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阿替美唑对小型猪特异性麻醉剂诱导大鼠大脑皮质c-jun蛋白表达的影响

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中国兽医学报 2013年第5期33卷 746-749页

作者：尹柏双李晓波石星星李志强张建涛高利王洪斌东北农业大学动物医学学院黑龙江哈尔滨150030 吉林农业科技学院动物医学学院吉林吉林市132101

研究阿替美唑对小型猪特异性麻醉剂(XFM)麻醉下大鼠大脑皮质c-jun蛋白表达的影响,探讨阿替美唑颉颃XFM催醒大鼠与脑皮质c-jun基因的关系。将78只SD纯种大鼠随机分为XFM对照组、XFM+阿替美唑组、XFM+生理盐水组。采用蛋白质印迹法检测大... 详细信息

研究阿替美唑对小型猪特异性麻醉剂(XFM)麻醉下大鼠大脑皮质c-jun蛋白表达的影响,探讨阿替美唑颉颃XFM催醒大鼠与脑皮质c-jun基因的关系。将78只SD纯种大鼠随机分为XFM对照组、XFM+阿替美唑组、XFM+生理盐水组。采用蛋白质印迹法检测大脑皮质内c-jun蛋白表达量。结果表明,XFM麻醉大鼠大脑皮质内c-jun蛋白表达量逐渐增加,与给药前0min比较差异显著(P0.05);阿替美唑注射后引起XFM麻醉大鼠大脑皮质c-jun蛋白表达减少,与XFM对照组比较差异显著(P阿替美唑颉颃XFM麻醉作用。阿替美唑抑制XFM诱导大鼠大脑皮质c-jun蛋白表达,可能是阿替美唑催醒XFM麻醉大鼠的重要机理之一。

关键词：阿替美唑小型猪特异性麻醉剂 c-jun基因蛋白质印迹

阿替美唑对小型猪特异性麻醉剂诱导大鼠大脑皮质内Fos蛋白表达的影响

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畜牧兽医学报 2012年第5期43卷 821-825页

作者：尹柏双石星星李小波李志强范宏刚高利王洪斌东北农业大学动物医学院哈尔滨150030 吉林农业科技学院动物医学院吉林132101

研究阿替美唑对小型猪特异性麻醉剂(XFM)麻醉下大鼠大脑皮质Fos蛋白表达的影响,探讨阿替美唑颉颃XFM催醒大鼠与大脑皮质c-fos基因的关系。将72只SD纯种大鼠随机分为XFM对照组、XFM+阿替美唑组、XFM+生理盐水组,每组又按采脑时间点分成4... 详细信息

研究阿替美唑对小型猪特异性麻醉剂(XFM)麻醉下大鼠大脑皮质Fos蛋白表达的影响,探讨阿替美唑颉颃XFM催醒大鼠与大脑皮质c-fos基因的关系。将72只SD纯种大鼠随机分为XFM对照组、XFM+阿替美唑组、XFM+生理盐水组,每组又按采脑时间点分成4个亚组。采用蛋白质印迹法检测大脑皮质内Fos蛋白表达量。结果表明:XFM麻醉大鼠大脑皮质内Fos蛋白表达量逐渐增加,与给药后10min比较差异显著(P0.05);阿替美唑注射后引起XFM麻醉大鼠大脑皮质Fos蛋白表达量减少,与XFM对照组比较差异显著(P阿替美唑颉颃XFM麻醉作用。阿替美唑抑制XFM诱导大鼠大脑皮质Fos蛋白表达,可能是阿替美唑催醒XFM麻醉大鼠的重要机理之一。

关键词：阿替美唑小型猪特异性麻醉剂 c-fos基因蛋白质印迹

HPLC法测定小型猪血浆中阿替美唑含量的研究

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光电工程 2012年第10期39卷 32-39页

作者：王娟江艳霞唐彩虹上海理工大学光电信息与计算机工程学院自动化系上海200093

为利用高效液相色谱法（HPLC）—荧光检测器法测定催醒过程中小型猪血浆中的阿替美唑浓度方法,试验以Symmetry C18（4.6 mm×250 mm,5μm）为固定相,乙腈与去离子水（0.05 mol·L-1磷酸盐缓冲液）30 70（V/V）为流动相,流速0.8 mL·min-... 详细信息

