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阿司匹林表面印迹微球的制备与药物缓释性能评价

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高分子材料科学与工程 2017年第1期33卷 130-136页

作者：鲁佩佩王兵张英英天津工业大学省部共建分离膜与膜过程国家重点实验室天津工业大学环境与化学工程学院天津300387

采用表面印迹技术,选取γ-氨丙基三甲氧基硅烷(APTS)和甲基丙烯酰氯修饰的硅胶为载体,以阿司匹林(Asp)为模板分子,丙烯酰胺(AM)为功能单体,乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDGMA)为交联剂,在乙腈溶液中合成了阿司匹林表面分子印迹聚合物微球(MIPs... 详细信息

采用表面印迹技术,选取γ-氨丙基三甲氧基硅烷(APTS)和甲基丙烯酰氯修饰的硅胶为载体,以阿司匹林(Asp)为模板分子,丙烯酰胺(AM)为功能单体,乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDGMA)为交联剂,在乙腈溶液中合成了阿司匹林表面分子印迹聚合物微球(MIPs)和非印迹聚合物微球(NIPs)。通过紫外、红外光谱、扫描电镜、透射电镜、热重分析以及吸附实验进行了表征并进行了药物扩散实验。结果表明,MIPs平衡吸附量可达164.40μmol/g,对苯甲酸(BA)和水杨酸(SA)的分离因子达到3.15和3.32,有很好的热稳定性和选择性吸附能力;MIPs持续释药时间是NIPs的2.6倍,有很好的缓释效果和应用价值。

关键词：表面分子印迹硅胶阿司匹林体外释放药物缓释

阿司匹林与丹红注射液的药动学相互作用特征研究

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中草药 2021年第12期52卷 3619-3629页

作者：李建萍徐雪君张沁瑜郭建明段金廒南京中医药大学江苏省中药资源产业化过程协同创新中心江苏南京210023 南京中医药大学中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心江苏南京210023

目的阿司匹林与丹红注射液临床联合用药频率高,但潜在的药物相互作用尚未完全阐明。探讨阿司匹林与丹红注射液的药动学相互作用特征。方法建立同时定量检测血浆样品中水杨酸、丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸和丹参素的UHPLC-MS/MS分析方法... 详细信息

目的阿司匹林与丹红注射液临床联合用药频率高,但潜在的药物相互作用尚未完全阐明。探讨阿司匹林与丹红注射液的药动学相互作用特征。方法建立同时定量检测血浆样品中水杨酸、丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸和丹参素的UHPLC-MS/MS分析方法,评价阿司匹林与丹红注射液联用对彼此药动学的影响。应用酶水解结合UHPLC-MS/MS分析方法同时测定尿液样品中水杨酸、龙胆酸、O-羟基马尿酸、水杨酸酚基葡萄糖醛酸苷和O-羟基马尿酸酚基葡萄糖醛酸苷的含量,评价药物相互作用对阿司匹林代谢产物肾脏排泄的影响。测定血浆血栓烷B2(thromboxane B2,TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)水平,评价药物相互作用对阿司匹林抗血小板作用的影响。结果阿司匹林与丹红注射液相互作用显著影响阿司匹林水解产物水杨酸的代谢动力学,导致水杨酸血药浓度显著增加,肾脏排泄显著减少,但对丹红注射液中主要丹酚酸类成分的代谢动力学无显著影响。血液循环中增加的水杨酸会通过转化为其他代谢产物进行代偿性排泄,导致龙胆酸、O-羟基马尿酸、水杨酸酚基葡萄糖醛酸苷和O-羟基马尿酸酚基葡萄糖醛酸苷的肾脏排泄总量显著增加。此外,阿司匹林与丹红注射液联用不会拮抗阿司匹林的抗血小板作用。结论阿司匹林与丹红注射液联用导致水杨酸血药浓度增加,肾脏排泄减少,血液循环中增加的水杨酸会通过转化成其他代谢产物从肾脏排泄。

