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细辛通过上调p53介导铁死亡致大鼠肝损伤的作用机制研究

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中草药 2023年第2期54卷 593-600页

作者：鲍慧中朱丽娟刘雪枫王丽娟罗慧英甘肃中医药大学药学院甘肃兰州730000 甘肃省中药药理与毒理学重点实验室甘肃兰州730000

目的探讨细辛通过上调p53表达介导铁死亡致大鼠肝损伤的作用机制。方法 32只大鼠随机分为对照组和细辛低、中、高剂量(0.27、0.81、1.35 g/kg)组,每组8只,每日ig给药1次,连续28 d。末次给药2 h后采集血清样本和肝脏样本,全自动生化仪... 详细信息

目的探讨细辛通过上调p53表达介导铁死亡致大鼠肝损伤的作用机制。方法 32只大鼠随机分为对照组和细辛低、中、高剂量(0.27、0.81、1.35 g/kg)组,每组8只,每日ig给药1次,连续28 d。末次给药2 h后采集血清样本和肝脏样本,全自动生化仪检测丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)和碱性磷酸酯酶(alkaline phosphatase,ALP)水平;酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平;比色法检测超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)活性和还原型谷胱甘肽(reducedglutathione,GSH)、丙二醛(malonaldehyde,MDA)及Fe2+含量;化学荧光法检测活性氧物质(reactive oxide species,ROS)含量;苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin,HE)染色观察肝脏病理变化;定量反转录-聚合酶链锁反应(quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测p53、溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 members 11,SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、铁蛋白重链1(ferritin heavy chain 1,FTH1)、转铁蛋白受体1(transferrin receptor1,TFR1)m RNA含量;Western blotting检测p53、SLC7A11、GPX4、FTH1、TFR1蛋白表达。结果与对照组比较,细辛组肝功能指标(ALT、AST、ALP)和血清致炎因子(TNF-α、IL-1β)水平显著升高(P蛋白及m RNA表达均显著上调(P蛋白及m RNA表达均显著下调(P<0.05)。结论细辛对大鼠肝脏有一定的损伤,其机制可能与上调p53、TFR1表达水平,下调FTH1表达水平,提高细胞内Fe2+含量;同时下调SLC7A11表达,使GPX4表达水平降低进而诱发肝细胞铁死亡有关。

关键词：细辛 p53 铁死亡肝损伤溶质载体家族7成员11 谷胱甘肽过氧化物酶4 铁蛋白重链1 转铁蛋白受体1

从肝治心组方调控铁自噬保护缺血/再灌注损伤心肌细胞机制研究

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中国中西医结合杂志 2024年第2期44卷 183-192页

作者：何飘朴美虹谢丽华曾阳王瑾茜汪辛强张程程胡国恒陈亚湖南中医药大学第一附属医院老年病科长沙410007 湖南中医药大学第一中医临床学院长沙410007

目的探讨从肝治心组方改善心肌缺血/再灌注损伤的机制。方法将50只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、从肝治心组方组、麝香保心丸组、地尔硫䓬组,每组10只,制备心肌缺血/再灌注损伤大鼠模型,干预组分别给予从肝治心组方[5.32 g/(kg·d)]... 详细信息

目的探讨从肝治心组方改善心肌缺血/再灌注损伤的机制。方法将50只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、从肝治心组方组、麝香保心丸组、地尔硫䓬组,每组10只,制备心肌缺血/再灌注损伤大鼠模型,干预组分别给予从肝治心组方[5.32 g/(kg·d)]、麝香保心丸[10.27 mg/(kg·d)]、地尔硫䓬[6.86 mg/(kg·d)]灌胃给药,假手术组和模型组给予等量生理盐水灌胃,干预14天后取材,HE染色观察心肌组织形态,透射电子显微镜观察心肌细胞线粒体形态,RT-PCR及Western Blot检测核受体共激活因子4(NCOA4)、铁蛋白重链1(FTH1)、前列腺素G/H合酶2(PTGS2)mRNA和蛋白表达情况。H9c2大鼠心肌细胞分为正常组、模型组、空白血清组、中药组、铁死亡抑制剂组(Ferrostatin-1)、铁死亡诱导剂组(Erastin)、中药诱导剂组,缺氧12 h复氧2 h造模,检测各组细胞存活率、活性氧(ROS)含量、线粒体膜电位水平、Fe^(2+)水平,RT-PCR及Western Blot检测NCOA4、FTH1、PTGS2 mRNA和蛋白表达情况。结果动物实验显示,模型组大鼠心肌纤维断裂或稀疏,可见心肌局灶性坏死,细胞间质浸润炎性细胞,心肌细胞内线粒体肿胀变大,纤维瘢痕组织增生;干预组病理改变减轻。与假手术组比较,模型组NCOA4、PTGS2 mRNA及蛋白表达升高,FTH1 mRNA及蛋白表达降低(P蛋白表达降低,FTH1 mRNA及蛋白表达升高(P蛋白表达降低,细胞内ROS、Fe^(2+)水平、NCOA4、PTGS2 mRNA和蛋白表达升高(P蛋白表达升高,细胞内ROS、Fe^(2+)水平、NCOA4、PTGS2 mRNA和蛋白表达降低(P蛋白表达降低,细胞内ROS、Fe^(2+)水平、NCOA4、PTGS2 mRNA和蛋白表达升高(P蛋白表达升高,细胞内ROS、Fe^(2+)水平、NCOA4、PTGS2 mRNA和蛋白表达降低(P<0.05,P<0.01)。结论从肝治心组方可能通过调控NCOA4/FTH1信号通路抑制铁自噬,从而减轻心肌细胞铁死亡,起到保护缺血/再灌注损伤心肌细胞的作用。

