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间隙连接及其调控因素

生物化学与生物物理进展 2001年第4期28卷 463-466页

作者：杨德鸿高天明陈建庭金大地第一军医大学南方医院广州510515 第一军医大学基础部生理教研室广州510515 第一军医大学南方医院骨科

概述了间隙连接的结构和功能 ,以及pH值、电压、生长因子对它的调节作用 .间隙连接作为相邻细胞间信息物质通道 ,起着传递细胞信息 ,协调细胞群体功能的作用 ,但是其形成过程以及对机体生理功能影响的研究有待进一步深入 .pH值降低可引... 详细信息

概述了间隙连接的结构和功能 ,以及pH值、电压、生长因子对它的调节作用 .间隙连接作为相邻细胞间信息物质通道 ,起着传递细胞信息 ,协调细胞群体功能的作用 ,但是其形成过程以及对机体生理功能影响的研究有待进一步深入 .pH值降低可引起间隙连接通道的关闭 ,电压升高降低通道的导电性 ,生长因子可通过影响间隙连接蛋白的形成和降解。

关键词：间隙连接 pH值电压生长因子调控因素细胞通讯

CYLD在心脏发育过程中调节间隙连接形成的分子机制

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CYLD在心脏发育过程中调节间隙连接形成的分子机制

作者：李洪杰山东师范大学

学位级别：硕士

致心律失常性心肌病(Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy,ARVC)是一种典型的慢性、进行性、可遗传的心脏疾病,具有广泛的临床表征。其主要特征是在形态学、组织学和心室功能保持正常的情况下,早期容易发生室性心律失常和... 详细信息

致心律失常性心肌病(Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy,ARVC)是一种典型的慢性、进行性、可遗传的心脏疾病,具有广泛的临床表征。其主要特征是在形态学、组织学和心室功能保持正常的情况下,早期容易发生室性心律失常和心脏性猝死。随着疾病的发展,心肌细胞逐渐丧失传递电脉冲信号的能力,同时心肌细胞可能伴随着炎症、纤维化和脂肪化的发生。在心脏发育成熟过程中,间隙连接形成的半通道能够介导电脉冲信号的传导,从而将心肌细胞彼此连接为一个整体发挥功能。然而,对于心肌细胞中间隙连接的组装分子机制还有待于进一步的研究和完善。Cyld是从家族性圆柱瘤(Cylindromatosis)病人中鉴定出的一种肿瘤抑制基因,其编码的蛋白命名为CYLD。CYLD参与多种生理活动以及抑制肿瘤疾病的发生,例如精子的发生、纤毛的发生、免疫调节以及通过Hippo信号通路抑制肝脏肿瘤细胞的迁移等。目前,对CYLD在心脏中的研究显示,CYLD能够抑制心肌细胞自噬溶酶体外排从而加剧压力超负荷诱导的心肌病。这提示我们CYLD在维持心脏功能中可能发挥重要作用;此外,还有研究显示某些桥粒分子发生基因突变后会间接造成心肌细胞间隙连接无法正确组装并导致电信号传导出现异常,但是对CYLD是否调节心肌细胞中间隙连接的组装还有待于进一步的研究和验证。在本研究中,我们对小鼠不同发育时期的心脏通过蛋白质质谱鉴定发现,CYLD在小鼠心脏成熟期的表达水平显著高于发育期。在组织水平上,通过Masson’s三色染色实验发现与野生型小鼠相比,Cyld基因敲除小鼠的心脏纤维化程度明显增加;此外,我们通过透射电子显微镜观察野生型和Cyld基因敲除小鼠的心脏结构发现,与野生型小鼠相比,Cyld基因敲除小鼠心脏闰盘结构处的间隙连接明显受损。之后我们通过免疫荧光实验,在细胞水平上进一步证实了上述的实验结果。另外,我们还发现CYLD对心脏间隙连接的调节主要是依赖其去泛素化酶活性。在探究CYLD缺失诱导心脏间隙连接受损的分子机制方面,我们通过免疫沉淀联合质谱鉴定发现桥粒斑珠蛋白Plakoglobin(PG)能够与CYLD发生相互作用,之后在细胞水平上通过免疫沉淀实验进一步证实了两者之间存在相互作用,同时也确定了PG与CYLD发生相互作用的结构域分别是PG中央的Armadillo结构域和CYLD去泛素化酶结构域。此外,我们还证实了CYLD特异性去除PG的泛素链修饰的位点是PG的第499位赖氨酸残基。随后,通过免疫沉淀实验和免疫荧光实验,我们发现CYLD去除PG的泛素链修饰后能够促进PG与桥粒斑蛋白(Desmoplakin,DP)、连接蛋白43(Connexin43,Cx43)和微管末端结合蛋白1(End-binding protein 1,EB1)的相互作用。通过免疫荧光实验和活细胞延时成像实验,我们发现在CYLD敲低的心肌细胞中,EB1运输Cx43囊泡沿微管向细胞膜转运的能力显著下降;与对照组相比,CYLD敲低组的间隙连接以及Cx43的膜定位都出现明显异常。之后,我们通过在敲低CYLD的H9c2细胞中过表达去泛素化形式的PG后发现,过表达去泛素化形式的PG能够明显恢复因CYLD缺失造成的心肌细胞间隙连接受损。综上所述,我们发现小鼠心脏缺失CYLD会损害心脏闰盘结构处间隙连接的形成。在分子机制研究中,我们发现CYLD通过其去泛素化酶结构域介导与PG的Armadillo结构域发生相互作用,并特异性去除PG K499位点的多聚泛素链修饰;PG的去泛素化能够增强PG-DP-EB1-Cx43蛋白复合物的稳定性,从而促进间隙连接关键成分Cx43沿微管向细胞膜的运输,最终促进心肌细胞间隙连接的组装。这些发现揭示了CYLD在调节心脏间隙连接组装中发挥着重要作用,并对检测和预防ARVC具有重要的指导意义。