关键词：阿司匹林丹红注射液药物相互作用水杨酸马尿酸丹酚酸

阿司匹林对高脂乳剂致大鼠骨丢失的骨形态计量学研究

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中国兽医杂志 2022年第10期58卷 68-73页

作者：张新乐何康梁大红陈文双陈春玲吴铁陈光华许碧莲广东医科大学药学院广东湛江524023 广东医科大学附属医院广东湛江524000

本试验用高脂乳剂建立高脂血症致大鼠骨丢失模型,通过骨形态计量学指标观察阿司匹林对大鼠胫骨上段(PTM)和中段(Tx)骨丢失的防治作用。选取3月龄SPF级SD大鼠30只,雌雄各半,随机分为生理盐水(NS)组、高脂乳剂(HFE)组和阿司匹林(AP)组,每... 详细信息

本试验用高脂乳剂建立高脂血症致大鼠骨丢失模型,通过骨形态计量学指标观察阿司匹林对大鼠胫骨上段(PTM)和中段(Tx)骨丢失的防治作用。选取3月龄SPF级SD大鼠30只,雌雄各半,随机分为生理盐水(NS)组、高脂乳剂(HFE)组和阿司匹林(AP)组,每组10只。给药20周后取材,分离血清,检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量,并取胫骨上段、中段检测骨组织形态计量学参数。结果显示,与NS组比较,HFE组大鼠TC极显著升高、HDL-C极显著降低(P阿司匹林可使高脂大鼠TC、TG显著下降,HDL-C显著升高(P阿司匹林能通过促进骨生成有效对抗骨丢失。

关键词：高脂乳剂阿司匹林骨丢失骨组织形态计量学大鼠

阿司匹林对结肠癌细胞保护性自噬的作用及机制研究

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阿司匹林对结肠癌细胞保护性自噬的作用及机制研究

作者：吴晓婷宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的研究阿司匹林对结肠癌细胞“保护性自噬”的作用及可能的机制。方法1.通过TIMER和Prognsan数据库分析自噬相关蛋白SQSTM1/p62在结肠癌中表达水平及其对生存期的影响;免疫组化分析SQSTM1/p62在结肠癌及癌旁组织中的表达,并探讨其表... 详细信息

