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免疫检查点抑制剂在治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷型结直肠癌中的研究进展

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实用药物与临床 2024年第6期27卷 469-476页

作者：姜忠韬李阳菅凌燕中国医科大学附属盛京医院药学部辽宁沈阳110004

在患有微卫星高度不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)型结直肠癌(CRC)患者中,免疫检查点抑制剂(ICIs)具有良好的疗效。本文对MSI-H/dMMR型结直肠癌的流行病学与生物学特点、ICIs对其治疗的临床效果及ICIs毒性与不良反应进行综述。

关键词：结直肠癌错配修复缺陷微卫星高度不稳定性免疫检查点抑制剂

恩沃利单抗治疗晚期微卫星高度不稳定/错配修复缺陷结肠癌长获益后再发小细胞肺癌1例

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中华肿瘤杂志 2023年第11期45卷 988-990页

作者：刘畅孟凡路关莎莎钟殿胜天津医科大学总医院肿瘤内科天津300052

患者男,61岁,因“腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月”于2017年5月8日就诊。既往体健,吸烟史10年(平均20支/d),饮酒史8年(平均100 ml/d),一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示,回盲部占位性病变,肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic ... 详细信息

患者男,61岁,因“腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月”于2017年5月8日就诊。既往体健,吸烟史10年(平均20支/d),饮酒史8年(平均100 ml/d),一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示,回盲部占位性病变,肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)7.29 ng/ml。5月21日行剖腹探查+右半结肠切除+腹腔淋巴结清扫+末段回肠横结肠吻合术。术后病理诊断:(结肠)黏液腺癌,部分呈印戒细胞癌,侵及肠壁全层。免疫组化染色:癌细胞错配修复蛋白同源物1(mutL protein homolog 1,MLH1)、减数分裂后分离增强蛋白2弱阳性,错配修复蛋白同源物2(mutS protein homolog 2,MSH2)、错配修复蛋白同源物6阴性,Ki⁃67指数约为70%,肠周淋巴结可见转移癌(5/17)。

关键词：结肠肿瘤恩沃利单抗微卫星高度不稳定错配修复缺陷小细胞肺癌

“死亡荒漠”的“绿洲”:重视微卫星高度不稳定/错配修复缺陷胰腺癌的诊断与治疗

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中华消化外科杂志 2023年第5期22卷 588-592页

作者：杨尹默董睿涵张兴胜马永蔌北京大学第一医院肝胆胰外科北京100034

胰腺癌是预后较差的消化道恶性肿瘤,多数患者对传统化疗、靶向治疗及免疫治疗等策略不敏感。具有微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI⁃H/dMMR)特征的胰腺癌临床较为罕见,具有不同于常见胰腺癌的病理学特征并有较好预后。合理获取胰腺肿... 详细信息

胰腺癌是预后较差的消化道恶性肿瘤,多数患者对传统化疗、靶向治疗及免疫治疗等策略不敏感。具有微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI⁃H/dMMR)特征的胰腺癌临床较为罕见,具有不同于常见胰腺癌的病理学特征并有较好预后。合理获取胰腺肿瘤病理学标本,准确评估其MSI⁃H/dMMR特征有助于患者的精确诊断。以免疫治疗为基础的个体化治疗能显著改善MSI⁃H/dMMR胰腺癌患者预后。笔者结合国内外文献,深入探讨MSI⁃H/dMMR胰腺癌的诊断与治疗现状以及研究热点。

关键词：胰腺肿瘤高度微卫星不稳定错配修复缺陷诊断免疫治疗

错配修复缺陷型子宫内膜癌的临床、病理特点和LS-EC的诊断

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错配修复缺陷型子宫内膜癌的临床、病理特点和LS-EC的诊断

作者：陈媛媛河北医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨错配修复缺陷型子宫内膜癌的临床、病理特点,并将错配修复(mismatch repair,MMR)蛋白作为筛查林奇综合征的依据,分析如何在临床工作中高效筛查并诊断林奇综合征相关子宫内膜癌(Lynch syndrome associated endometrial carcinom... 详细信息

