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中华神经科杂志 2016年第10期49卷 775-779页

作者：刘柯婷周淑宇蔡必扬曹琴琴刘新峰南京军区南京总医院神经内科 210002 四川省自贡市第一人民医院神经内科

目的研究UGT1A6单核苷酸多态性（SNPs）与阿司匹林反应性的关系。方法连续纳入2011年9月至2014年10月在南京卒中注册系统注册的缺血性卒中患者。运用血栓弹力图检测所有入组患者血小板功能，采用改进的多重连接酶反应技术检测患者基因... 详细信息

目的研究UGT1A6单核苷酸多态性（SNPs）与阿司匹林反应性的关系。方法连续纳入2011年9月至2014年10月在南京卒中注册系统注册的缺血性卒中患者。运用血栓弹力图检测所有入组患者血小板功能，采用改进的多重连接酶反应技术检测患者基因型。采用广义线性模型分析SNPs与阿司匹林反应性之间的相关性。结果共纳入323例缺血性卒中患者，广义线性模型分析发现，rs2070959的显性模型（p=0．084，P=0．010，P校正=0．029）和加性模型（β=0．060，P=0．033）都与血小板抑制率呈显著的正相关。男性患者中，显性模型β=0．098，P=0．006，P校正=0．01；加性模型β=0．072，P=0．024。表明显性模型中，该位点的野生型个体（AA）较含突变基因的个体（GA、GG）发生阿司匹林低反应性的风险更高。结论UGT1A6基因rs2070959位点基因多态性与缺血性卒中患者阿司匹林低反应性相关，其野生型患者（AA）较含突变基因的患者（GA、GG）发生阿司匹林低反应性的风险增高，这种关系在男性患者中尤为显著。因此检测与阿司匹林代谢相关的基因多态性或实验室检测血小板功能可能有助于临床医师为缺血性卒中患者制定个体化抗血小板治疗方案。

关键词：缺血性卒中阿司匹林低反应性尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶

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UGT1A6单核苷酸多态性与缺血性卒中患者阿司匹林低反应性的关联性研究

UGT1A6单核苷酸多态性与缺血性卒中患者阿司匹林低反应性的关联性...

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作者：刘柯婷南方医科大学

学位级别：硕士

脑卒中是全球最常见的慢性疾病之一,其高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点,不仅损害患者身心健康和生活质量,而且给家庭和社会带来了沉重的经济负担。通过全社会的积极干预,全球范围内的卒中死亡率在过去几十年已有下降趋势... 详细信息

脑卒中是全球最常见的慢性疾病之一,其高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点,不仅损害患者身心健康和生活质量,而且给家庭和社会带来了沉重的经济负担。通过全社会的积极干预,全球范围内的卒中死亡率在过去几十年已有下降趋势,但是对于中国这样的发展中国家,卒中患病率、死亡率仍居高不下。最新的“全球疾病负担报告2013”显示,卒中已成为我国居民第一死亡原因和第一致残原因。中国已成为名副其实的世界第一卒中大国,由于缺血性卒中是脑卒中最常见的类型,因此缺血性卒中的防治工作尤为重要。阿司匹林(aspirin)又名乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid, ASA),其使用历史已经有数千年,早在希波克拉底时代就有记载,当时的人们使用柳树皮来解热镇痛。1800年人们从柳树皮中提炼出其具有解热镇痛作用的有效成分——水杨酸(salicylic acid, SA)。为了减轻胃肠道副作用,无数化学家努力钻研,直到1898年德国化学家Felix Hoffman才成功合成了较为纯净的且对胃肠道副作用较小的乙酰水杨酸,1899年德国拜耳公司正式生产该药,并命名为阿司匹林。阿司匹林应用于临床也有数百年历史,它不仅具有解热镇痛、消炎、抗风湿等功效,还能防止血栓形成和抗恶性肿瘤等。但是早期,人们主要运用其消炎、解热、镇痛的功效,直到1971年英国药理学家John Vane发现阿司匹林可以抑制环氧合酶(cyclooxygenase, COX),进而抑制血栓烷素A2(thromboxane A2, TXA2)及前列腺素(prostaglandin, PGs)的生成,发挥抗血小板聚集及止痛抗炎的功效。1980年,美国食品及药品监督管理局(FDA)批准阿司匹林用于卒中患者的二级预防。从此,阿司匹林被广泛用于缺血性心脑血管疾病的防治中。阿司匹林是目前全球应用最广泛的药物之一,作为缺血性脑血管病一、二级预防的基石,其消费量在国内及全球都呈逐年上涨趋势。阿司匹林抗血小板聚集的分子机制是不可逆的乙酰化COX-1的第529位丝氨酸,改变酶的空间构象,使其空间位阻增大,导致花生四烯酸难以进入疏水口袋发生反应,从而抑制花生四烯酸(Arachidonic acid, AA)生成具有激活血小板、促进血小板聚集功能的TXA2。由于阿司匹林对COX-1的抑制是不可逆的,所以其抗血小板聚集功能将持续血小板约7-14天的生命周期。临床中抗血小板聚集、预防血管内血栓形成主要使用小剂量(75mg-100mg/日)阿司匹林。循证医学证实,阿司匹林是一种有效的缺血性卒中预防用药,可使缺血性脑卒中的年发生风险降低约25-30%。但是遵医嘱服用阿司匹林的卒中患者中仍有部分人群发生缺血性事件或血小板聚集率较高,这种现象被称作“阿司匹林低反应性”(aspirin low responsiveness, ALR)..“阿司匹林反应性差异”(aspirin responsive variation)或“阿司匹林抵抗”(aspirin resistance, AR)。阿司匹林抵抗又分为临床抵抗和实验室抵抗,主要包括：接受阿司匹林治疗后仍然发生血栓事件;不能抑制通过血小板COX-1介导的TXA2形成过程;不能延长出血时间;体外或体内血小板功能检测中,不能达到预期的效果。研究显示阿司匹林低反应性具有重要的遗传背景。药物遗传学及药物基因组学证实,遗传背景不同的人其血小板对阿司匹林的反应性存在明显差异。研究显示,阿司匹林的药物作用酶,如环氧合酶-1、环氧合酶-2、血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体、二磷酸腺苷受体P1Y1及P2Y12的基因多态性,可能使得某些患者或人群更容易发生阿司匹林低反应性。但是,目前关于阿司匹林代谢酶的基因多态性与阿司匹林低反应性之间的关联性研究甚少。肝脏内存在众多药物代谢酶,包括催化氧化、还原、水解的Ⅰ相代谢酶,和催化各种结合反应的Ⅱ相代谢酶,结合反应主要包括乙酰化,甲基化、硫酸化,葡萄糖醛酸化等。Ⅱ相生物转化是将药物或Ⅰ相代谢产物的极性基团与内源性物质结合,生成的极性增加、活性降低、易于排出的结合物。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase enzymes, UGTs),是最重要Ⅱ相药物代谢酶,它可以催化多种药物与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(Uridine diphosphoglucuronic acid, UDPGA)结合,使UDPGA上的葡萄糖醛酸基(GA)与药物结构中的功能基团结合,生成含葡萄糖醛酸基的结合物。UGT所催化的葡萄糖醛酸结合反应受到亚族酶的表达水平和功能状态的双重调节,其单核苷酸多态性可能改变酶的表达和活性。UGT是一个高度固定化的微粒体酶系,是一个庞大的超家族,目前共发现35种以上葡萄糖醛酸基转移酶