目的研究阿司匹林对结肠癌细胞“保护性自噬”的作用及可能的机制。方法1.通过TIMER和Prognsan数据库分析自噬相关蛋白SQSTM1/p62在结肠癌中表达水平及其对生存期的影响;免疫组化分析SQSTM1/p62在结肠癌及癌旁组织中的表达,并探讨其表达水平与患者病理资料的相关性;2.CCK-8、平板克隆形成、划痕愈合实验检测阿司匹林对结肠癌细胞HCT-116、SW480增殖、集落形成和迁移能力影响;利用Hank’s平衡盐溶液模拟体内营养缺乏微环境,基于此分为4组:正常对照组、Hank’s干预组、低剂量阿司匹林+Hank’s干预组、高剂量阿司匹林+Hank’s干预组,HE染色观察细胞形态变化、透射电镜观察细胞自噬、Western blot检测自噬及凋亡相关蛋白（p62、LC3、Bax、Bcl-2）的表达;慢病毒转染技术构建HCT-116、SW480自噬研究的细胞模型,荧光显微镜、流式细胞仪检测转染效率,激光共聚焦显微镜检测上述4组细胞内自噬流的变化;3.Western blot检测上述4组TRIM33蛋白的表达情况;利用脂质体法转染TRIM33-si RNA,Western blot检测敲降效率,在此基础上将实验分为3组:阴性对照组、si-TRIM33组、阿司匹林+si-TRIM33组,透射电镜用于观察自噬、Western blot检测TRIM33、p62、LC3蛋白表达的变化。结果1.TIMER数据库提示SQSTM1/p62在结肠癌中高表达（P＜0.05）;Prognsan数据库提示SQSTM1/p62表达水平越高,患者预后越好;免疫组化结果示SQSTM1/p62在结肠癌组织中的表达显著高于癌旁组织（P＜0.05）,其表达水平与患者临床病理资料均无关（P＞0.05）;2.CCK-8结果显示,阿司匹林抑制结肠癌细胞的增殖,其中HCT-116在24h和48h的IC50分别为2.96、1.34mmol/L,SW480在24h和48h的IC50分别为1.74、1.37mmol/L,选取0.5mmol/L、1mmol/L进行下列实验;平板克隆形成、划痕愈合实验结果提示阿司匹林抑制结肠癌细胞的克隆形成及迁移能力（P＜0.05）,HE染色结果提示:与正常对照组相比,Hank’s干预组细胞形态变圆,细胞密度显著减少,在Hank’s干预组的基础上阿司匹林处理后,细胞核位置深染,胞质浓缩,细胞密度进一步减少;透射电镜结果表明,与HCT-116正常组细胞相比,Hank’s干预组胞质内可见大量自噬小体及自噬溶酶体,在Hank’s干预组的基础上给予阿司匹林后,胞质内自噬小体和自噬溶酶体显著减少,线粒体嵴断裂;Western blot结果显示:与正常对照组相比,Hank’s干预组p62蛋白表达水平下降,LC3II/ACTB、Bax/Bcl-2的表达上升（P＜0.05）,与Hank’s干预组相比,阿司匹林干预后p62、Bax/Bcl-2蛋白表达上升,LC3II/ACTB的表达下降（P＜0.05）;流式细胞仪和荧光显微镜结果显示:与对照组结肠癌细胞相比,转染组细胞荧光表达率约达90%以上,提示细胞系构建成功;激光共聚焦显微镜检测自噬流结果显示:与对照组细胞相比,Hank’s干预组细胞内红绿色荧光斑点数目明显增加,表明自噬被激活;与Hank’s干预组相比,阿司匹林干预后出现红绿色荧光均减弱,说明阿司匹林可以抑制Hank’s诱导的自噬流;3.Western blot检测TRIM33的表达显示:与正常对照组相比,Hank’s干预组TRIM33蛋白表达水平下降（P＜0.05）,与Hank’s干预组相比,阿司匹林干预后TRIM33蛋白表达水平上升（P＜0.05）;Westernblot检测si RNA干扰效率显示:相比于阴性对照组,si-TRIM33组TRIM33的表达均显著下降（P＜0.05）;透射电镜结果表明,与HCT-116阴性对照组相比,si-TRIM33组细胞质可见大量自噬小体及自噬溶酶体,阿司匹林+si-TRIM33组细胞质内自噬小体和自噬溶酶体较si-TRIM33组减少;Western blot检测结果提示:与阴性对照组相比,si-TRIM33组TRIM33、p62蛋白表达水平下降,LC3II/ACTB的表达水平上升（P＜0.05）,与si-TRIM33组相比,阿司匹林+si-TRIM33组TRIM33、p62蛋白表达水平上升,LC3II/ACTB的表达水平下降（P＜0.05）。结论1.SQSTM1/p62在结肠癌中高表达,其高表达与不良预后存在关系;2.阿司匹林能够抑制结肠癌细胞的增殖、克隆形成及迁移能力;并可以通过抑制结肠癌细胞内“保护性”自噬、诱导细胞凋亡;3.阿司匹林可能通过促进TRIM33的表达调控结肠癌细胞内自噬的水平从而发挥其抑癌作用。

关键词：结肠癌阿司匹林自噬 TRIM33

阿司匹林对聚己内酯载体材料的结构和缓释性能的影响

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材料研究学报 2018年第12期32卷 913-920页

作者：刘淑琼刘瑞来饶瑞晔武夷学院生态与资源工程学院福建省生态产业绿色技术重点实验室武夷山354300

以聚己内酯(PCL)为载体,采用相分离法制备载阿司匹林(ASA)的PCL/ASA缓释复合材料,研究了ASA的含量对PCL/ASA复合材料的纳米纤维结构形成、孔隙率、亲水性、生物活性以及ASA缓释性能的影响。结果表明,随着ASA含量的提高复合材料由原本纯... 详细信息

