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钙调蛋白激酶ⅱ抑制剂对肥厚心肌细胞的影响

中华急诊医学杂志 2012年第2期21卷 151-155页

作者：柯俊陈锋肖幸戴木森王晓萍陈兵陈敏张存泰福建医科大学省立临床医学院福建省立医院急诊内科福州350001 华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科

目的观察钙调蛋白激酶ⅱ（CaMKⅡ）抑制剂KN-93对肥厚心肌细胞L型钙电流（ICa,L）及细胞内钙离子浓度（[Ca2＋]i）的影响.方法选取雌性新西兰大白兔48只,随机（随机数字法）分为4组：假手术组（sham组）、心肌肥厚组（LVH组）、心肌... 详细信息

目的观察钙调蛋白激酶ⅱ（CaMKⅡ）抑制剂KN-93对肥厚心肌细胞L型钙电流（ICa,L）及细胞内钙离子浓度（[Ca2＋]i）的影响.方法选取雌性新西兰大白兔48只,随机（随机数字法）分为4组：假手术组（sham组）、心肌肥厚组（LVH组）、心肌肥厚＋KN-93组（KN-93组）、心肌肥厚＋KN-92组（KN-92组）,每组12只,通过缩窄腹主动脉制备兔心肌肥厚模型,Sham组仅游离腹主动脉未进行缩窄.8周后,采用胶原酶消化法分离单个心肌细胞,应用穿孔膜片钳技术记录L型钙电流（ICa,L）；应用钙荧光指示剂Fura-2/AM结合图像分析技术测定各组心肌细胞内[Ca2＋]i.结果 8周后,心肌肥厚模型建立成功.在0 mV时LVH组、Sham组的峰值ICa.L分另为（1.38±0.3）nA、（0.87±0.1）nA（P＜0.01,n=12）,电流密度分别为（6.7±1.0）pA/pF、（6.3 ±0.7）pA/pF（P＞0.05,n=12）.当KN-92及KN-93在浓度为0.5μmol/L时,可分别使肥厚心肌细胞0 mV时的峰值ICa,L降低（9.4±2.8）％、（10.5±3）％（P＞0.05,n=12）；当浓度增至1 μmol/L时,其峰值ICa,L降低程度分别为（13.4±3.7）％、（40±4.9）％（P＜0.01,n=12）.Sham组、LVH组、KN-92组及KN-93组中心肌细胞[Ca2＋]i分别为（98.0±12.3）nmol/L、（154.0±26.2）nmol/L、（147.0±29.6）nmol/L和（108.0±21.2）nmol/L.结论 CaMKⅡ特异性抑制剂KN-93可有效抑制肥厚心肌细胞ICa.L,减轻细胞内钙超载,这可能是其抗肥厚心肌室性心律失常发生的主要细胞电生理机制.

关键词：钙调蛋白激酶ⅱ KN-93 心肌肥厚心肌细胞电生理 L型钙电流细胞内钙离子浓度穿孔膜片钳技术

钙调蛋白激酶ⅱ抑制剂抗肥厚心肌室性心律失常发生机制的研究

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华中科技大学学报（医学版） 2007年第2期36卷 183-186,190页

作者：柯俊张存泰马业新刘俊刘念阮燕菲林立华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科武汉430030

目的探讨钙调蛋白激酶ⅱ特异性抑制剂KN-93抗肥厚心肌室性心律失常发生的机制。方法雌性新西兰大白兔随机分为4组：假手术组（sham组）、心肌肥厚组（LVH组）、心肌肥厚＋KN-93组（KN-93组）、心肌肥厚＋KN-92组（KN-92组），每组14只。... 详细信息

目的探讨钙调蛋白激酶ⅱ特异性抑制剂KN-93抗肥厚心肌室性心律失常发生的机制。方法雌性新西兰大白兔随机分为4组：假手术组（sham组）、心肌肥厚组（LVH组）、心肌肥厚＋KN-93组（KN-93组）、心肌肥厚＋KN-92组（KN-92组），每组14只。LVH组、KN-93组及KN-92组通过缩窄腹主动脉制备兔心肌肥厚模型。8周后，制备兔左室楔形心肌块的灌注模型，同步记录心内、外膜动作电位及跨壁心电图，观察低钾（2mmol／L）、低镁（0．25mmol／L）蒂罗德液灌流及慢频率（2000～4000ms）刺激条件下各组早期后除极（EAD）和尖端扭转型室性心动过速（Tdp）的发生率。采用胶原酶消化法分离单个心肌细胞，应用膜片钳技术记录动作电位（AP），观察低钾、低镁蒂罗德液灌流及慢频率（0.25～0.5Hz）刺激条件下，各组EAD的发生率。结果在低钾、低镁蒂罗德液灌流及慢频率刺激条件下，兔左室楔形心肌块水平，sham组、LVH组、KN-92组（0.5μmol／L）及KN-93组（0．5μmol／L）EAD的发生率分别为0／10、10／10、9／10和5／10，Tdp的发生率分别为0／10、5／10、4／10和1／10。单个心肌细胞水平，Sham组、LVH组、KN-92组（0．5μmol／L）及KN-93组（0.5μmol／L）EAD的发生率分别为0／12、11／12、10／12和5／12。结论钙调蛋白激酶ⅱ介导心肌肥厚兔室性心律失常的发生，其主要作用机制是通过增加EAD的发生率，从而触发室性心律失常的发生。