关键词：从肝治心组方缺血再灌注损伤核受体共激活因子4 铁蛋白重链1 铁自噬铁死亡中药复方

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黄精多糖对糖尿病肾病大鼠铁死亡的影响

中国中医药信息杂志 2023年第8期30卷 126-130页

作者：刘赫李函舟张辉吕树泉苏秀海潘红梅河北中医学院研究生院河北石家庄050091 承德医学院河北承德067000 河北中医学院附属沧州中西医结合医院河北沧州061000

目的观察黄精多糖对糖尿病肾病(DN)大鼠铁死亡的影响,研究其可能的作用机制。方法50只雄性SD大鼠随机选取10只作为正常组,另40只喂食高糖高脂饲料联合腹腔注射链脲佐菌素建立DN模型,将成模大鼠随机分为模型组、阳性药组(厄贝沙坦30 mg/... 详细信息

目的观察黄精多糖对糖尿病肾病(DN)大鼠铁死亡的影响,研究其可能的作用机制。方法50只雄性SD大鼠随机选取10只作为正常组,另40只喂食高糖高脂饲料联合腹腔注射链脲佐菌素建立DN模型,将成模大鼠随机分为模型组、阳性药组(厄贝沙坦30 mg/kg)和黄精多糖低、高剂量组(200、800 mg/kg),每组10只,各给药组分别予相应药物灌胃,连续4周。检测大鼠肾功能指标[血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白],HE染色观察肾组织病理变化,ELISA检测肾组织丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)和总铁离子含量,qPCR和Western blot检测肾组织转铁蛋白(Transferrin)、铁蛋白重链1(FTH1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)mRNA和蛋白表达。结果与正常组比较,模型组大鼠体质量、血糖明显升高,SCr、BUN及24 h尿蛋白含量明显升高,肾小管局灶变性,肾小球基底膜增厚、系膜增生,肾组织MDA和总铁离子含量明显增加,GSH含量明显减少,Transferrin、FTH1 mRNA和蛋白表达明显升高,GPX4 mRNA和蛋白表达明显降低(P蛋白含量明显降低,肾组织病变明显减轻,MDA和总铁离子含量明显减少,GSH含量明显增加,Transferrin、FTH1 mRNA和蛋白表达明显降低,GPX4 mRNA和蛋白表达明显升高(P<0.05,P<0.01)。结论黄精多糖对DN大鼠具有治疗作用,其机制与调节铁死亡相关因子Transferrin、FTH1、GPX4表达,调控铁死亡有关。

关键词：糖尿病肾病黄精多糖铁死亡转铁蛋白铁蛋白重链1 谷胱甘肽过氧化物酶4 大鼠

Nrf2在顺铂诱导的毛细胞铁死亡中的作用机制初步研究

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Nrf2在顺铂诱导的毛细胞铁死亡中的作用机制初步研究

作者：曾程辉华中科技大学

学位级别：硕士

目的:顺铂作为一种常见的抗肿瘤药物,可治疗多种恶性肿瘤,但其耳毒性、肾毒性及神经毒性等副作用成为了其在临床应用的阻碍。目前普遍认为,顺铂耳毒性损伤的机制主要是氧化应激、DNA损伤和内质网应激导致。大量研究证明核因子红系2相关... 详细信息

