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阿伐麦布通过SOAT1重塑胆固醇代谢抑制肾透明细胞癌增殖的研究

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中华肿瘤防治杂志 2024年第17期31卷 1051-1058,1066页

作者：胡毅锋王雁良徐勤焦晓静刘子洋王宁王莎莎阎磊邵凤民滕柳郑州大学人民医院河南省人民医院肾内科河南省肾脏病免疫重点实验室河南省肾病临床医学研究中心河南郑州450003 新乡医学院研究生院河南新乡453000

目的筛选有效抑制肾透明细胞癌(ccRCC)增殖的小分子抑制剂,探讨阿伐麦布通过其作用靶标甾醇O-酰基转移酶1(SOAT1)对ccRCC的抑制作用。方法采用细胞计数试剂盒8(CCK8)法筛选脂代谢化合物库中能够显著抑制ccRCC细胞活力的小分子抑制剂,测... 详细信息

目的筛选有效抑制肾透明细胞癌(ccRCC)增殖的小分子抑制剂,探讨阿伐麦布通过其作用靶标甾醇O-酰基转移酶1(SOAT1)对ccRCC的抑制作用。方法采用细胞计数试剂盒8(CCK8)法筛选脂代谢化合物库中能够显著抑制ccRCC细胞活力的小分子抑制剂,测定对照组、敲低/过表达SOAT1组ccRCC细胞活力变化。总胆固醇和胆固醇酯荧光测定试剂盒检测对照组、阿伐麦布组及敲低SOAT1组ccRCC细胞内胆固醇酯含量;实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测SOAT1 mRNA表达量变化;蛋白质印迹法检测SOAT1表达量;平板克隆形成实验检测细胞克隆形成变化。2组比较采用独立样本t检验。结果在2轮药物筛选中,与对照组相比(1.00),阿伐麦布组769-P(第1轮:0.01±0.02,t=75.50,P阿伐麦布在ccRCC中的半数抑制浓度(IC_(50))测定结果显示,769-P(IC_(50)为43.94μmol/L)、Caki-1(IC_(50)为48.01μmol/L)较HK-2(IC_(50)为49.65μmol/L)、ACHN(IC_(50)为55.36μmol/L)、786-O(IC_(50)为56.29μmol/L)和A498(IC_(50)为61.75μmol/L)细胞对阿伐麦布更敏感,P阿伐麦布组中769-P[(855.27±17.49)μmol/L vs(798.97±15.49)μmol/L,t=4.17,P=0.014]和Caki-1[(825.77±10.10)μmol/L vs(665.88±32.40)μmol/L,t=8.16,P=0.001]细胞内胆固醇酯含量均减少。与对照组(1.00±0.05)相比,敲低SOAT1显著抑制SOAT1 mRNA在769-P(0.46±0.02)和Caki-1(0.33±0.02)细胞中的表达,差异有统计学意义,t值分别为17.15和20.39,均P阿伐麦布通过SOAT1重塑胆固醇代谢抑制ccRCC增殖,SOAT1可能是治疗ccRCC的新靶点。

关键词：肾透明细胞癌阿伐麦布甾醇O-酰基转移酶1 胆固醇代谢

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阿伐麦布的合成

中国医药工业杂志 2005年第8期36卷 453-454页

作者：蔡正艳宁奇周伟澄上海医药工业研究院上海200437

1,3,5-三异丙基苯经氯甲基化、氰化和水解得到2,4,6-三异丙基苯乙酸,酰氯化后和氨基磺酸2,6-二异丙基苯酯缩合得到降血脂药阿伐麦布,总收率50%。

关键词：阿伐麦布降血脂药物合成 1,3,5-三异丙基苯

阿伐麦布对人前列腺癌细胞生长迁移的影响及其机制研究

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阿伐麦布对人前列腺癌细胞生长迁移的影响及其机制研究

作者：熊康平武汉大学

学位级别：硕士

目的:全球急需开发新的有效的用于治疗前列腺癌的药物。阿伐麦布(Avasimibe)最近被认为是一种具有广大前景的抗癌药物。本研究的主要目的是探讨阿伐麦布在前列腺癌中的作用及其潜在机制。方法:在这项研究中,进行了MTT和克隆形成存活实... 详细信息

