干扰RAW264.7细胞的β-arrestin2后,阿片激动剂预处理对LPS导致的细胞损伤的保护作用消失。3、阿片激动剂预处理减低LPS刺激后升高的p-ERK、p-JNK蛋白表达,干扰β-arrestin2后,该作用消失。而且阿片激动剂促进β-arrestin2和TRAF6免疫复合物的形成。结论:1、阿片激动剂的预处理减轻小鼠的肝脏缺血再灌注损伤,并通过TLR4途径实现其肝保护效应。2、阿片激动剂通过β-arrestin2发挥肝保护作用,干扰β-arrestin2后阿片激动剂的肝保护作用消失。3、阿片激动剂通过β-arrestin2影响ERK1/2、JNK蛋白活化水平,并通过增加β-arrestin2与TRAF6免疫复合物形成抑制LPS引起的炎症反应。

关键词：肝脏缺血再灌注阿片激动剂 Toll样受体4 β-arrestin2

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伏隔核神经解剖与阿片类药物成瘾研究进展

福建医药杂志 2006年第3期28卷 115-118页

作者：孙瑾张俊卿福建医科大学厦门中山医院神经外科 361004

药物成瘾是一种慢性、复发性脑病，主要表现为强迫性药物使用，即成瘾者失去对药物寻觅和摄取的控制。目前，研究最多的是阿片（opioid）类药物成瘾，阿片包括天然的鸦片如吗啡；半合成的如海洛因，以及全合成的如可待因、羟吗啡、美沙... 详细信息

药物成瘾是一种慢性、复发性脑病，主要表现为强迫性药物使用，即成瘾者失去对药物寻觅和摄取的控制。目前，研究最多的是阿片（opioid）类药物成瘾，阿片包括天然的鸦片如吗啡；半合成的如海洛因，以及全合成的如可待因、羟吗啡、美沙酮、二氢埃托啡、度冷丁、芬太尼。而兼有激动剂和拮抗剂作用的镇痛新和丁丙诺啡由于产生类似于阿片激动剂的生理和行为效应也归于阿片类。目前阿片类药物成瘾机制尚未完全明确，有多方面因素参与阿片成瘾行为的发展过程，已证明生物学因素处于核心地位，成瘾药物都能够诱导奖赏中枢伏隔核神经递质的改变，被认为是药物成瘾的生物学基础。因此，揭示伏隔核的神经解剖对阿片类药物成瘾的机制有着极其重要的意义。本文从伏隔核的神经元组成、神经递质传导环路及神经纤维联系等方面说明其与阿片类药物成瘾的关系。

关键词：阿片类药物成瘾神经解剖伏隔核阿片激动剂神经纤维联系神经递质二氢埃托啡生物学因素生物学基础药物使用

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空气诱发扭体反应:镇痛药的一种快速、应用范围广泛的检测方法

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国外医学.药学分册 1984年第2期 125-125页

作者：胡国渊

在啮齿类动物中鉴定和评价镇痛药的方法有许多种,但不少方法是为鉴定阿片激动剂而建立,对于通过其它机制发挥作用的镇痛药相对不敏感。大鼠对腹腔化学刺激物的反应不定型。作者发现,腹腔注射少量空气,能产生可靠的定型活动效应(Stereot... 详细信息

在啮齿类动物中鉴定和评价镇痛药的方法有许多种,但不少方法是为鉴定阿片激动剂而建立,对于通过其它机制发挥作用的镇痛药相对不敏感。大鼠对腹腔化学刺激物的反应不定型。作者发现,腹腔注射少量空气,能产生可靠的定型活动效应(Stereotyped response),为可定量的行为。雄性Sprague-Dawley 大鼠(120～150 g)单只

关键词：扭体反应镇痛药大鼠阿片激动剂烯丙吗啡化学刺激物热板法不定型伤害性镇痛新