为利用高效液相色谱法（HPLC）—荧光检测器法测定催醒过程中小型猪血浆中的阿替美唑浓度方法,试验以Symmetry C18（4.6 mm×250 mm,5μm）为固定相,乙腈与去离子水（0.05 mol·L-1磷酸盐缓冲液）30 70（V/V）为流动相,流速0.8 mL·min-1等色谱条件进行测定。结果表明,该法回收率理想,最低检测限为100 pg·mL-1,阿替美唑分离效果良好。说明此法专属性强,准确度高,方法可靠,满足催醒过程中小型猪血浆中阿替美唑含量的测定及临床药代动力学研究要求。

关键词： HPLC 阿替美唑最低检测限方法建立

阿替美唑-纳洛酮复合氟马西尼催醒XTQ麻醉鹿的效果观察

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中国兽医杂志 2021年第6期57卷 89-92页

作者：尹柏双刘铮林佳琦吴桐李媛霞秦宏宇付连军吉林农业科技学院动物科技学院吉林吉林132101

为研制鹿特异性复合麻醉剂(XTQ)的特效复合颉颃剂,配合XTQ的实践应用,使麻醉鹿及时催醒以确保麻醉安全。试验选取临床健康梅花鹿12只,建立梅花鹿XTQ麻醉模型,试验组鹿肌内注射0.075 mL/(kg·bw)的复合苏醒剂,监测麻醉鹿苏醒期间镇静、... 详细信息

为研制鹿特异性复合麻醉剂(XTQ)的特效复合颉颃剂,配合XTQ的实践应用,使麻醉鹿及时催醒以确保麻醉安全。试验选取临床健康梅花鹿12只,建立梅花鹿XTQ麻醉模型,试验组鹿肌内注射0.075 mL/(kg·bw)的复合苏醒剂,监测麻醉鹿苏醒期间镇静、镇痛和肌松恢复效果,以及体温(T)、呼吸频率(RR)和心率(HR)变化。结果显示,复合苏醒剂注射(16.78±1.88) min后麻醉鹿的镇痛、镇静和肌松效果完全恢复到麻醉前的行为状态,T、RR和HR也恢复至正常的生理范围。结果表明复合苏醒剂对XTQ麻醉的梅花鹿催醒迅速、平稳、效果显著。

关键词：梅花鹿阿替美唑纳洛酮氟马西尼苏醒

阿替美唑对舒泰/噻啦嗪诱导大鼠丘脑和大脑皮质c-fos基因表达的影响

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中国兽医学报 2017年第9期37卷 1748-1752页

作者：尹柏双高利石星星付莹沙万里王洪斌吉林农业科技学院动物科技学院吉林吉林市132101 吉林农业科技学院预防兽医学吉林省重点实验室吉林吉林市132101 东北农业大学动物医学学院黑龙江哈尔滨150030

24只SD大鼠被随机分成对照组、麻醉组和催醒组,对照组注射二甲基亚砜,麻醉组注射舒泰(13.81mg/kg)和噻啦嗪(5.21mg/kg),催醒组在给予麻醉剂10min后注射阿替美唑(0.522mg/kg),试验组大鼠分别于给药1h(即麻醉期)即刻,断头处死,冰面上分离... 详细信息

24只SD大鼠被随机分成对照组、麻醉组和催醒组,对照组注射二甲基亚砜,麻醉组注射舒泰(13.81mg/kg)和噻啦嗪(5.21mg/kg),催醒组在给予麻醉剂10min后注射阿替美唑(0.522mg/kg),试验组大鼠分别于给药1h(即麻醉期)即刻,断头处死,冰面上分离丘脑和大脑皮质,利用免疫印记技术测定Fos蛋白表达量。结果显示,舒泰联合噻啦嗪注射后引起麻醉期大鼠丘脑和大脑皮质脑区Fos蛋白表达量显著高于对照组(P阿替美唑注射后显著地抑制了舒泰联合噻啦嗪诱导大鼠丘脑和大脑皮质脑区Fos蛋白表达(P阿替美唑可抑制舒泰联合噻啦嗪麻醉引起大鼠中枢脑区Fos蛋白的表达,对神经损伤起到一定的保护作用。

关键词：阿替美唑舒泰噻啦嗪大鼠 c-fos 脑

阿替美唑及其复合制剂在小型猪催醒过程中的药代动力学研究

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阿替美唑及其复合制剂在小型猪催醒过程中的药代动力学研究

作者：谭丽娟东北农业大学

学位级别：硕士

阿替美唑(MPV-1248)是具有咪唑结构的α2-肾上腺素受体拮抗剂,能从外周快速地吸收并输送到中枢神经系统,快速地扭转由α2-肾上腺素受体激动剂诱发的镇静和麻醉作用。在国外,阿替美唑在临床上已开始研究应用,但还不够深入,在美国一些动... 详细信息