目的:探讨错配修复缺陷型子宫内膜癌的临床、病理特点,并将错配修复(mismatch repair,MMR)蛋白作为筛查林奇综合征的依据,分析如何在临床工作中高效筛查并诊断林奇综合征相关子宫内膜癌(Lynch syndrome associated endometrial carcinoma,LS-EC)。方法:1.选取2019年1月至2022年1月于河北医科大学第四医院东院行手术治疗的子宫内膜癌患者258例,根据手术病理的免疫组化结果,将所有子宫内膜癌患者分为错配修复蛋白缺陷组(deficient mismatch repair,d-MMR)和错配修复蛋白阳性组(proficient mismatch repair,p-MMR),分析MMR蛋白缺陷患者临床、病理特点。并将23例MMR蛋白缺陷患者外周血标本送至相关实验室,进行基因检测诊断林奇综合征。根据基因检测结果,分为LS-EC组、非LS-EC组,分析LS-EC患者的临床、病理特点。2.采用SPSS26.0统计软件进行分析,计量资料符合正态分布以均数±标准差(X±S)表示,组间比较应用Student t检验;计数资料采用例数(n)或百分比(%)表示,组间比较应用卡方检验或Fisher精确检验分析,P缺陷组共57例,以MLH1/PMS2共同缺失最多(35/57),其他分别是PMS2单独缺失9例,MSH2/MSH6共同缺失6例,MSH6单独缺失4例,MLH1单独缺失1例、PMS2/MSH6共同缺失1例,PMS2/MSH2共同缺失1例。通常MLH1缺失伴随PMS2缺失、MSH2缺失伴随MSH6缺失;2.MMR蛋白缺陷组与MMR蛋白阳性组其在发病年龄、初潮年龄、体重指数、肿瘤大小、淋巴结转移、病理类型、分期以及雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、p53的野生或突变等方面没有明显差异,P>0.05;3.MMR蛋白缺陷组与MMR蛋白阳性组在病理分级、深肌层浸润、脉管瘤栓、结直肠癌史及ki67表达等方面差异有统计学意义,P错配修复缺陷以MLH1/PMS2共同缺失最多。2.错配修复缺陷型子宫内膜癌患者具有病理分级高,深肌层浸润多见、脉管瘤栓多见、ki67表达水平高、患结直肠癌概率高的特点。3.LS-EC中MLH1基因突变概率最高。LS-EC患者具有家族聚集性发病,病理分级高的特点。4.免疫组化和基因检测结果不一致,约34.8%的d-MMR子宫内膜癌与MMR基因突变有关,确诊LS-EC存在挑战性。

关键词：子宫内膜癌错配修复缺陷免疫组化林奇综合征林奇样综合征

错配修复通路缺陷型子宫内膜癌的临床病理特点及其治疗的研究进展

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中华医学杂志 2023年第20期103卷 1580-1584页

作者：陈瑶李阳吕卫国浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤科杭州310000 浙江省生育健康研究中医药重点实验室杭州310006 浙江省女性生殖健康研究重点实验室杭州310006

约30%的子宫内膜癌患者存在DNA错配修复通路缺陷,该类患者与多个不良预后指标(如淋巴脉管浸润、深肌层浸润等)显著相关,术后需要辅助治疗的可能性较大。临床上根据其发病机制可分为林奇综合征病例、林奇样综合征病例和MutL同源物1(MLH1... 详细信息

约30%的子宫内膜癌患者存在DNA错配修复通路缺陷,该类患者与多个不良预后指标(如淋巴脉管浸润、深肌层浸润等)显著相关,术后需要辅助治疗的可能性较大。临床上根据其发病机制可分为林奇综合征病例、林奇样综合征病例和MutL同源物1(MLH1)启动子高甲基化型病例。林奇综合征病例和林奇样综合征病例常有更高的程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)表达,对免疫治疗反应良好,而MLH1启动子高甲基化型病例从免疫治疗中获益有限。这种差异可能与微卫星不稳定的强度及由此产生的肿瘤突变负荷有关。本文对错配修复通路缺陷型子宫内膜癌患者的临床病理特点及治疗进展进行综述,以探索对该类患者的个体化治疗方案。

关键词：子宫内膜肿瘤分子分型错配修复缺陷微卫星不稳定林奇综合征

帕博利珠单抗在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷的非结肠癌患者中的疗效:KEYNOTE-158Ⅱ期研究的结果

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中国肿瘤临床 2023年第15期50卷 774-777页

作者：胡华斌(翻译) 邓艳红(审校) 中山大学附属第六医院肿瘤内科广东省胃肠病学研究所广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室广州市510655 重庆医科大学附属第一医院肿瘤科