目的:全球急需开发新的有效的用于治疗前列腺癌的药物。阿伐麦布(Avasimibe)最近被认为是一种具有广大前景的抗癌药物。本研究的主要目的是探讨阿伐麦布在前列腺癌中的作用及其潜在机制。方法:在这项研究中,进行了MTT和克隆形成存活实验以检测阿伐麦布治疗后的细胞增殖情况。阿伐麦布对细胞迁移的影响通过伤口愈合实验和transwell实验来测量。流式细胞仪检测细胞周期分布和细胞凋亡。免疫荧光染色和蛋白质印迹分析用于检测细胞周期相关蛋白和上皮间质转化(EMT)相关蛋白的表达。在体内,使用异种移植模型和肺转移模型评估阿伐麦布的抗肿瘤作用。结果:研究发现,阿伐麦布能抑制肿瘤生长并触发细胞发生G1期周期阻滞。此外,阿伐麦布治疗后细胞周期相关蛋白CDK2/4/6、Cyclin D1和Cyclin A1+A2的表达明显降低,p21表达增加。用阿伐麦布处理后前列腺癌细胞的迁移减弱,随后EMT相关蛋白Ncadherin、β-catenin、vimentin、Snail和MMP9的表达下调,E-cadherin表达上调。此外,用阿伐麦布治疗后E2F-1升高。敲低E2F-1表达后,阿伐麦布对细胞增殖和迁移的抑制作用明显回复。异种移植模型的结果表明,阿伐麦布在体内能抑制肿瘤生长。免疫荧光染色显示,阿伐麦布组肿瘤组织中的Ki67水平低于对照组,E2F-1水平高于对照组。肺转移模型也证实了阿伐麦布对前列腺癌转移的抑制作用。与对照组相比,阿伐麦布组肺转移灶的数量显着减少。结论:研究结果表明,阿伐麦布可以通过E2F-1信号通路抑制肿瘤的增殖和转移。这些发现证明了阿伐麦布有作为一种新的有效治疗前列腺癌药物的潜力。

关键词：前列腺癌阿伐麦布 E2F-1 细胞周期迁移

阿伐麦布对人卵巢癌SK-OV-3细胞株抑制作用的研究

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中华全科医学 2019年第5期17卷 752-755,808页

作者：梁伟晨马玲刘健乔旭旭陆翔蚌埠医学院第一附属医院肿瘤妇科安徽蚌埠233004

目的观察阿伐麦布(10μM)对人卵巢癌SK-OV-3细胞株增殖能力、侵袭和迁移能力的抑制作用,以及对人卵巢癌SK-OV-3细胞株中ACAT-1蛋白表达的影响,从而反映阿伐麦布对人卵巢癌SK-OV-3细胞株抗肿瘤作用的影响。方法采用阿伐麦布(10μM)作用... 详细信息

目的观察阿伐麦布(10μM)对人卵巢癌SK-OV-3细胞株增殖能力、侵袭和迁移能力的抑制作用,以及对人卵巢癌SK-OV-3细胞株中ACAT-1蛋白表达的影响,从而反映阿伐麦布对人卵巢癌SK-OV-3细胞株抗肿瘤作用的影响。方法采用阿伐麦布(10μM)作用于人卵巢癌SK-OV-3细胞株,建立SK-OV-3细胞株实验模型(ACAT-1组),该实验模型通过阿伐麦布(10μM)诱导时间的不同分为几个亚实验模型(ACAT-1-24,48,72,96组);通过CCK8实验筛选出阿伐麦布(10μM)作用于SK-OV-3卵巢癌细胞株最佳实验组(72 h),即ACAT-1-72组;通过划痕实验测定对照组(亲代卵巢癌SK-OV-3细胞株)与ACAT-1-72组相同时间内增殖能力以及侵袭转移能力的差异;通过Western blotting实验测定对照组与ACAT-1-72组中ACAT-1蛋白的表达差异;通过免疫荧光实验检测对照组与ACAT-1-72组中ACAT-1蛋白的表达差异。结果①与对照组比较,实验组(ACAT-1组)相同时间内肿瘤细胞的增殖能力减弱,呈时间依赖性(P阿伐麦布(10μM)对人卵巢癌SK-OV-3细胞株可有效发挥抗肿瘤作用,其主要机制与抑制ACAT-1蛋白的表达有关。

关键词：阿伐麦布 ACAT-1 卵巢癌

SOAT1与CPT1A调控脂质平衡的机制及其在肝癌靶向治疗中的意义

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SOAT1与CPT1A调控脂质平衡的机制及其在肝癌靶向治疗中的意义