阿替美唑(MPV-1248)是具有咪唑结构的α2-肾上腺素受体拮抗剂,能从外周快速地吸收并输送到中枢神经系统,快速地扭转由α2-肾上腺素受体激动剂诱发的镇静和麻醉作用。在国外,阿替美唑在临床上已开始研究应用,但还不够深入,在美国一些动物甚至禁止使用;在国内,对其的研究报道尚少。本研究以阿替美唑单剂和小型猪特异性麻醉颉颃剂(阿替美唑复合制剂)为研究对象,以XFM(小型猪复合麻醉剂)麻醉的小型猪为实验动物,采用高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)—荧光检测器(Fluorescence Detector, FL)的方法为定性、定量手段,研究了阿替美唑单剂及其复合制剂分别催醒由XFM麻醉的小型猪后阿替美唑在其血浆中的药代动力学特征,探讨阿替美唑、纳洛酮、氟马西尼合并用药后对阿替美唑药代动力学的影响,比较阿替美唑单剂及其复合制剂对XFM的颉颃效果,从而进一步为小型猪特异性麻醉颉颃剂的催醒机制提供理论依据。采用3p87药物动力学参数计算程序对数据进行分析,结果表明：小型猪肌注阿替美唑单剂后,阿替美唑的药物经时过程符合一级吸收二室开放模型,血药经时方程为C(t)=1073.5771e-0.0983t+658.3057e-0.0009t-1731.8828e-0.8190t,主要药代动力学参数为a=0.0983min-1, β=0.0009min-1, Ka=0.8190mn-1, K12=0.0554min-1,K21=0.0416min-1, K10=0.0022min-1, T1/2Ka=1.1037min-T1/2α=11.0569min, T1/2p=875.42181min, AUC=797958.8360pg-min·mL-1, CL(s)=0.1682L/kg/min, Tp=9.5440min，由此可见,阿替美唑在小型猪体内吸收速度快,分布广泛迅速,消除速度缓慢。注射小型猪特异性麻醉颉颃剂后,阿替美唑在血浆中药物经时过程仍符合一级吸收二室开放模型。血药经时方程为C(t)=2735.4728e-0.0628t+318.9999e-0.0010t-3054.4727e-0.1414t,主要药代动力学参数为a=0.0628min-1,β=0.0010min-1,Ka=0.1414min-1,K12=0.0429min-1, K21=0.0175min-1, K10=0.0033min-1, T1/2Ka=5.5311min, T1/2α=16.6795min, T1/2β=1238.1812min, AUC=508779.7352pg·min·mL-1, CL(s)=0.3274L/kg/min, Tp=16.5271min。药动结果表明：麻醉小型猪肌注阿替美唑单剂时,阿替美唑在实验小型猪体内吸收迅速,分布广泛,消除较慢,合剂中阿替美唑由于受到其它组份的影响,在小型猪体内的吸收分布变慢,T1/2β延长,从体内清除速率加快,但房室模型的确立未受影响。阿替美唑血药浓度与药效结果表明：小型猪特异性麻醉颉颃剂中阿替美唑由于受到其他两种药物的影响,其催醒效果明显优于阿替美唑单剂组,但与阿替美唑单剂的药代动力学结果不完全一致,这为其催醒机理提供了理论依据,为其临床应用提供了安全性保障。

关键词：阿替美唑小型猪 HPLC 药代动力学

小型猪专用复合麻醉剂麻醉后阿替美唑的颉颃效果及其体内药代动力学

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畜牧兽医学报 2014年第12期45卷 2074-2080页

作者：姜胜谭丽娟李新范宏刚王洪斌东北农业大学动物医学学院哈尔滨150030

旨在观察阿替美唑颉颃小型猪专用复合麻醉剂(XFM)的效果,探讨阿替美唑在小型猪体内的药代动力学。14头小型猪,随机均分为阿替美唑组和对照组,小型猪耳根部肌肉注射阿托品后再肌注XFM对小型猪进行全身麻醉。麻醉30min后阿替美唑组肌肉注... 详细信息