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定肿瘤具有较强的免疫原性,可能对免疫检查点抑制剂治疗敏感。KEYNOTE-158Ⅱ期研究评估帕博利珠单抗在既往标准治疗后疾病进展或不耐受的晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌肿瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性。本研究入... 详细信息

错配修复缺陷/微卫星高度不稳定肿瘤具有较强的免疫原性,可能对免疫检查点抑制剂治疗敏感。KEYNOTE-158Ⅱ期研究评估帕博利珠单抗在既往标准治疗后疾病进展或不耐受的晚期dMMR/MSI-H非结直肠癌肿瘤患者中的抗肿瘤活性和安全性。本研究入组233例患者(包括27个瘤种),至本次分析数据截止时中位随访时间为13.4个月,客观缓解率为34.3%(95%CI:28.3%~40.8%)。中位无进展生存期为4.1个月(95%CI:2.4~4.9个月),中位总生存期为23.5个月(95%CI:13.5个月~未达到)。治疗相关不良事件发生率为64.8%(3~5级为14.6%)。帕博利珠单抗在晚期经治MSI-H/dMMR非结直肠癌患者中具有持久的临床获益。

关键词：生物标志物实体瘤免疫治疗微卫星不稳定性错配修复缺陷不限瘤种

程序性死亡蛋白-1抑制剂单药新辅助治疗局部进展期错配修复缺陷或微卫星高度不稳定结直肠癌的安全性及其疗效

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中华胃肠外科杂志 2022年第3期25卷 257-261页

作者：裴风云吴晶晶赵严冬何婉黄美近黄俊中山大学附属第六医院结直肠肛门外科广州510655 中山大学附属第六医院病理科广州510655 深圳市人民医院肿瘤内科深圳518020 广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室广州510655 广东省胃肠病学研究所广州510655

目的探究程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效。方法采用描述性病例系列研究方法,回顾性分析2020年6月至2021年3月间,中山大学附属第六医院结直... 详细信息

目的探究程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效。方法采用描述性病例系列研究方法,回顾性分析2020年6月至2021年3月间,中山大学附属第六医院结直肠肛门外科收治的8例初诊影像学分期为T3~4N0~2M0的dMMR或MSI-H结直肠癌患者,其中男性5例,女性3例;中位年龄为57.5(41~69)岁;3例患者肿瘤临床TNM分期为Ⅱ期,5例为Ⅲ期。所有患者在接受根治性手术前均接受了6个疗程单药PD-1单抗探索性治疗。观察指标:(1)治疗情况;(2)不良事件发生情况;(3)根治性手术结果。结果全组8例患者经完整新辅助免疫治疗后,7例达到病理完全缓解(pCR),主要病理缓解(mPR)8例。全组患者接受新辅助免疫治疗后,均未发生3级及以上免疫治疗相关不良事件(CTCAE 5.0版);8例患者中有6例发生了13例次1~2级免疫治疗相关不良事件,包括食欲减退(3例次)、头晕(2例次)、口干(2例次)、关节痛(1例次)、血清转氨酶升高(1例次)、味觉障碍(1例次)、瘙痒或皮疹(1例次)、恶心(1例次)和睡眠障碍(1例次);另2例患者未发生任何免疫治疗相关不良事件。在末次新辅助治疗结束后中位21.5(16.0~30.0)d内,所有患者均进行了肿瘤根治性切除手术。全组患者未发生因免疫治疗相关不良事件而推迟根治性手术的情况,术后均未发生肠梗阻,吻合口出血、吻合口狭窄、吻合口漏以及切口感染等手术相关不良事件。结论本研究采用的单药新辅助免疫治疗方案对局部进展期dMMR或MSI-H结直肠癌患者是安全的,且显著有效。

关键词：结直肠癌错配修复缺陷微卫星高度不稳定新辅助免疫治疗程序性死亡蛋白-1抑制剂

帕博利珠单抗对于微卫星高度不稳定或错配修复缺陷肿瘤的疗效:来自Ⅱ期KEYNOTE-158研究的最新分析

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中国肿瘤临床 2023年第15期50卷 769-773页

作者：沈锋(翻译/审校) 海军军医大学第三附属医院肝外四科上海市200433

多队列Ⅱ期研究KEYNOTE-158已证实帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期微卫星高度不稳定或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)实体瘤患者中的抗肿瘤活性,本文报道该研究队列K的长期随访结果。队列K纳入标准一线治疗失败或不耐受的晚期MSI-H/dMMR... 详细信息