以聚己内酯(PCL)为载体,采用相分离法制备载阿司匹林(ASA)的PCL/ASA缓释复合材料,研究了ASA的含量对PCL/ASA复合材料的纳米纤维结构形成、孔隙率、亲水性、生物活性以及ASA缓释性能的影响。结果表明,随着ASA含量的提高复合材料由原本纯PCL的纳米纤维基体结构转变为非纳米实壁结构;同时,随着ASA含量的提高PCL/ASA复合材料的孔隙率从96.67%下降到52.28%,吸水率从38.00%上升到59.34%,即亲水性能提高;生物活性的测试结果表明,纯PCL纳米纤维材料和载ASA的PCL/ASA复合材料都具有良好的生物活性,纳米纤维结构和ASA都影响材料的生物活性。缓释性能的测试结果表明,PCL/ASA复合材料中ASA的缓释性能与材料的微观结构有关,在微纳米结构的PCL/ASA复合体系中ASA的累积释药量在同等时间内最大达到25.23%。

关键词：复合材料聚己内酯阿司匹林结构缓释

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阿司匹林相关性肠病的慢性模型研究

阿司匹林相关性肠病的慢性模型研究

作者：张明玉华中科技大学

学位级别：硕士

目的:阿司匹林是一种抗血小板聚集药物,广泛应用于预防和治疗心脑血管疾病,最常见的副作用为胃肠黏膜损伤。近年来,阿司匹林相关性肠病日益受到重视。本研究意在小鼠中建立阿司匹林相关性肠病慢性模型,探究肠溶阿司匹林对肠道菌群的影响... 详细信息

目的:阿司匹林是一种抗血小板聚集药物,广泛应用于预防和治疗心脑血管疾病,最常见的副作用为胃肠黏膜损伤。近年来,阿司匹林相关性肠病日益受到重视。本研究意在小鼠中建立阿司匹林相关性肠病慢性模型,探究肠溶阿司匹林对肠道菌群的影响,并探索其诱导小肠损伤的具体分子机制。方法:C57BL/6J小鼠给予阿司匹林(150 mg/kg/d、300 mg/kg/d)45天,诱导慢性小肠损伤。肉眼及镜下观察肠黏膜损伤。采用PAS染色评估肠道黏液水平。使用FD4检测肠道通透性。采用免疫荧光及免疫组化技术检测小肠组织氧化应激水平。分别采用qRT-PCR和Western Blot检测小肠中炎症因子、紧密连接、抗氧化防御系统相关基因和相关通路分子的mRNA和蛋白表达水平。测定血清中MPO活性、SOD活性及MDA含量。在透射电子显微镜下观察线粒体形态和细胞旁路宽度。利用16S rRNA V3-V4扩增子的高通量测序分析粪便样本。结果:肠溶阿司匹林诱导小鼠体重减轻、食物摄入减少及粪便隐血增加。长期给药导致小肠节段缩短,肉眼及镜下均可见肠黏膜损伤,小肠局部炎症产生。肠溶阿司匹林诱导肠道机械屏障和化学屏障的破坏,小肠对大分子的通透性增加。长期给药破坏肠上皮线粒体的结构,损伤机体抗氧化能力,阿司匹林可能通过Nrf2/Gpx4信号通路诱导氧化应激。肠道菌群分析显示阿司匹林可诱导细菌丰度发生改变。结论:长期肠溶阿司匹林给药可成功建立小鼠慢性小肠损伤模型。肠溶阿司匹林通过破坏线粒体结构、损害抗氧化能力而上调小肠氧化应激水平,它破坏肠黏膜屏障结构增加肠道通透性,并诱导肠道微生态失调和局部炎症因子蓄积。

关键词：阿司匹林氧化应激线粒体损伤黏膜屏障破坏肠道炎症

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阿司匹林探针在蛋白乙酰化调控研究中的应用

阿司匹林探针在蛋白乙酰化调控研究中的应用

作者：李雯雯山东大学

学位级别：硕士

阿司匹林是一种常用的非甾体抗炎药,有解热镇痛、抗炎、抗血栓等多种功能。其最早发现的一个作用机制是通过使环氧化酶(cyclooxygenase,COX)活性位点上的一个丝氨酸残基乙酰化来抑制COX的活性,从而抑制前列腺素和血栓素的合成,达到抗炎... 详细信息