关键词：缺血性脑卒中阿司匹林低反应性尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶

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血栓弹力图检测老年高血压患者阿司匹林低反应性及相关因素研究

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中华保健医学杂志 2012年第3期14卷 181-184页

作者：胡亦新范利曹剑刘霖胡国梁李晓莉高燕刘先锋马聪崔华解放军总医院南楼临床部保健科北京100853 解放军总医院南楼临床部心血管一科北京100853 解放军总医院南楼临床部心血管二科北京100853

目的评价血栓弹力图法(thrombelastography,TEG)对老年高血压患者阿司匹林低反应性(aspirin resistance,AR)的检测价值及相关影响因素,探讨AR与高血压患者血压控制水平的关系。方法选择2008年5月至2010年7月高血压患者340例,男223例,女... 详细信息

目的评价血栓弹力图法(thrombelastography,TEG)对老年高血压患者阿司匹林低反应性(aspirin resistance,AR)的检测价值及相关影响因素,探讨AR与高血压患者血压控制水平的关系。方法选择2008年5月至2010年7月高血压患者340例,男223例,女117例,平均年龄(74.37±7.93)岁,服用阿司匹林(≥75 mg)至少大于1个月。TEG法检测血小板聚集功能并根据检测结果分为AR组和阿司匹林敏感(AS)组;流式细胞仪检测血小板活化指标CD62P、PAC-1水平,同时检测血常规、血生化、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、B型脑钠肽前体等。结果 TEG法检测AR的发生率为24.12%,其中血压达标组为15.05%,血压不达标组为32.92%,血压不达标组AR的发生率显著升高(χ2=9.688,P=0.002)。与AS组比较,AR组不良心血管事件的发生率增高(63.41%vs 39.15%, 2=-0.216,P=0.003);CD62P水平升高[(21.82±23.05)vs(14.02±19.41),P=0.003];PAC-1水平较高[(49.16±29.32)vs(41.84±28.55),P=0.048];收缩压升高[(147.17±15.36)vs(139.70±16.75),P=0.032];空腹血糖水平升高[(6.54±1.67)vs(5.99±1.30),P=0.002)]。Logistic回归分析显示,收缩压、PAC-1、血糖为AR的独立危险因素。结论TEG法检测老年高血压患者AR发生率较高;AR的高血压患者血压控制水平较差。对于老年高血压患者,应强调积极有效降压同时积极有效使用阿司匹林及控制多种心血管危险因素。

关键词：高血压老年阿司匹林低反应性血栓弹力图危险因素血压控制

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反复发作的缺血性卒中

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协和医学杂志 2018年第3期9卷 285-288页

作者：徐曼曼徐运南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科南京210008

部分患者对抗血小板药物表现为低反应性或无反应,接受抗血小板规范治疗后仍发生心脑血管事件。本例患者为63岁女性,长期服用阿司匹林和氯吡格雷,多次出现肢体乏力,行头颅磁共振扫描均提示急性脑梗死。后经血小板聚集试验、闭合试验及基... 详细信息

部分患者对抗血小板药物表现为低反应性或无反应,接受抗血小板规范治疗后仍发生心脑血管事件。本例患者为63岁女性,长期服用阿司匹林和氯吡格雷,多次出现肢体乏力,行头颅磁共振扫描均提示急性脑梗死。后经血小板聚集试验、闭合试验及基因检测证实,该患者存在阿司匹林和氯吡格雷低反应性。改服西洛他唑,随访1年余,未再发生心脑血管事件。

关键词：缺血性卒中氯吡格雷低反应性阿司匹林低反应性

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