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铜死亡及铜代谢在卵巢癌中的研究进展

中国妇产科临床杂志 2024年第4期 358-360页

作者：方婷施晓鋆贵州医科大学临床医学院

卵巢癌（ovarian cancer, OC）缺乏有效的早期检测手段，大多数的卵巢癌通常被诊断为转移性病变，其复发率很高，极易发生耐药，使得临床治疗卵巢癌的效果受到局限。目前手术加化疗联合靶向药物维持治疗是各大指南推荐晚期卵巢癌和复发... 详细信息

卵巢癌（ovarian cancer, OC）缺乏有效的早期检测手段，大多数的卵巢癌通常被诊断为转移性病变，其复发率很高，极易发生耐药，使得临床治疗卵巢癌的效果受到局限。目前手术加化疗联合靶向药物维持治疗是各大指南推荐晚期卵巢癌和复发性卵巢癌的标准治疗模式，但仍存在较大治疗争议。因此，寻找克服卵巢癌复发和耐药患者潜在治疗新策略仍是临床急需解决的问题。最近提出一种新的调节性细胞死亡方式——“铜死亡（cuprotosis）”，铜是一切生物体代谢必不可少的辅因子，它能通过多种机制诱发细胞死亡。“铜死亡”的提出为铜所诱发的细胞死亡又增添了新思路，在肿瘤的预防与治疗中也具有巨大的潜力。因此，本文概述铜死亡及铜代谢抗肿瘤的作用机理及其在卵巢癌变中的研究进展，为卵巢癌治疗提供新的基础。

关键词：卵巢癌铜代谢铜死亡铜离子载体肿瘤治疗

铜死亡相关基因及长链非编码RNA在肝细胞癌中的研究进展

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中华医学杂志 2024年第12期104卷 976-980页

作者：薛文欣李满董可帅余佳武汉大学人民医院肝胆外科武汉430060

肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤,具有高度异质性和不良预后,早期预测和治疗仍较为棘手。而铜死亡是最近发现的一种全新的程序性细胞死亡机制,主要与铜引发的铁硫蛋白不稳定引起以及线粒体内硫辛酰化蛋白的聚集有关。近年来,越来越多的研... 详细信息

肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤,具有高度异质性和不良预后,早期预测和治疗仍较为棘手。而铜死亡是最近发现的一种全新的程序性细胞死亡机制,主要与铜引发的铁硫蛋白不稳定引起以及线粒体内硫辛酰化蛋白的聚集有关。近年来,越来越多的研究开始关注铜死亡在肝细胞癌中的作用和机制,试图从铜死亡入手探究肝癌新的预测标志物以及治疗靶点。本文综述了有关铜死亡在肝细胞癌中的研究进展,主要涉及铜死亡相关基因以及相关长链非编码RNA方面,以期为后续研究提供参考。

关键词：肝细胞癌铜死亡细胞程序性死亡生物标志物长链非编码RNA

伊利司莫-铜诱导急性髓系白血病细胞发生铜死亡

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中国实验血液学杂志 2024年第2期32卷 389-394页

作者：于艳华李焕娟阳馨仪余灵艳童向民浙江中医药大学第二临床医学院浙江杭州310053 浙江省人民医院(附属人民医院)临床医学研究所杭州医学院浙江杭州310014

目的:研究伊利司莫-铜(ES-Cu)对人急性髓系白血病(AML)细胞的增殖抑制和铜死亡的诱导作用。方法:采用CCK-8试剂盒检测ES-Cu诱导的AML细胞存活率以及AML细胞经铜螯合剂TTM预处理后ES-Cu诱导的细胞存活率;Calcein/PI检测试剂盒检测ES-Cu... 详细信息

目的:研究伊利司莫-铜(ES-Cu)对人急性髓系白血病(AML)细胞的增殖抑制和铜死亡的诱导作用。方法:采用CCK-8试剂盒检测ES-Cu诱导的AML细胞存活率以及AML细胞经铜螯合剂TTM预处理后ES-Cu诱导的细胞存活率;Calcein/PI检测试剂盒检测ES-Cu诱导引起的细胞活性与细胞毒性变化;采用DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧水平;GSH和GSSG检测试剂盒检测细胞内谷胱甘肽(GSH)含量;Western blot检测细胞铜死亡相关蛋白ATP7B、FDX1、DLAT、DPYD的表达。结果:ES-Cu对人急性髓系白血病细胞系Kasumi-1及HL-60的毒性呈现出明显的剂量依赖性(r_(Kasumi-1)=-0.99,r_(HL-60)=-0.98)。随着ES-Cu浓度升高,细胞内活性氧水平随之升高(P铜螯合剂TTM可以显著逆转ES-Cu对细胞增殖的抑制作用以及对活性氧的促进作用。随着ES-Cu浓度升高,Kasumi-1细胞内GSH含量逐渐降低(r=-0.98),ATP7B、FDX1、DLAT和DPYD蛋白的表达均显著降低(P铜死亡。结论:ES-Cu能够诱导急性髓系白血病细胞发生铜死亡,这为急性髓系白血病提供了新的治疗思路。

