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新型粉防己碱和防己诺林碱衍生物的合成及抗癌活性研究

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新型粉防己碱和防己诺林碱衍生物的合成及抗癌活性研究

作者：高修正山东师范大学

学位级别：硕士

癌症是世界上主要的公共卫生问题之一,根据2018年世界卫生组织(WHO)统计报告,全球约有1810万新癌症病例,960万患者死于癌症,预计全球癌症病例将呈快速增长趋势,到2025年将增加到1900万,到2035年将达到2400万。全球癌症发病率的持续增长... 详细信息

癌症是世界上主要的公共卫生问题之一,根据2018年世界卫生组织(WHO)统计报告,全球约有1810万新癌症病例,960万患者死于癌症,预计全球癌症病例将呈快速增长趋势,到2025年将增加到1900万,到2035年将达到2400万。全球癌症发病率的持续增长也推动了抗癌药物市场的快速发展。然而,由于获得性耐药和多种分子癌症类型,迫切需要寻找新颖,安全,有效的抗癌药物。近年来,天然产物的提取及其结构修饰已成为发现新抗癌药物的研究趋势。目前为止,全球大约一半的新药直接或间接源自天然产物,抗癌药物更是达到了2/3。粉防己碱及防己诺林碱是从中药粉防己中提取出来的双苄基异喹啉类生物碱,具有抗肿瘤,抗炎,逆转多药耐药性等药理活性。5-溴粉防己碱是粉防己碱衍生物的成功范例,是正在临床上应用的抗癌药增敏剂。通过对粉防己碱及防己诺林碱进行结构修饰,发现更好的新型抗肿瘤药物在理论水平上是完全可行的。本研究以粉防己碱及防己诺林碱为先导化合物,设计合成了三个系列41个目标化合物,其中39个化合物未见文献报道。在粉防己碱分子结构中引入了季铵盐结构,得到了20个粉防己碱季铵盐衍生物;对粉防己碱进行脱甲基化反应,得到防己诺林碱,对防己诺林碱酚羟基醚化,合成了6个7-O-取代基-防己诺林碱衍生物;对防己诺林碱进行了磺酰化反应,得到了15种7-O-磺酰基-防己诺林碱衍生物。所合成的化合物均采用了H NMR,C NMR和HR-MS等谱图表征确认。针对H520、Hela、A549、H460、Hep G和MCF-7肿瘤细胞,采用了CCK-8法对所合成的41个化合物进行了抗肿瘤活性筛选,实验结果表明,所有化合物都有抗肿瘤活性,其中防己诺林衍生物比粉防己碱衍生物的活性强;与母体化合物相比,粉防己碱季铵盐衍生物的抗肿瘤活性降低;防己诺林碱衍生物中,磺酰基衍生物具有比苄基衍生物和酯衍生物更高的活性;在7-O位置引入磺酰基显着增强了抗肿瘤活性。总体来说,大多数防己诺林碱衍生物的活性明显高于防己诺林碱,尤其是化合物4m[7-O-(2’’-Br-苯磺酰基)防己诺林碱],其对肿瘤细胞A549的IC值达到了0.59μM,比防己诺林碱高11.15倍,比粉防己碱高10.81倍,比羟基喜树碱高1.12倍。此外,与肿瘤细胞相比,防己诺林碱衍生物4m对正常细胞的毒性要低得多(IC为16.01μM)。因此,本论文选择化合物4m进一步研究了其对A549肿瘤细胞作用的分子机制。选择化合物4m进行了抗肿瘤机制研究,分为抑制A549细胞增殖,抑制A549细胞迁移和促进A549细胞凋亡三个方面。抑制增殖方面:通过流式细胞术分析发现化合物4m能够阻滞A549细胞G期累积;集落形成实验表明4m能够显著抑制A549细胞增殖。抑制细胞迁移方面:细胞划痕实验及Transwell实验证实化合物4m可以剂量依赖性的抑制A549细胞迁移及侵袭。促进细胞凋亡方面:流式细胞术、Hoechst 33258染色法及JC-1染色法确定了4m能够显著的诱导A549细胞凋亡。Western-blot实验对相关蛋白表达水平进行了研究,结果表明,化合物4m能够时间和剂量依赖性的阻断对CDK-1,P21和Cyclin-B1的激活,降低了MMP2和MMP9的表达,同时4m可影响凋亡蛋白BAX,Bcl-2,细胞色素C以及Cleaved Caspase-3和Cleaved Caspase-9的表达变化通过内源性调亡途径诱导A549细胞凋亡。而且,化合物4m还可以抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导途径的激活。总之,论文合成了N,N’-粉防己碱季铵盐衍生物,7-O-苄基-防己诺林碱衍生物,7-O-酯基-防己诺林碱衍生物,7-O-磺酰基-防己诺林碱衍生物共计41个化合物,其中39个未见文献报道。人正常肺上皮细胞系BEAS-2B的细胞毒性,所合成的化合物均经过H520、Hela、A549、H460、Hep G和MCF-7细胞的抑制肿瘤细胞的活性赛选,实验结果表明,所合成的粉防己碱衍生物和防己诺林碱衍生物均具有抗肿瘤活性,且大多数防己诺林碱衍生物抑制肿瘤细胞能力高于其先导化合物,通过抗癌机理研究,化合物4m能够显著阻滞A549细胞G期积累,抑制A549细胞迁移,通过内源性途径诱导细胞凋亡,且可以抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导途径的激活。化合物4m可用作潜在抗癌获选药物。