阿司匹林是一种常用的非甾体抗炎药,有解热镇痛、抗炎、抗血栓等多种功能。其最早发现的一个作用机制是通过使环氧化酶(cyclooxygenase,COX)活性位点上的一个丝氨酸残基乙酰化来抑制COX的活性,从而抑制前列腺素和血栓素的合成,达到抗炎和抗血小板凝集的效用。乙酰化是一种可逆的蛋白质翻译后修饰,其最为熟知的功能集中在组蛋白乙酰化修饰对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活,同时,多种胞质蛋白、代谢酶等非组蛋白也存在乙酰化修饰。除了 COX以外,阿司匹林还能乙酰化一些其他蛋白,了解阿司匹林对蛋白的乙酰化修饰,对于研究阿司匹林的其他潜在作用机制具有重要意义。一方面考虑到阿司匹林的多种作用机制还未被阐明,其中某些功能可能通过对靶蛋白的乙酰化来实现,研究阿司匹林对整个蛋白组水平乙酰化调控很有意义;另一方面,蛋白质乙酰化在细胞周期、代谢、表观遗传等方面中起关键作用。然而蛋白质的乙酰化水平整体偏低,分析难度较大,通过小分子探针来富集乙酰化修饰的蛋白并进行分析,有助于研究相关的作用机制,为相关药物研究打下基础。近年来,基于小分子活性探针的蛋白质组学技术在药物分析领域得到了越来越广泛的应用,通过特异性识别活性小分子的靶标蛋白,为药物的作用机制研究打下基础。本论文采用基于阿司匹林活性探针的蛋白质组学方法来研究阿司匹林对蛋白乙酰化调控,希望发现阿司匹林的新的作用机制。首先,为了研究阿司匹林活性探针对蛋白乙酰化的调控,我们通过细胞毒性实验及荧光凝胶实验筛选出阿司匹林探针标记细胞内蛋白的条件,然后将探针标记的蛋白制成质谱样品进行蛋白质组学分析。从质谱结果中鉴定到COX2蛋白及一些之前鉴定到的能被阿司匹林乙酰化的蛋白。我们通过实验发现阿司匹林探针对ALDOA蛋白的K13、K14和K42的乙酰化修饰具有一定的选择性,高度乙酰化会抑制ALDOA的活性。同时,我们开发了一个新的探针用于蛋白乙酰化的分析,即戊炔酸酐,根据荧光凝胶实验我们发现,相较于阿司匹林探针,其对细胞内蛋白具有很强的标记效果。通过使用去乙酰化酶的小分子抑制剂与乙酰化试剂相结合,我们发现其可提高细胞内乙酰化水平,我们将使用该探针结合定量蛋白质组学对蛋白脱乙酰化酶SIRT抑制剂的作用机制进行分析。

关键词：阿司匹林蛋白质乙酰化乙酰化探针醛缩酶ALDOA

小剂量阿司匹林预防移植肾动脉狭窄的有效性及安全性分析

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中华医学杂志 2022年第4期102卷 273-278页

作者：田向永段文静武小强张缠王志为曹广辉季兵清顾玥秦涛闫天中郑州大学人民医院泌尿外科河南省肾病临床医学研究中心郑州450003 郑州大学人民医院临床医学研究中心郑州450003 郑州大学人民医院肝胆胰腺外科郑州450003

目的探索小剂量阿司匹林预防移植肾动脉狭窄(TRAS)的有效性及安全性。方法收集郑州大学人民医院2017年1月至2019年11月307例肾移植受者临床资料,根据有无口服阿司匹林分为治疗组(124例,移植后口服阿司匹林100 mg/d)和对照组(183例,移植... 详细信息