多队列Ⅱ期研究KEYNOTE-158已证实帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期微卫星高度不稳定或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)实体瘤患者中的抗肿瘤活性,本文报道该研究队列K的长期随访结果。队列K纳入标准一线治疗失败或不耐受的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者共351例(包括28种肿瘤类型),最常见的瘤种是子宫内膜癌(22.5%)、胃癌(14.5%)、小肠癌(7.4%)、卵巢癌(7.1%)、胆管癌/胆道癌(6.3%)、胰腺癌(6.3%)和脑癌(6.0%)。从首次给药到数据库截止的中位时间为37.5个月(范围:0.2~55.6个月)。疗效分析人群(n=321)的客观缓解率为30.8%(95%CI:25.8%~36.2%),中位持续缓解时间为47.5个月(范围:2.1+~51.1+个月)。中位无进展生存期为3.5个月(95%CI:2.3~4.2个月),中位总生存期为20.1个月(95%CI:14.1~27.1个月)。接受≥1次帕博利珠单抗治疗的患者(n=351)中,治疗相关不良事件的发生率为64.7%(3~5级:12.0%)。帕博利珠单抗在晚期经治MSI-H/dMMR非结直肠癌患者中显示出持久的临床获益和可控的毒性反应。

关键词：生物标志物实体瘤免疫治疗微卫星不稳定性错配修复缺陷不限瘤种

胃癌患者错配修复缺陷和PIK3CA基因突变与临床病理特征的关系

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现代肿瘤医学 2022年第24期30卷 4480-4485页

作者：王一琳高晓红钱雪霞彭阳张红娟王凯靖吴俊峰郭星胡沛臻中国人民解放军空军军医大学第一附属医院病理科陕西西安710032

目的:分析胃癌中错配修复缺陷(dMMR)和PIK3CA基因突变分别与临床病理特征的关联,以及两者之间的相关性。方法:选取本中心554例胃癌肿瘤组织标本,收集临床病理参数。免疫组化检测错配修复蛋白MSH2、MSH6、MLH1和PMS2,评判是否为dMMR。ARM... 详细信息

目的:分析胃癌中错配修复缺陷(dMMR)和PIK3CA基因突变分别与临床病理特征的关联,以及两者之间的相关性。方法:选取本中心554例胃癌肿瘤组织标本,收集临床病理参数。免疫组化检测错配修复蛋白MSH2、MSH6、MLH1和PMS2,评判是否为dMMR。ARMS-PCR检测PIK3CA基因突变。应用统计学方法,分析dMMR和PIK3CA突变与临床病理特征的关系,以及dMMR与PIK3CA突变的关联。结果:554例胃癌患者中,dMMR 30例(5.4%)。其中,MLH1和PMS2双缺失27例(90.0%),MSH2和MSH6双缺失2例(6.7%),PMS2缺失1例(3.3%)。PIK3CA突变34例(6.1%),其中15例E545K(44.1%),7例E542K(20.1%),1例E545D(2.9%),6例H1047R(17.6%),4例H1047L(11.8%),1例E545K和E542K双突变(2.9%)。9号外显子突变24例(70.6%),20号外显子突变10例(29.4%)。单因素分析发现,dMMR与女性,年龄>65岁,肿瘤直径>5 cm,肿瘤未侵及浆膜,无淋巴结转移,Ki-67增殖指数较大相关,且dMMR组肿瘤更容易发生在胃窦幽门部(均P<0.05)。PIK3CA突变与肿瘤直径较大(P=0.008),神经侵犯(P=0.031)相关。PIK3CA 20号外显子突变的胃癌有70%发生于胃窦幽门部,显著高于9号外显子的12.5%(P=0.013)。比较dMMR和pMMR中PIK3CA突变率,dMMR组中PIK3CA突变7例(23.3%),pMMR组中PIK3CA突变27例(5.2%),有统计学差异(P=0.001)。dMMR患者中,PIK3CA突变组神经侵犯发生率高于野生组,但是差异无统计学意义。结论:胃癌患者中,相对于pMMR组,dMMR肿瘤较少侵及浆膜,较少发生淋巴结转移。dMMR组PIK3CA突变率显著高于pMMR组。PIK3CA突变患者,更容易发生神经侵犯,肿瘤直径较大。因此PIK3CA突变可能会削弱dMMR对于预后的较好影响,同时20号外显子突变可能比9号外显子突变预后良好,对胃癌临床治疗方案选择有一定参考意义。

关键词：胃癌错配修复缺陷 dMMR PIK3CA