目的:顺铂作为一种常见的抗肿瘤药物,可治疗多种恶性肿瘤,但其耳毒性、肾毒性及神经毒性等副作用成为了其在临床应用的阻碍。目前普遍认为,顺铂耳毒性损伤的机制主要是氧化应激、DNA损伤和内质网应激导致。大量研究证明核因子红系2相关因子2(Nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)在顺铂耳毒性中发挥保护作用。目前已有新的研究表明顺铂可以通过铁死亡方式诱导体内外毛细胞发生凋亡,所以本实验研究目的是探讨Nrf2在顺铂诱导的毛细胞铁死亡中的作用机制,尝试为顺铂诱导的耳毒性损伤机制提供新的思路。方法:首先我们使用顺铂在HEI-OC1细胞中建立顺铂耳毒性的细胞损伤模型。用CCK-8法检测不同剂量顺铂处理HEI-OC1细胞24h后细胞活性的变化以及不同浓度铁死亡抑制剂(Fer-1)预处理毛细胞2h之后与30u M顺铂共培养24h细胞的活性影响。使用Fe检测试剂盒及GSH检测试剂盒检测有或无Fer-1预处理2h后,顺铂共处理24h,HEI-OC1细胞内铁离子累积及GSH消耗情况。其次我们使用实时定量聚合酶链反应(RT-q PCR)、蛋白免疫印迹(Western blot)检测不同浓度顺铂处理对HEI-OC1细胞后核因子红系2相关因子2(NRF2)m RNA、蛋白表达变化。随后NRF2激动剂叔丁基对苯二酚(Tert-butyl hydroquinone,TBHQ)预处理HEI-OC1细胞24h后,与50u M顺铂共培养24h,CCK-8法、Fe2+检测试剂盒检测各组HEI-OC1细胞活性及铁离子累积现象的影响。最后使用RT-PCR技术检测TBHQ预处理加顺铂共培养后HEI-OC1细胞中NRF2、TFR1、FTH1的表达情况。结果:CCK-8结果显示,不同浓度顺铂处理HEI-OC1细胞,细胞活性明显低于阴性对照组,且顺铂对细胞活性的抑制能力呈剂量依赖性(P1);用不同浓度Fer-1预处理HEI-OC1细胞2h接着用50u M顺铂共培养24h,Fer-1可以明显升高顺铂作用后细胞活力(P1),且浓度越高作用越强。Fe及GSH检测结果显示,单纯顺铂处理HEI-OC1细胞中Fe含量明显高于对照组(P1);而Fer-1预处理组HEI-OC1细胞Fe含量均有明显降低(P1),蛋白表达量呈先升高后显著降低的趋势。我们使用TBHQ之后,TBHQ+顺铂组HEI-OC1细胞活性明显高于单纯顺铂处理组(P1);Fe检测显示,TBHQ+顺铂组细胞内Fe积累显著降低(P1表达下降,TFR1则显著升高(P1);与单纯顺铂组相比,TBHQ+顺铂组的NRF2、FTH1进一步升高(P1),而TFR1的蛋白表达量则相对降低(P1)发生铁死亡现象。其过程主要是Fe积累,GSH耗竭引起的。进一步检测其机制,发现顺铂能下调HEI-OC1细胞中NRF2蛋白的表达,NRF2的下调减弱了细胞抗氧化应激防御系统。使用Nrf2激动剂TBHQ之后使顺铂引起的细胞毒性作用减弱,细胞活性增强,Fe积累量出现保护性的降低;上调了FTH1但下调了TFR1的表达。以上结果提示顺铂通过抑制NRF2表达调节细胞铁稳态引起HEI-OC1细胞铁死亡现象。

关键词：顺铂耳毒性铁死亡核因子红系2相关因子2 铁蛋白重链1 转铁蛋白受体1

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川芎嗪对大鼠脊髓损伤后铁代谢的影响

中国组织工程研究 2023年第22期27卷 3561-3566页

作者：范筱陶经纬蒋昇源邓博文穆晓红北京中医药大学东直门医院北京市100700 北京中医药大学北京市100029 青岛市市立医院山东省青岛市266011

背景:铁代谢紊乱是导致脊髓损伤后神经细胞铁死亡的重要病理因素,不利于脊髓损伤修复。川芎嗪作为行气活血中药川芎的有效活性成分单体,被证实对脊髓损伤具有良好的抗炎、抗脂质过氧化反应以及神经保护作用,需进一步明确其促进脊髓损伤... 详细信息

背景:铁代谢紊乱是导致脊髓损伤后神经细胞铁死亡的重要病理因素,不利于脊髓损伤修复。川芎嗪作为行气活血中药川芎的有效活性成分单体,被证实对脊髓损伤具有良好的抗炎、抗脂质过氧化反应以及神经保护作用,需进一步明确其促进脊髓损伤修复的作用机制。目的:研究川芎嗪对大鼠脊髓损伤后铁代谢的调节作用,探讨其改善脊髓损伤的相关机制。方法:将36只SD大鼠随机分为假手术组、模型组和川芎嗪组,每组12只;假手术组仅行椎板切除术,术后给予生理盐水腹腔注射;模型组和川芎嗪组制备脊髓损伤模型,术后分别给予生理盐水和川芎嗪腹腔注射,术后4周取材。采用BBB肢体运动功能评分评价大鼠肢体运动功能,尼氏染色观察神经元形态,普鲁士染色观察脊髓组织铁沉积,铁检测试剂盒检测脊髓组织铁含量,免疫组化检测铁蛋白重链1和铁蛋白轻链表达,Western blot检测铁蛋白重链1和铁蛋白轻链的蛋白表达量。结果与结论:(1)模型组和川芎嗪组大鼠各个时间点BBB评分显著低于假手术组(P 铁蛋白重链1和铁蛋白轻链阳性表达平均吸光度值模型组和川芎嗪组显著小于假手术组(P 铁蛋白重链1蛋白和铁蛋白轻链蛋白的相对表达量模型组和川芎嗪组显著少于假手术组(P 铁蛋白重链1和铁蛋白轻链的表达而调节脊髓损伤后铁代谢紊乱,从而发挥神经保护作用,促进脊髓损伤大鼠肢体运动功能恢复。

关键词：脊髓损伤川芎嗪铁代谢铁死亡铁蛋白重链1 铁蛋白轻链