目的探索小剂量阿司匹林预防移植肾动脉狭窄(TRAS)的有效性及安全性。方法收集郑州大学人民医院2017年1月至2019年11月307例肾移植受者临床资料,根据有无口服阿司匹林分为治疗组(124例,移植后口服阿司匹林100 mg/d)和对照组(183例,移植后未服阿司匹林),对比两组患者的一般资料、初诊及确诊TRAS发生率、肾动脉吻合血管、狭窄时间、狭窄位置及并发疾病等指标;同时将治疗组根据阿司匹林应用时间不同分为早期组(92例)和延迟组(32例),并行亚组分析。结果纳入的307例患者中,男241例,女66例,年龄19~64岁。治疗组和对照组患者在性别、年龄、合并疾病、动脉血管数量、移植类型及有无急性排斥反应发生方面差异均无统计学意义(均P>0.05),初诊TRAS的46例(15.0%)中,治疗组13例(10.5%),对照组33例(18.0%),两组狭窄率差异无统计学意义(P>0.05);确诊TRAS治疗组和对照组分别有1例(0.8%)和24例(13.1%),两组狭窄率差异有统计学意义(P0.05)。对治疗组行亚组分析,发现早期组和延迟组初诊TRAS、确诊TRAS及并发疾病等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论肾移植术后口服小剂量阿司匹林可有效降低TRAS发生率,且并未增加阿司匹林相关并发症的风险。

关键词：阿司匹林肾移植移植肾动脉狭窄预防并发症

阿司匹林使用与消化道肿瘤风险的因果关联：一项孟德尔随机化研究

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阿司匹林使用与消化道肿瘤风险的因果关联：一项孟德尔随机化研究

作者：孟亚君华中科技大学

学位级别：硕士

目的:虽然观察性研究表明阿司匹林使用可能与消化道肿瘤发病率下降相关联,但这一结果仍然存在争议。本研究旨在通过分析遗传层面的数据探究阿司匹林使用与六种消化道肿瘤发病风险之间的因果关联,为此开展了孟德尔随机化研究。方法:本研... 详细信息

目的:虽然观察性研究表明阿司匹林使用可能与消化道肿瘤发病率下降相关联,但这一结果仍然存在争议。本研究旨在通过分析遗传层面的数据探究阿司匹林使用与六种消化道肿瘤发病风险之间的因果关联,为此开展了孟德尔随机化研究。方法:本研究首先选择阿司匹林使用作为暴露因素,六种常见的消化道肿瘤(食管癌、胃癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、结直肠癌)作为结局指标。同时,通过获取已经公开的全基因组关联研究(Genome-wide Association Study,GWAS)数据,筛选符合孟德尔随机化核心假设的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)作为工具变量。在估计因果效应时,本研究采用逆方差加权法为主要方法,同时辅以加权中位数法和MR-Egger法,并使用Bonferroni法校正检验水准。最后,本研究进行了水平多效性检验、异质性检验和敏感性检验,以确保结果的质量。结果:本研究筛选出符合要求的工具变量13-18个,阿司匹林使用对于不同消化道肿瘤发病风险的影响具有异质性。逆方差加权法结果表明,阿司匹林使用与胃癌(OR=0.625,95%CI=0.489-0.803;P=2.407×10-4)、肝癌(OR=0.488,95%CI=0.353-0.676;P=1.620×10-5)、结直肠癌(OR=0.734,95%CI=0.617-0.873;P=4.845×10-4)等具有显著的因果效应,与食管癌(OR=0.753,95%CI=0.544-1.043;P=0.088)、胆道癌(OR=1.131,95%CI=0.581-2.202;P=0.717)、胰腺癌(OR=0.831,95%CI=0.493-1.403;P=0.489)等没有明显的因果关联。结论:本研究从遗传层面证实,阿司匹林的使用降低了胃癌、肝癌和结直肠癌的发病风险,为阿司匹林的药物重新定位提供了依据。但本研究的结果不支持阿司匹林使用与食管癌、胆道癌和胰腺癌的发病风险具有因果关联,因此需要进一步的研究来挖掘其中的机制。

关键词：消化道肿瘤阿司匹林孟德尔随机化全基因组关联研究