关键词：急性髓系白血病伊利司莫-铜铜死亡

肝癌铜死亡相关基因及其与预后、免疫浸润的关系分析

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中国普通外科杂志 2024年第1期33卷 74-87页

作者：陈伟毅胡柯刘雨彭靖李小成段绍毅陈立军杨骐彰湖南医药学院医学院湖南怀化418000 湖南医药学院基础医学院湖南怀化418000 湖南医药学院第一附属医院普通外科湖南怀化418000

背景与目的:肝癌是消化道恶性肿瘤之一,发病率高、病死率高。铜死亡是一种铜依赖、新型的细胞死亡方式,继发于铜过载诱发的线粒体功能受损。铜死亡在多种肿瘤中扮演重要作用,但其与肝癌的关系尚不清楚。因此,本研究探讨铜死亡相关基因... 详细信息

背景与目的:肝癌是消化道恶性肿瘤之一,发病率高、病死率高。铜死亡是一种铜依赖、新型的细胞死亡方式,继发于铜过载诱发的线粒体功能受损。铜死亡在多种肿瘤中扮演重要作用,但其与肝癌的关系尚不清楚。因此,本研究探讨铜死亡相关基因在肝癌中的表达特征,以及与肝癌预后及免疫浸润的关系。方法:从TCGA和GTEx数据库下载肝癌和正常肝脏组织转录组数据进行差异表达和突变分析。采用R语言“clusterProfiler”包进行GO和KEGG富集分析。采用LASSO、单因素和多因素回归分析筛选影响肝癌患者预后的基因并构建风险因子图。使用R包“rms”构建列线图。使用UALCAN数据库分析铜死亡相关基因与肝癌临床病理特征的关系并验证。使用Spearman相关性分析铜死亡相关基因与免疫细胞浸润和免疫检查点的相关性。采用TIMER2.0数据库分析铜死亡相关基因表达与肿瘤相关成纤维细胞(CAF)浸润的相关性,采用TISDB数据库分析CDKN2A和DLAT表达与髓源抑制性细胞(MDSC)浸润丰度的相关性。结果:与正常肝脏组织比较,9个铜死亡相关基因在肝癌中表达显著升高,CDKN2A突变频率最高。铜死亡相关基因主要参与蛋白质脂酰化、三羧酸循环、柠檬酸循环等生物过程。基于LASSO、单因素与多因素回归分析筛选出影响肝癌患者总体生存率(OS)的基因CDKN2A和DLAT,并以此构建风险因子图,时间依赖性受试者工作特征曲线显示其具有较好的预测能力。通过单因素和多因素回归分析筛选出CDKN2A、DLAT、T分期和肿瘤状态是影响肝癌患者OS的独立预后因素,基于上述因素构建了列线图,校正曲线显示该列线图预测和实际观察之间有很好的一致性。UALCAN数据库分析发现CDKN2A、DLAT与肝癌临床分期、肿瘤分级有关,且GEO数据库、HPA数据库及肝癌细胞中的验证结果与之一致。相关性分析显示,CDKN2A和DLAT表达与免疫细胞浸润和免疫检查点表达相关;TIMER2.0数据库分析显示,DLAT表达与CAF浸润明显正相关;TISDB数据库分析显示,CDKN2A和DLAT表达与MDSC浸润丰度无相关性。结论:铜死亡相关基因CDKN2A、DLAT可能是肝癌新的预后生物标志物和免疫治疗的新靶点。

关键词：肝肿瘤铜死亡预后计算生物学

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细胞死亡的新方式--铁死亡与铜死亡

畜牧兽医学报 2024年第2期55卷 461-470页

作者：王浩肖金龙沈珏赵金刚王帅刘根赵汝肖鹏高洪云南农业大学食品科学技术学院昆明650201 云南农业大学动物医学院昆明650201 云南农业大学动物科学技术学院昆明650201

铜死亡是最近新发现的一种调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)形式。这种死亡形式的主要原因是细胞内铜离子的聚集,这个过程靶向干扰三羧酸循环。虽然已有学者阐明了其基本分子机制,但是对于铜死亡的研究仍然存在许多需要探索的... 详细信息