作者：任美玲四川大学

学位级别：硕士

目的:肝脏是脂质合成和分9解的主要器官。当脂肪酸过量时,肝脏可以将过量的脂肪酸转化为脂滴储存在肝细胞内。脂肪酸的合成和摄取在肿瘤中普遍增加,但是过量的脂肪酸可以引起细胞功能紊乱,甚至造成细胞死亡,因此脂肪酸平衡在肝癌的进展... 详细信息

目的:肝脏是脂质合成和分9解的主要器官。当脂肪酸过量时,肝脏可以将过量的脂肪酸转化为脂滴储存在肝细胞内。脂肪酸的合成和摄取在肿瘤中普遍增加,但是过量的脂肪酸可以引起细胞功能紊乱,甚至造成细胞死亡,因此脂肪酸平衡在肝癌的进展中发挥着重要的作用。但是肝癌细胞是如何维持脂肪酸平衡,并避免脂毒性的机制尚不清楚。脂肪酸是组成脂质的重要成分,其主要的降解途径包括脂肪酸酯化和脂肪酸β氧化。甾醇-O-酰基转移酶1(SOAT1)和肉碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)分别是脂肪酸酯化和脂肪酸β氧化的关键酶。本研究探讨了SOAT1和CPT1A调节脂肪酸平衡的具体机制及其在肝癌靶向治疗治疗中的意义。材料和方法:1)构建小鼠原发肝癌模型:C57BL/6J小鼠腹腔注射二乙基亚硝胺(DEN80mg/kg,每周一次,共4次),约半年即可成功构建小鼠肝癌原发瘤模型。在小鼠9周龄时,分别予以正常饮食或60%的高脂饮食,采用蛋白免疫印迹(WB)和免疫组化(IHC)检测SOAT1和CPT1A在肝癌组织和癌旁组织中的表达。2)因为高脂饮食可以引起肝内游离脂肪酸增加,游离脂肪酸是SOAT1和CPT1A作用的直接底物,为了探索高脂饮食上调SOAT1和CPT1A表达的机制,我们将肝癌细胞系和棕榈酸共同孵育,然后用免疫印迹(WB)实验检测SOAT1和CPT1A的变化。3)SOAT家族包括:SOAT1和SOAT2两个亚型。CPT1家族包括:CPT1A,CPT1B和CPT1C。为了筛选出哪种亚型在肝癌中发挥着最关键的作用,我们用生物信息学方法预测SOAT家族和CPT1家族中各亚型在肝癌中的表达差异。然后运用GSEA对SOAT1和CPT1A的差异基因进一步聚类分析,以预测其在肝癌中可能的生物学功能及其机制。4)为了验证靶向SOAT1可以抑制肝癌细胞的增殖,我们分别用SOAT1的抑制剂阿伐麦布或其小干扰RNA处理肝癌细胞,然后用CCK8和WB实验验证靶向SOAT1对肝癌细胞增殖及细胞周期相关蛋白的影响。5)因为脂肪酸和胆固醇可以通过SOAT1合成胆固醇酯,同时胆固醇酯是脂滴的重要组成成分,因此我们推测靶向SOAT1可以降低胞内脂滴,升高游离脂肪酸和游离胆固醇的含量。为了验证这一推测,我们分别用SOAT1抑制剂阿伐麦布或小干扰RNA处理HUH7细胞,然后用Bodipy493/503检测胞内脂滴的变化,用游离脂肪酸试剂盒检测游离脂肪酸的变化,用Filipin III检测游离胆固醇的变化。6)验证生物信息学的结果:靶向SOAT1可以上调CPT1A蛋白,从而激活脂肪酸β氧化通路。我们分别用SOAT1抑制剂阿伐麦布或小干扰RNA处理肝癌细胞系,然后用q PCR,WB检测CPT1A和HMGCL的变化,最后用乙酰辅酶试剂盒,ATP检测试剂盒和β羟丁酸检测试剂盒检测脂肪酸氧化通路相关代谢产物的变化。为了进一步验证靶向SOAT1通过脂肪酸上调CPT1A蛋白,HUH7细胞经血清饥饿处理后,用Bodipy493/503分别在第1,3,5天时检查胞内脂滴情况,待胞内脂滴降到最低时予以靶向SOAT1治疗,然后检查胞内脂滴和CPT1A和HMGCL蛋白的变化。7)为了探讨靶向SOAT1在体内治疗肝癌的疗效,我们予以阿发麦布治疗高脂饮食喂养的肝癌小鼠,利用免疫组化检测TIP47,Cyclin D1,CPT1A和HMGCL的变化。8)为了确定靶向CPT1A是否可以抑制肝癌细胞的增殖。我们分别用CPT1A的抑制剂(乙托莫克)和其小干扰RNA处理肝癌细胞系Hep G2和HUH7,然后利用CCK8检测肝癌细胞增殖,WB实验检测细胞周期相关蛋白的变化。9)为了进一步验证生物信息结果,我们先用CPT1A抑制剂乙托莫克或小干扰RNA处理肝癌细胞,然后用WB实验进一步验证靶向CPT1A后,肝癌细胞内SOAT1的变化。10)为了探讨靶向CPT1A后胞内脂肪酸代谢的变化,我们先用CPT1A抑制剂乙托莫克或小干扰RNA处理肝癌细胞系HUH7,然后用Bodipy493/503检测靶向CPT1A后胞内脂滴的变化。为了研究靶向CPT1A是通过SOAT1促进脂滴的形成,我们进行了回复实验;在靶向CPT1A的基础上添加SOAT1的抑制剂阿伐麦布或小干扰RNA,运用Bodipy493/503检测脂滴的变化。11)在体外实验中,我们采用CCK8,Ed U和集落形成实验检测联合靶向SOAT1和CPT1A治疗肝癌的疗效,并运用软件Calcusyn软件对CCK8数据进一步分析,计算两药联合协同指数。12)为了验证联合靶向SOAT1和CPT1A在体内实验中同样具有更强的抗肝癌效果,我们用Hep G2细胞构建裸鼠移植瘤模型,分别予以生理盐水,阿伐麦布,乙托莫克,联合用药治疗肝癌,并且测量瘤体的大小和重量。结果:1)高脂饮食在DEN诱导的肝癌模型中可以明显增加小鼠