关键词：粉防己碱防己诺林碱化学合成抗癌 PI3K/AKT/mTOR信号通路

RP-HPLC测定舒肝饮丸中粉防己碱与防己诺林碱的含量

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天津医药 2007年第4期35卷 289-290页

作者：杨学猛徐凤梅魏景文罗桂萍天津市第三中心医院 300170

舒肝饮丸为我院自制制剂，由防己等9味中药组成，临床用于治疗慢性肝炎、肝硬化等疗效确切。防己为该制剂主要药物之一，含有粉防己碱（tetrandrine）和防己诺林碱（fangchinoline）等有效成分，高效液相色谱法测定防己及其他制剂中粉... 详细信息

舒肝饮丸为我院自制制剂，由防己等9味中药组成，临床用于治疗慢性肝炎、肝硬化等疗效确切。防己为该制剂主要药物之一，含有粉防己碱（tetrandrine）和防己诺林碱（fangchinoline）等有效成分，高效液相色谱法测定防己及其他制剂中粉防己碱和防己诺林碱含量已有报道田。笔者用甲醇超声提取，采用高效液相色谱法测定舒肝饮丸中粉防己碱和防己诺林碱的含量，为该制剂的质量控制提供简便、快速、准确的测定方法。

关键词：舒肝饮丸色谱法高压液相粉防己碱防己诺林碱

防己诺林碱诱导人乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡的作用机制

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癌症进展 2017年第3期15卷 250-254,282页

作者：张艳辉郝翠王炳高邢志博王凤梅青岛大学医学部中西医结合中心青岛266021 青岛大学附属医院脑血管病研究所青岛266003 青岛市中心医院乳腺诊疗中心青岛266033 青岛市中心医院心电图室青岛266033

目的探讨防己诺林碱(FAN)对三阴性乳腺癌(TNBC)的抗肿瘤机制。方法体外细胞培养人乳腺癌细胞MDA-MB-231,Alamar-Blue法检测FAN对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的半抑制浓度(IC50);6孔板检测细胞迁移情况;细胞流式技术检测细胞凋亡情况;Western... 详细信息