旨在观察阿替美唑颉颃小型猪专用复合麻醉剂(XFM)的效果,探讨阿替美唑在小型猪体内的药代动力学。14头小型猪,随机均分为阿替美唑组和对照组,小型猪耳根部肌肉注射阿托品后再肌注XFM对小型猪进行全身麻醉。麻醉30min后阿替美唑组肌肉注射阿替美唑0.12mg·kg-1进行全麻催醒,对照组按同等剂量注射生理盐水。前腔静脉采集血样,并观察记录小型猪苏醒时间、心率和呼吸率变化,记录阿替美唑给药后小型猪镇痛、镇静、肌松、体位及听觉反射总得分,评价阿替美唑的催醒效果,同时用高效液相色谱法测定各采血时间点血浆药物浓度。结果表明,阿替美唑组小型猪苏醒时间显著短于对照组(P阿替美唑给药后5~60min小型猪心率显著高于对照组(P阿替美唑给药后10~90min显著低于对照组(P阿替美唑在血浆中吸收相半衰期(T1/2α)为(11.056 9±3.093 4)min;消除相半衰期(T1/2β)为(875.421 8±159.375 3)min;药时曲线下面积(AUC)为(797 958.836 0±96 783.124 1)pg·(min·mL)-1;达峰时间(Tpeak)为(9.544 0±0.484 4)min;达峰浓度(Cmax)为(1 107.065 2±121.620 1)pg·mL-1。结果提示阿替美唑肌注小型猪后,其体内吸收迅速,分布广泛,在血浆中药物经时过程符合一级吸收二室开放模型,可迅速逆转XFM对小型猪的麻醉作用。

关键词：阿替美唑催醒小型猪复合麻醉剂药代动力学小型猪

HPLC法测定小型猪血浆中阿替美唑含量的研究

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东北农业大学学报 2012年第9期43卷 32-36页

作者：王洪斌李林林谭丽娟姜胜于世明范宏刚东北农业大学动物医学学院哈尔滨150030

为利用高效液相色谱法(HPLC)—荧光检测器法测定催醒过程中小型猪血浆中的阿替美唑浓度方法,试验以Symmetry C18(4.6 mm×250 mm,5μm)为固定相,乙腈与去离子水(0.05 mol·L-1磷酸盐缓冲液)30 70(V/V)为流动相,流速0.8 mL·min-1等色谱... 详细信息

为利用高效液相色谱法(HPLC)—荧光检测器法测定催醒过程中小型猪血浆中的阿替美唑浓度方法,试验以Symmetry C18(4.6 mm×250 mm,5μm)为固定相,乙腈与去离子水(0.05 mol·L-1磷酸盐缓冲液)30 70(V/V)为流动相,流速0.8 mL·min-1等色谱条件进行测定。结果表明,该法回收率理想,最低检测限为100 pg·mL-1,阿替美唑分离效果良好。说明此法专属性强,准确度高,方法可靠,满足催醒过程中小型猪血浆中阿替美唑含量的测定及临床药代动力学研究要求。

关键词： HPLC 阿替美唑最低检测限方法建立

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探索新药阿替美唑跨种属障碍人体药动学仿真

探索新药阿替美唑跨种属障碍人体药动学仿真

作者：李正军事科学院

学位级别：硕士

阿替美唑(Atipamezole)是具有咪唑结构的a-肾上腺素受体拮抗剂,它能迅速扭转由a-肾上腺素受体激动剂(尤其是右美托咪定)诱导的镇静和麻醉作用。近年来研究发现,阿替美唑还具有调节疼痛、情感、性功能以及增强记忆等作用。鉴于阿替美唑... 详细信息