关键词： SOAT1 CPT1A 阿伐麦布乙托莫克脂肪酸平衡肝癌

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肿瘤与胆固醇:千丝万缕低相诉

肿瘤代谢与营养电子杂志 2018年第2期5卷 122-127页

作者：白日兰白玲崔久嵬吉林大学第一医院肿瘤中心长春130021

胆固醇在机体内发挥重要作用,LXR与SREBP2所介导的调节通路可通过影响胆固醇合成及代谢过程,调控胞内胆固醇稳态。而肿瘤细胞可通过代谢重编程,增强其恶性增殖、侵袭、转移和适应不利生存环境的能力,其中胆固醇代谢重编程发挥一定作用,... 详细信息

胆固醇在机体内发挥重要作用,LXR与SREBP2所介导的调节通路可通过影响胆固醇合成及代谢过程,调控胞内胆固醇稳态。而肿瘤细胞可通过代谢重编程,增强其恶性增殖、侵袭、转移和适应不利生存环境的能力,其中胆固醇代谢重编程发挥一定作用,主要表现为肿瘤细胞内胆固醇合成水平上调及其代谢产物异常堆积。近期研究显示,肿瘤微环境中免疫细胞也存在胆固醇代谢改变,以抑制胆固醇合成途径为靶点的治疗策略同样会干扰免疫细胞正常代谢稳态。因此,寻找靶向胆固醇代谢途径的抗肿瘤药物,在抑制肿瘤细胞与维持免疫细胞活性之间找到平衡,是目前抗肿瘤代谢免疫治疗中亟待解决的问题。本综述通过探究胞内胆固醇稳态调节途径、胆固醇及其代谢产物在肿瘤发生、发展中的作用及机制,发现针对胆固醇酯、27-羟胆固醇和Dendrogenin A等的调节剂可能是抗肿瘤代谢治疗的潜在靶点,其中胆固醇酯化抑制剂阿伐麦布,在研究中显示可增强免疫系统功能,在抗肿瘤代谢治疗策略中受到关注。这种抑制肿瘤细胞,同时调节肿瘤微环境中免疫细胞胆固醇代谢、延缓肿瘤进展和转移的抗肿瘤代谢治疗策略,可能为肿瘤患者的治疗带来新希望。

关键词：肿瘤胆固醇代谢重编程免疫阿伐麦布