目的探讨防己诺林碱(FAN)对三阴性乳腺癌(TNBC)的抗肿瘤机制。方法体外细胞培养人乳腺癌细胞MDA-MB-231,Alamar-Blue法检测FAN对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的半抑制浓度(IC50);6孔板检测细胞迁移情况;细胞流式技术检测细胞凋亡情况;Western Blot检测磷脂酰肌醇-3羟基激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及磷酸化PI3K、AKT、mTOR蛋白表达。结果 FAN可抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的活力(IC50为6.25μmol/L),抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的迁移能力,且随着FAN浓度升高,抑制作用明显。FAN可以诱导人乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡,且随着FAN浓度升高,细胞凋亡率增高,同时FAN还可以下调PI3K、AKT、mTOR及磷酸化PI3K、AKT、mTOR蛋白的表达,随药物浓度的升高,其蛋白表达降低。结论 FAN可通过下调TNBC MDA-MB-231细胞凋亡PI3K/AKT/mTOR信号通路,抑制TNBC细胞的增殖、迁移,诱导细胞凋亡,可能具有抗肿瘤作用。

关键词：防己诺林碱三阴性乳腺癌 P13K/AKT/mTOR通路细胞凋亡

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防己诺林碱对增生性瘢痕的抑制作用

中国美容整形外科杂志 2018年第5期29卷 297-300页

作者：宋英莉王洪一马书丹徐志山陶凯沈阳军区总医院整形外科辽宁沈阳110840

目的探究防己诺林碱对增生性瘢痕的抑制作用。方法提取原代瘢痕组织成纤维细胞,分别用DMSO(对照组),10、20、40μmol/L的防己诺林碱处理成纤维细胞24 h后,通过MTT实验检测对其增殖能力的影响;通过流式细胞术及Hochest33258染色检测对其... 详细信息

目的探究防己诺林碱对增生性瘢痕的抑制作用。方法提取原代瘢痕组织成纤维细胞,分别用DMSO(对照组),10、20、40μmol/L的防己诺林碱处理成纤维细胞24 h后,通过MTT实验检测对其增殖能力的影响;通过流式细胞术及Hochest33258染色检测对其增殖、凋亡能力的影响;通过western blot和real time PCR检测防己诺林碱对瘢痕组织成纤维细胞中Cyclin D1和Bcl-2表达水平的影响。结果 10、20、40μmol/L的防己诺林碱作用瘢痕组织成纤维细胞24 h后,细胞的抑制率分别为(21.32±4.87)%、(27.13±1.71)%和(29.86±5.59)%,与对照组相比差异均具有统计学意义;防己诺林碱还可抑制细胞周期进程,促进其凋亡;Western blot和real time PCR检测结果显示,防己诺林碱可抑制Cyclin D1和Bcl-2在瘢痕组织成纤维细胞中的表达。结论防己诺林碱可抑制瘢痕组织成纤维细胞的生长。

关键词：增生性瘢痕防己诺林碱增殖凋亡抑制

防己诺林碱联用紫杉醇对耐药卵巢癌SKOV3/ADM细胞作用机制的初步研究

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中国计划生育和妇产科 2017年第6期9卷 59-62页

作者：何丽林永红李笑晓张芸榕杨俊毅成都市妇女儿童中心医院妇产科四川成都610091 四川大学华西药学院临床药学研究中心四川成都610041

目的评价防己诺林碱调控紫杉醇对耐药卵巢癌SKOV 3/ADM细胞多药耐药的作用。方法采用MTT法和细胞摄取研究防己诺林碱调控紫杉醇对SKOV 3/ADM细胞多药耐药的作用。结果细胞生长抑制试验表明,紫杉醇对SKOV 3/ADM细胞耐药明显。0.5、1和5μ... 详细信息