关键词： CYLD Plakoglobin 间隙连接泛素化致心律失常性心肌病

间隙连接蛋白Connexin 43介导的胶质瘤替莫唑胺耐药研究进展

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中国药科大学学报 2018年第6期49卷 646-652页

作者：覃虹锟桂艳萍王亚菁赵丽中国药科大学江苏省肿瘤发生与干预重点实验室南京210009 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009 中国药科大学基础医学与临床药学学院生理学教研室南京210009

间隙连接是哺乳动物细胞间由间隙连接蛋白组成的通道,是细胞进行物质交换和信号传递的重要结构。间隙连接蛋白Connexin 43(Cx43)是中枢神经系统中表达最丰富的间隙连接蛋白。越来越多的证据表明,Cx43与胶质瘤的恶性生物学行为有着密切联... 详细信息

间隙连接是哺乳动物细胞间由间隙连接蛋白组成的通道,是细胞进行物质交换和信号传递的重要结构。间隙连接蛋白Connexin 43(Cx43)是中枢神经系统中表达最丰富的间隙连接蛋白。越来越多的证据表明,Cx43与胶质瘤的恶性生物学行为有着密切联系,对胶质瘤的发生发展具有广泛的调节作用。替莫唑胺是目前治疗胶质瘤的一线化疗药物,随着治疗时间延长,部分患者对其耐药并导致疾病进展,Cx43在胶质瘤中的异常表达可能是患者对替莫唑胺耐药的重要原因之一。本文就Cx43的结构与功能、替莫唑胺耐药产生的机制、Cx43介导胶质瘤替莫唑胺耐药的研究进展及以Cx43为靶点的抗肿瘤候选化合物进行综述,以期为胶质瘤治疗方案提供新的理论依据。

关键词：胶质瘤间隙连接替莫唑胺肿瘤耐药研究进展

蟾蜍灵通过调节细胞间隙连接通讯抑制PDGF-BB诱导的系膜细胞增殖

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中国当代儿科杂志 2012年第12期14卷 982-987页

作者：韩瑛张爱青张俊龚晶李善文甘卫华南京医科大学第二附属医院儿童医学中心儿肾科江苏南京210003

目的探讨细胞间隙连接通讯(GJIC)在蟾蜍灵抑制肾小球系膜细胞(MC)增殖中的作用及可能的机制。方法以体外培养的系膜细胞为研究对象,血小板衍生生长因子(PDGF-BB)诱导系膜细胞增殖,蟾蜍灵干预。MTT法测定细胞增殖,Lucifer Yellow划痕标... 详细信息