铜死亡是最近新发现的一种调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)形式。这种死亡形式的主要原因是细胞内铜离子的聚集,这个过程靶向干扰三羧酸循环。虽然已有学者阐明了其基本分子机制,但是对于铜死亡的研究仍然存在许多需要探索的方面。相比之下,对铁离子过载诱导的铁死亡的研究已相对完善,本文以铁死亡研究为参照,对两种金属离子诱导的细胞死亡进行了全面综述。

关键词：铁死亡铜死亡分子机制疾病状态

铜代谢失衡诱导的铜死亡机制及其在肿瘤治疗中的作用

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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第2期31卷 169-174页

作者：齐芸珑(综述) 唐玲钱程(审阅) 海军军医大学基础医学院免疫学教研室暨免疫与炎症全国重点实验室上海200433 海军军医大学第一附属医院中医外科上海200433

铜死亡是一种新发现的细胞程序性死亡方式,细胞内的铜代谢失衡尤其是铜离子过载有可能会导致细胞铜死亡的发生。过量的铜积累会靶向结合硫辛酰化三羧酸循环蛋白,使其异常聚集进而触发细胞死亡,铁氧化还原蛋白1(FDX1)等多个分子能够调控... 详细信息

铜死亡是一种新发现的细胞程序性死亡方式,细胞内的铜代谢失衡尤其是铜离子过载有可能会导致细胞铜死亡的发生。过量的铜积累会靶向结合硫辛酰化三羧酸循环蛋白,使其异常聚集进而触发细胞死亡,铁氧化还原蛋白1(FDX1)等多个分子能够调控铜死亡活性。肿瘤细胞内铜代谢稳态主要靠四组铜相关蛋白质的相互作用来维持,影响受体酪氨酸激酶(RTK)、自噬、Notch等相关信号通路,与肿瘤的发生发展息息相关。合理利用铜离子载体和铜螯合剂等铜配合物以及铜死亡相关生物标志物将有助于开发肿瘤治疗和预后评估新策略,在未来的肿瘤个性化治疗中有着巨大的潜力。

关键词：铜铜死亡硫辛酰化铁硫蛋白三羧酸循环肿瘤治疗

肝豆汤联合青霉胺对Wilson病模型肝脏铜死亡抑制作用

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中国中西医结合杂志 2024年第3期44卷 331-338页

作者：徐乐文董健健高曼莉徐陈陈李波程楠安徽中医药大学研究生院合肥230012 安徽中医药大学神经病学研究所合肥230038

目的观察肝豆汤联合青霉胺对Wilson病(WD)模型肝脏铜死亡的抑制作用。方法以淡化致死基因(DL)小鼠为正常组,将毒牛奶(TX)小鼠随机分为模型组、肝豆汤组、青霉胺组和肝豆汤联合青霉胺组,每组8只。正常组及模型组予以0.9%氯化钠溶液0.2 mL... 详细信息

目的观察肝豆汤联合青霉胺对Wilson病(WD)模型肝脏铜死亡的抑制作用。方法以淡化致死基因(DL)小鼠为正常组,将毒牛奶(TX)小鼠随机分为模型组、肝豆汤组、青霉胺组和肝豆汤联合青霉胺组,每组8只。正常组及模型组予以0.9%氯化钠溶液0.2 mL/(10 g·d),肝豆汤组、青霉胺组和肝豆汤联合青霉胺组分别予以肝豆汤浓缩液0.2 mL/(10 g·d),青霉胺0.1 g/(kg·d),肝豆汤浓缩液0.2 mL/(10 g·d)联合青霉胺0.1 g/(kg·d),连续灌胃30天。采用生化法、电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)、HE染色、透射电镜、实时荧光定量PCR、Western Blot法和免疫组织化学法检测各组小鼠血清学指标和肝脏铜含量、病理改变、线粒体超微结构、铜死亡相关基因和蛋白以及硫辛酸(LA)的表达水平。结果与正常组比较,模型组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和肝组织铜含量升高(P铜死亡相关基因mRNA,铁硫簇蛋白、硫辛酰化蛋白、LA表达水平下降(P铜含量下降(P铜死亡相关基因mRNA、铁硫簇蛋白、lipDLAT、lipDBT、lipDLST、LA表达水平升高(P铜含量降低(P铜排出并上调LA途径相关蛋白的表达,减轻WD模型肝脏铜死亡。肝豆汤对青霉胺治疗WD具有辅助增效作用。

关键词： Wilson病铜死亡肝豆汤青霉胺中西医结合中药复方

基于生物信息学预测冠心病心肌梗死的诊断性生物标志物及靶向铜死亡相关基因的中药

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中药新药与临床药理 2024年第5期35卷 694-705页