阿替美唑(Atipamezole)是具有咪唑结构的a-肾上腺素受体拮抗剂,它能迅速扭转由a-肾上腺素受体激动剂(尤其是右美托咪定)诱导的镇静和麻醉作用。近年来研究发现,阿替美唑还具有调节疼痛、情感、性功能以及增强记忆等作用。鉴于阿替美唑良好的药理学机制和具有潜力的临床应用前景,我所拟将其作为I类新药开发。本课题以完成阿替美唑临床前系统药代动力学研究为基础,结合体内外研究,解析阿替美唑的药代动力学特征,搭建动物和人体的基于生理的药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,探索基于临床前研究结果跨越种属障碍预测人体药动学行为,为临床研究提供相关性更大的数据。本课题从以下方面进行研究:1.基于LC-MS/MS建立阿替美唑生物基质中定量分析方法,并对其专属性、精密度、准确度、基质效应、提取回收率、稳定性和稀释可靠性进行全面系统的考察和验证;2.系统研究大鼠和比格犬肌肉注射不同剂量阿替美唑后体内的血浆药代动力学特征,比较剂量对药动特征的影响;3.结合游离分数研究大鼠肌肉注射阿替美唑后游离药物在主要组织的分布特征,重点考察游离的阿替美唑在靶器官脑及肝、肾等主要生命器官中的组织分布以及给药剂量对靶器官-脑组织暴露的影响;4.研究阿替美唑在大鼠体内经尿液、粪便和胆汁排泄的累计回收率;5.阿替美唑不同种属动物和人的体外代谢性质比较,包括不同种属的代谢稳定性、代谢产物谱以及代谢通路;6.阿替美唑PBPK药物特征性参数的获取,包括理化参数、不同种属全血与血浆中的分配系数、大鼠组织分配系数、代谢酶表型、代谢酶动力学、对代谢酶的抑制等;7.综合上述研究结果,建立验证阿替美唑大鼠PBPK模型,进而进行人体PBPK仿真模拟和药动学、组织分布等预测。主要研究结果如下:1.按照2014版生物样品定量分析方法验证指导原则,建立了LC-MS/MS定量测定生物样品中阿替美唑方法。方法的专属性、精密度、准确度、稀释准确性、基质效应、提取回收率及其在血浆生物样品中的稳定性都满足研究要求。大鼠单次肌肉注射不同剂量(0.1、0.3、1、3mg/kg)阿替美唑后在体内吸收迅速,达峰时间(T)在15-30min;消除也较快,给药后14h血药浓度均降低至峰浓度的1/20以下。AUC和C随给药剂量增加而增大,在0.1-1mg/kg给药范围内,药物的暴露量和峰浓度均随给药剂量增加线性增加,在3mg/kg给药时出现了药物暴露量的非线性增加。比格犬单次肌注不同剂量(0.2、0.5、1.25mg/kg)的阿替美唑后药物在体内吸收迅速,达峰时间(T)在8-30min;消除也较快,给药后14h血药浓度降至峰浓度的1/20以下。AUC和C随给药剂量的增加而增大,在0.2-0.5mg/kg给药范围内,药物的暴露量和峰浓度均随给药剂量增加线性增加,在1.25mg/kg给药时出现了药物暴露量的非线性增加趋势,提示阿替美唑在低剂量给药范围(肌注给药0.5mg/kg以内),在比格犬体内呈现线性药代动力学特征,在高剂量给药后(肌注给药1.25mg/kg)开始出现非线性药代动力学特征。肌注给药后大鼠生物利用度为61%,比格犬肌肉注射生物利用度为82%。雌雄比格犬肌肉注射阿替美唑后药动学特征无明显差异。2.大鼠肌肉注射阿替美唑(1mg/kg)后,阿替美唑能较快并广泛分布到各主要组织器官,大部分组织在给药后15min药物浓度达到峰值,给药24h后在各组织中药物浓度均降至检测限以下(1ng/g),无组织蓄积作用。阿替美唑在脑组织中的暴露量高于血浆,表明阿替美唑易于透过血脑屏障到达靶器官发挥药效作用;在肝脏、肾脏及肺脏等血流量丰富的组织中有较高暴露,但在脂肪和肌肉中分布低于血液,说明阿替美唑的组织透膜机制主要以血流灌注为主。3.大鼠肌注阿替美唑后原型药物在大鼠体内经尿液、粪便及胆汁途径排泄极低,给药后90h经尿、便总的排泄量占给药总量的(0.28±0.48)%,提示阿替美唑的肾脏清除作用可以忽略,主要以转化成代谢产物的形式排出体外。4.运用基于灵敏的测定肝微粒孵育体系中阿替美唑及其代谢产物的UPLC/LTQ-Orbitrap-MS方法,发现阿替美唑经大鼠、比格犬和人肝微粒体孵育后都产生了3个主要代谢产物。虽然各种属中生成的产物比例不同,但人中的代谢产物在大鼠和比格犬中均有产生,提示大鼠和比格犬可以作为临床前药物安全性评价的动物种属,而且阿替美唑的代谢转化机制在各种属中没有质的差别。应用重组人源同工酶明确阿替美唑在CYP2A6、2B6、2D6、2C19和3A4中转化成不同的代谢产物。5.应用体外模型测定了阿替美唑的大鼠全血/血浆分配比(R)为1.07,比格犬R为0.9。CYP2B6、CYP2A6、CYP2C19和CYP2D6参与阿替美唑的I相代谢,贡献率分别为64

关键词：阿替美唑非线性药代动力学种属差异基于生理的药代动力学