目的评价防己诺林碱调控紫杉醇对耐药卵巢癌SKOV 3/ADM细胞多药耐药的作用。方法采用MTT法和细胞摄取研究防己诺林碱调控紫杉醇对SKOV 3/ADM细胞多药耐药的作用。结果细胞生长抑制试验表明,紫杉醇对SKOV 3/ADM细胞耐药明显。0.5、1和5μg·mL^(-1)浓度的防己诺林碱分别与紫杉醇联用后,紫杉醇对细胞的半数抑制浓度(IC_(50))降为(0.542±0.117)、(0.924±0.153)和(1.931±0.375)μg·mL^(-1),耐药逆转倍数If分别为16.1、9.4和4.5倍,与单用紫杉醇相比差异有统计学意义(P防己诺林碱浓度达到0.5μg·mL^(-1)及以上时,能够显著增加紫杉醇的细胞摄取(P防己诺林碱是潜在的逆转紫杉醇对SKOV 3/ADM细胞多药耐药候选活性化合物。

关键词：防己诺林碱紫杉醇卵巢癌多药耐药 MTT试验

防己诺林碱对胶质母细胞瘤抑制作用的实验研究

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防己诺林碱对胶质母细胞瘤抑制作用的实验研究

国际数字医学会数字中医药分会成立大会暨首届数字中医药学...

作者：王迅吴文霄矫永庆崔鹏大连市第三人民医院大连医科大学附属第三临床学院神经外科

目的探讨防己诺林碱对人胶质母细胞瘤U251细胞株的抑制作用及可能的机制。方法采用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测不同浓度防己诺林碱(FAN)处理U251细胞后的12h、24h及48h的细胞活力;通过划痕实验,检测不同浓度FAN对U251细胞迁移能力的... 详细信息

目的探讨防己诺林碱对人胶质母细胞瘤U251细胞株的抑制作用及可能的机制。方法采用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测不同浓度防己诺林碱(FAN)处理U251细胞后的12h、24h及48h的细胞活力;通过划痕实验,检测不同浓度FAN对U251细胞迁移能力的影响;在分子机制研究中,运用免疫印迹(Western blot)方法检测经不同浓度FAN处理后,U251细胞中AKT蛋白质水平的变化。结果 FAN处理后12h、24h及48h明显抑制U251细胞增殖;用药48h后,FAN明显抑制U251细胞迁移,且具有浓度依赖性。用药48h,随着防己诺林碱浓度的升高,Thr308和Ser473位点磷酸化的AKT蛋白表达量而出现明显的下降趋势,但总的AKT蛋白表达量基本一致。结论 FAN能抑制U251细胞的增殖及迁移,其作用机制可能部分是通过钝化磷酸化的AKTp-Thr308和AKTp-Ser473,降低AKT活性来实现的。

关键词：防己诺林碱胶质母细胞瘤 U251细胞 AKT蛋白

来源： cnki会议评论

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防己诺林碱诱导乳腺癌细胞凋亡的实验研究

中国现代普通外科进展 2016年第8期19卷 589-591页

作者：刘冰天张艳辉王炳高山东大学第二医院普通外科山东济南250033 青岛大学医学部中西医结合中心山东青岛266021

目的:探讨防己诺林碱诱导乳腺癌细胞凋亡的作用,为其临床应用提供理论依据。方法:体外细胞培养人乳腺癌细胞株MDA-MB-231,倒置显微镜观察细胞的形态变化,刃天青(Alamarblue)方法检测防己诺林碱对MDA-MB-231抑制的IC50,流式检测防己诺林... 详细信息

目的:探讨防己诺林碱诱导乳腺癌细胞凋亡的作用,为其临床应用提供理论依据。方法:体外细胞培养人乳腺癌细胞株MDA-MB-231,倒置显微镜观察细胞的形态变化,刃天青(Alamarblue)方法检测防己诺林碱对MDA-MB-231抑制的IC50,流式检测防己诺林碱对MDA-MB-231凋亡的影响。结果:防己诺林碱对乳腺癌细胞MDA-MB-231的活力有影响,IC50为9.71μmol/L;同时防己诺林碱也可以诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡和死亡,随浓度升高,作用增强。结论:防己诺林碱可以显著诱导乳腺癌细胞发生凋亡,有一定的抗肿瘤作用价值。