作者：祁祥曹珊段凯旋张艺嘉河南中医药大学河南郑州450046

目的冠心病(coronary heart disease,CHD)是目前全球主要的致死性疾病之一,对生物标志物的检测是目前评估冠心病进展的重要无创方法,对冠心病的诊断和二级预防有着重要意义。本研究旨在筛选冠心病心肌梗死发病进程中的诊断性生物标志物... 详细信息

目的冠心病(coronary heart disease,CHD)是目前全球主要的致死性疾病之一,对生物标志物的检测是目前评估冠心病进展的重要无创方法,对冠心病的诊断和二级预防有着重要意义。本研究旨在筛选冠心病心肌梗死发病进程中的诊断性生物标志物,分析该病发展过程中的铜死亡相关基因,进一步预测能调控铜死亡相关基因的中药。方法检索GEO数据库获得冠心病心肌梗死芯片数据,分析差异表达基因(Differentially expressed genes,DEGs),对差异基因进行富集分析,基于最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)与随机森林(Random Forest,RF)方法筛选关键基因,构建诊断性模型并进行验证。对差异基因进行免疫细胞浸润分析,结果进一步结合加权基因共表达网络分析获得差异表达的免疫相关基因,与铜死亡基因取交集获得铜死亡免疫相关的核心(Hub)基因,分析铜死亡相关基因与诊断性基因的相关性。对铜死亡相关基因进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA),进一步预测调控铜死亡相关基因的中药。结果差异分析获得115个DEGs,DEGs主要富集于淋巴细胞介导的免疫,线粒体呼吸链复合体Ⅳ等生物学过程和C型凝集素受体信号通路,趋化因子信号通路。机器学习方法筛选出SNORA20、SNORA19、H4C3、SNORD81、COX7B五个诊断性基因。免疫浸润分析发现树突状细胞,巨噬细胞M2,单核细胞,中性粒细胞,自然杀伤细胞,CD4+T细胞,CD8+T细胞,γδT细胞,这也表明以上8种免疫细胞对冠心病心肌梗死的发病发挥着一定作用。加权基因共表达网络分析(Weighted correlation networkanalysis,WGCNA)结合免疫浸润分析获得358个关键模块基因,与铜死亡基因取交集获得3个铜死亡与免疫特征基因。5个诊断性基因与Hub基因的相关性分析结果显示SLC31A1与SNORA20,LIAS与SNORA19、SNORD81,MTF1与H4C3、SNORA20、SNORA19、SNORD81的表达具有相关性。GSEA分析结果提示LIAS与MTF1对NF-κB信号通路、NOD样受体信号通路、Toll样受体信号通路有显著的影响,潜在调控中药以活血化瘀、行气止痛药为主。结论SNORA20、SNORA19、H4C3、SNORD81、COX7B对冠心病心肌梗死具有一定的诊断价值。冠心病心肌梗死发病过程中铜死亡与免疫浸润相关基因的预测对中医药干预此类疾病的机制研究提供了一定的参考。

关键词：冠心病心肌梗死机器学习生物信息学铜死亡生物标志物活血化瘀药行气止痛药

铜死亡对心肌细胞损伤及相关心血管疾病的作用机制

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中国急救医学 2024年第5期44卷 449-453页

作者：关静吕建峰三峡大学附属仁和医院心血管内科湖北宜昌443000

铜是一种重要的矿物质,人体需要适量的铜来支持包括心血管系统在内的各系统间的正常生理过程。铜诱导的细胞死亡被证明是一种新的非凋亡性细胞死亡模式,过量的铜通过三羧酸循环中脂酰化蛋白的铜依赖性异常低聚促进蛋白质毒性应激反应,... 详细信息

铜是一种重要的矿物质,人体需要适量的铜来支持包括心血管系统在内的各系统间的正常生理过程。铜诱导的细胞死亡被证明是一种新的非凋亡性细胞死亡模式,过量的铜通过三羧酸循环中脂酰化蛋白的铜依赖性异常低聚促进蛋白质毒性应激反应,并降低铁硫簇蛋白水平,从而诱导铜死亡。铜死亡被越来越多人认为是介导心血管疾病发病机制和进展的重要过程,其中包括心律失常、心力衰竭、心肌病和主动脉瘤等。因此,深入了解心血管疾病中铜死亡的作用机制可能有助于改善心血管疾病的管理,并能够提供更多关于铜诱导细胞死亡心血管疾病的治疗思路。本文通过对铜稳态相关机制、铜离子(Cu^(2+))诱导心肌细胞损伤机制、铜死亡导致心血管疾病、铜死亡诱导心肌细胞损伤的相关治疗四个方面进行综述。

关键词：心血管疾病铜死亡铜代谢细胞损伤机制研究相关治疗