目的探讨细胞间隙连接通讯(GJIC)在蟾蜍灵抑制肾小球系膜细胞(MC)增殖中的作用及可能的机制。方法以体外培养的系膜细胞为研究对象,血小板衍生生长因子(PDGF-BB)诱导系膜细胞增殖,蟾蜍灵干预。MTT法测定细胞增殖,Lucifer Yellow划痕标记染料示踪技术(SLDT)观察GJIC的改变,RT-PCR法测定间隙连接蛋白(Cx)43、45、40基因在转录水平的改变情况,激光共聚焦显微术结合Fura-3染色法测定细胞内游离钙离子([Ca2+]i)浓度。结果 MTT结果显示蟾蜍灵能够抑制PDGF-BB引起的系膜细胞增殖(P0.05),同时伴有细胞[Ca2+]i浓度升高(P<0.01);蟾蜍灵干预则可改善PDGF-BB引起的GJIC的抑制,下调PDGF-BB引起的Cx45和Cx40 mRNA的表达(P<0.01),同时降低细胞[Ca2+]i浓度(P<0.01)。结论蟾蜍灵可能通过从转录水平调节系膜细胞Cx45和Cx40的表达,降低细胞[Ca2+]i浓度,改善GJIC从而抑制系膜细胞增殖。

关键词：间隙连接蟾蜍灵细胞交流 PDGF-BB 系膜细胞

不同β受体阻滞剂对大鼠心肌间隙连接结构作用的对比研究

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中华心血管病杂志 2007年第2期35卷 182-186页

作者：范书英柯元南曾玉杰苏德淳王勇张培卫生部中日友好医院心内科北京100029 大连医科大学附属第一医院心内科北京大学医学部基因中心

目的比较三代β受体阻滞剂的代表药物卡维地洛、美托洛尔及普萘洛尔对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌间隙连接(GJ)结构的不同作用。方法将大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组、卡维地洛组、美托洛尔组及普萘洛尔组。除假手术组只穿线不结... 详细信息

目的比较三代β受体阻滞剂的代表药物卡维地洛、美托洛尔及普萘洛尔对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌间隙连接(GJ)结构的不同作用。方法将大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组、卡维地洛组、美托洛尔组及普萘洛尔组。除假手术组只穿线不结扎外,其余各组均结扎左冠状动脉前降支30 min,然后松开结扎线复灌4 h,建立心肌缺血再灌注损伤模型。于再灌4 h 末用免疫荧光和激光扫描共聚焦显微镜技术观察心肌间隙连接蛋白43(CX43)的分布及组成变化,用激光扫描共聚焦显微镜对 CX43进行定量。结果与假手术组相比,缺血再灌注组 CX43-GJ 结构明显异常。与缺血再灌注组比较,卡维地洛组、美托洛尔组和普萘洛尔组 CX43-GJ 损伤减轻。各药物治疗组间比较,卡维地洛组 CX43-GJ 结构损伤最轻。结论各种β受体阻滞剂均具有保护心肌 GJ 结构的作用,以卡维地洛的作用最明显。

关键词：心肌再灌注损伤肾上腺素能β受体拮抗剂连接蛋白43 间隙连接

流体剪切力作用下无间隙连接成骨细胞阵列内的钙响应

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医用生物力学 2011年第5期26卷 402-407页

作者：胡漫李平高宇欣吕东媛孙树津龙勉郭向东霍波中国科学院力学研究所微重力重点实验室生物力学和生物工程中心北京100190 中国医学科学院北京协和医院北京100730 哥伦比亚大学生物医学工程系美国纽约

目的研究间隙连接和ATP在力致胞间钙传递过程中各自的作用。方法首先应用微模式化方法建立无间隙连接的成骨细胞阵列,再利用流动腔对细胞施加流体剪切力,观察并分析细胞的钙响应特征参数。结果细胞间无物理连接时,仍会出现多个钙响应峰... 详细信息