关键词：乳腺癌防己诺林碱细胞凋亡

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防己诺林碱抑制黑色素瘤的增殖转移

实用药物与临床 2016年第10期19卷 1219-1223页

作者：郭冰玉张宇回蔷全亮亮陶凯沈阳军区总医院整形外科沈阳110840

目的观察防己诺林碱对黑色素瘤细胞生长转移的影响。方法通过MTT实验,观察不同浓度防己诺林碱对A375细胞增殖的影响;利用Transwell实验,检测不同浓度防己诺林碱对A375细胞转移功能的影响。通过Western blot和RT-PCR,检测防己诺林碱对A37... 详细信息

目的观察防己诺林碱对黑色素瘤细胞生长转移的影响。方法通过MTT实验,观察不同浓度防己诺林碱对A375细胞增殖的影响;利用Transwell实验,检测不同浓度防己诺林碱对A375细胞转移功能的影响。通过Western blot和RT-PCR,检测防己诺林碱对A375生长转移相关蛋白的影响。结果防己诺林碱可以抑制黑色素瘤细胞A375的增殖转移。10、20、40μM/L防己诺林碱处理A375细胞后,对其增殖的抑制率分别为43.81%±1.53%、48.64%±4.65%、50.69%±4.99%。20、40μM/L防己诺林碱处理A375细胞作用24 h后,对其转移的抑制率分别为14.95%±4.31%、33.03%±5.46%。防己诺林碱显著抑制细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、CDK4、CDK6、基质金属蛋白酶-2(MMP2)的表达(P防己诺林碱能显著抑制A375细胞的增殖转移,可作为治疗黑色素瘤的潜在化疗药物进行深入研究。

关键词：防己诺林碱增殖转移 A375 黑色素瘤

防己诺林碱增强吉西他滨诱导的黑色素瘤细胞凋亡

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临床军医杂志 2015年第10期43卷 1026-1030页

作者：郭冰玉张宇回蔷全亮亮陶凯沈阳军区总医院整形外科辽宁沈阳110016

目的观察防己诺林碱对吉西他滨导致的细胞凋亡的影响,并初步探讨其作用机制。方法将人黑色素瘤细胞A375分为4组,分别用生理盐水(对照),吉西他滨、防己诺林碱以及两种药物联合处理,通过MTT的方法检测不同时间不同处理因素作用下细胞的光... 详细信息

目的观察防己诺林碱对吉西他滨导致的细胞凋亡的影响,并初步探讨其作用机制。方法将人黑色素瘤细胞A375分为4组,分别用生理盐水(对照),吉西他滨、防己诺林碱以及两种药物联合处理,通过MTT的方法检测不同时间不同处理因素作用下细胞的光密度值(OD490),确定药物对细胞增殖的作用;用AV-PI染色的方法用流式细胞仪检测不同组凋亡细胞比例;Hoechest 33258染色的方法观察不同组别下细胞的凋亡情况;通过Western Blot以及Realtime PCR检测不同因素作用下凋亡相关蛋白的变化。结果对细胞作用24 h时,10μg/ml防己诺林碱,1μg/ml吉西他滨,以及两种药物联合处理组A375细胞增殖的抑制率分别为4.07%±1.95%,45.22%±2.25%和75.71%±1.01%。两种药物联用A375细胞增殖的抑制作用显著强于各单药组作用,各组数据间差异显著(P防己诺林碱也可以显著增强吉西他滨对凋亡相关蛋白Bcl-2、BAX和Caspase 3的调控。结论低浓度防己诺林碱(10μg/ml)可以显著增强极低浓度的吉西他滨(0.01×PPC)对抑制黑色素瘤细胞A375细胞凋亡的促进作用,联合应用可达到更好的治疗效果。

关键词：防己诺林碱吉西他滨 A375 黑色素瘤