目的研究间隙连接和ATP在力致胞间钙传递过程中各自的作用。方法首先应用微模式化方法建立无间隙连接的成骨细胞阵列,再利用流动腔对细胞施加流体剪切力,观察并分析细胞的钙响应特征参数。结果细胞间无物理连接时,仍会出现多个钙响应峰,但第1峰的响应时间与有间隙连接时相比明显加长。除去胞外或胞内钙时,只有约40%的细胞发生钙响应,且单峰与多峰约各占一半。阻断胞外ATP通路后,只有约20%的细胞有钙响应,且大多为单峰。结论细胞间的间隙连接不存在时,ATP是介导细胞间钙传递的主要途径,说明间隙连接不是细胞间力致钙响应的必需途径。

关键词：成骨细胞流体剪切力钙响应间隙连接信号传导生物力学

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间隙连接与肿瘤发生

癌症 1990年第2期9卷 148-150页

作者：林文娜李新人南京大学生物系

在多细胞生物体中,细胞间通讯有重要意义。细胞之间的通讯可以通过不同的形式,例如由激素分子传递的远距离通讯,以及通过突触进行的神经信息传递。20年前人们又发现了另一种称之为“间隙连接”(Gap Junction)的结构。

关键词：间隙连接肿瘤发生

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间隙连接对胶接接头应力分布和强度的影响

宇航材料工艺 2004年第4期34卷 39-43页

作者：孔凡荣游敏郑小玲杨春梅三峡大学机械与材料学院宜昌443002

运用弹塑性有限元法结合实验研究了连续和间隙连接的单搭接接头应力分布规律 ,并考虑了胶瘤的影响。结果表明 ,在相当大间隙长度范围内和适当的间隙位置条件下 ,间隙连接接头并没有大幅度地减小其承载能力 ,相反其有效搭接区域剪切强度... 详细信息

运用弹塑性有限元法结合实验研究了连续和间隙连接的单搭接接头应力分布规律 ,并考虑了胶瘤的影响。结果表明 ,在相当大间隙长度范围内和适当的间隙位置条件下 ,间隙连接接头并没有大幅度地减小其承载能力 ,相反其有效搭接区域剪切强度呈明显升高趋势 ;胶层应力峰值仍然发生在搭接末端 ;胶瘤承担了相当大的载荷作用 ;过大的间隙长度以及不当的间隙位置会导致胶层靠近间隙端应力集中明显加剧 ,成为新的高应力区 ,可能导致接头破坏模式的改变。

关键词：间隙连接胶接接头应力分布强度有限元法胶瘤胶粘剂

低强度微波辐射对兔眼晶体上皮细胞间隙连接通讯功能的影响(英文)

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Chinese Medical Journal 2002年第12期115卷 1873-1876,154页

作者：叶娟姚克曾群力鲁德强浙江大学医学院附属第二医院眼科中心杭州310009 浙江大学生物电磁学研究所杭州310006

目的　研究低强度微波辐射对兔眼晶状体上皮细胞细胞间隙连接通讯功能的影响及其机理。方法　健康家兔接受 3h 5mW/cm2 或 10mW/cm2 微波辐射。取兔双眼晶体前囊膜 ,用 5 ,6 羟基荧光素乙酸乙酰盐染色作激光共聚焦显微镜晶体上皮细胞荧... 详细信息

目的　研究低强度微波辐射对兔眼晶状体上皮细胞细胞间隙连接通讯功能的影响及其机理。方法　健康家兔接受 3h 5mW/cm2 或 10mW/cm2 微波辐射。取兔双眼晶体前囊膜 ,用 5 ,6 羟基荧光素乙酸乙酰盐染色作激光共聚焦显微镜晶体上皮细胞荧光淬灭及恢复情况测定。用免疫荧光法标记Cx4 3作定位检测。结果　接受 5mW /cm2 或 10mW /cm2 微波辐射后兔眼晶体上皮细胞荧光恢复速度明显减慢 ,GJIC功能破坏。Cx4 3荧光标记定位结果显示 ,5mW/cm2 实验组Cx4 3阳性膜表达减少 ;10mW/cm2 实验组出现Cx4 3的细胞外聚集 ,胞浆和细胞核内位移。结论　 5mW/cm2 和 10mW/cm2 低强度微波通过破坏Cx4 3的正常功能定位而抑制晶体上皮细胞间GJIC功能 ,破坏晶体内稳态 ,促使晶体上皮细胞发生凋亡 ,诱发白内障。

关键词：微波辐射晶状体上皮细胞间隙连接连接蛋白43 白内障