关键词：钙调蛋白激酶ⅱ 心肌肥厚室性心律失常

钙调蛋白激酶ⅱ和蛋白激酶A信号转导通路在儿茶酚胺敏感性室性心动过速中的作用

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华中科技大学学报（医学版） 2011年第3期40卷 260-263页

作者：阮磊张存泰刘念蔡少艾肖幸贺莉操明华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科武汉430030 华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科武汉430030

目的研究钙调蛋白激酶ⅱ和蛋白激酶A信号转导通路在儿茶酚胺敏感性室性心动过速中的作用。方法日本长耳白兔随机分成正常对照组、模型组、KN93组以及H89组。制备兔左室楔形心肌块灌流模型,正常组灌流蒂罗德液,模型组灌流咖啡因和异丙肾... 详细信息

目的研究钙调蛋白激酶ⅱ和蛋白激酶A信号转导通路在儿茶酚胺敏感性室性心动过速中的作用。方法日本长耳白兔随机分成正常对照组、模型组、KN93组以及H89组。制备兔左室楔形心肌块灌流模型,正常组灌流蒂罗德液,模型组灌流咖啡因和异丙肾上腺素,KN93组在灌流咖啡因与异丙肾上腺素的基础上加灌KN93,H89组同样在灌流咖啡因与异丙肾上腺素的基础上加灌H89。观察通过程序性刺激后触发活动和室性心律失常的诱发情况。结果对照组触发活动和室性心律失常的诱发率为0。通过灌流咖啡因与异丙肾上腺素以后,QT间期明显缩短,模型组触发活动的诱发率为12/13,室性心律失常的发生率为8/13;而灌流KN93和H89后触发活动分别减少至4/9和6/11,室性心律失常减少到1/9和2/11。钙调蛋白激酶ⅱ抑制剂和蛋白激酶A抑制剂可以减少药物灌流儿茶酚胺敏感性室速模型的触发活动和室性心律失常的发生。结论儿茶酚胺敏感性室性心动过速的发生跟钙调蛋白激酶ⅱ和蛋白激酶A信号转导通路密切相关。该信号通路有望成为儿茶酚胺敏感性室性心动过速的治疗靶点。

关键词：儿茶酚胺敏感性室性心动过速钙调蛋白激酶ⅱ 蛋白激酶A

钙调蛋白激酶ⅱ信号转导途径在血管紧张素Ⅱ致心肌肥大反应中的调控作用

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华中科技大学学报（医学版） 2009年第1期38卷 27-30页

作者：王岚吕家高张存泰程冕刘念阮燕菲王琳武汉市普爱医院心内科武汉430033 华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科武汉430030

目的研究钙调蛋白激酶ⅱ(CAMKⅡ)途径在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导乳鼠心肌细胞肥大反应中的作用。方法原代培养乳鼠心肌细胞,分为对照组(不加任何干预因素),肥厚组(AngⅡ刺激心肌细胞肥大),缬沙坦组(缬沙坦直接作用于心肌细胞)和预处理组... 详细信息

目的研究钙调蛋白激酶ⅱ(CAMKⅡ)途径在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导乳鼠心肌细胞肥大反应中的作用。方法原代培养乳鼠心肌细胞,分为对照组(不加任何干预因素),肥厚组(AngⅡ刺激心肌细胞肥大),缬沙坦组(缬沙坦直接作用于心肌细胞)和预处理组(缬沙坦进行干预30 min后,加入AngⅡ刺激心肌细胞)。测定心肌细胞3H-亮氨酸掺入作为心肌细胞肥大的指标;用RT-PCR和Western blot法检测心肌细胞CAMKⅡδ的mRNA和蛋白质表达的水平。结果①AngⅡ在10-9～10-6mol/L范围内剂量依赖性地增加乳鼠心肌细胞的3H-亮氨酸掺入。选择10-7mol/L AngⅡ作用心肌细胞48 h为成功的心肌细胞肥厚模型。②AngⅡ(10-7mol/L)处理心肌细胞48 h,可使3H-亮氨酸掺入明显增加,该作用可被缬沙坦明显抑制。③与对照组相比,肥厚组心肌的CAMKⅡδmRNA水平显著增加;而缬沙坦预处理组较之肥厚组则显著下降。④与对照组相比,肥厚组心肌的CAMKⅡδ的蛋白质表达显著增加;而缬沙坦预处理组的CAMKⅡδ蛋白质表达水平较之肥厚组则显著下降。结论①CAMKⅡ信号转导通路激活是AngⅡ介导的心肌肥大反应重要环节之一。②缬沙坦抑制AngⅡ介导心肌肥大反应的机制可能部分是通过抑制CAMKⅡδ的表达而实现的。

关键词：钙调蛋白激酶ⅱ 心肌细胞肥大血管紧张素Ⅱ 缬沙坦

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钙调蛋白激酶ⅱ对细胞生理功能的调节作用

生命的化学 2011年第1期31卷 95-101页

作者：李胜胜骞爱荣罗明志商澎西北工业大学生命学院空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室特殊环境生物物理学研究所西安710072

钙调蛋白激酶ⅱ(CaMKⅡ)是一种多功能蛋白激酶,作为细胞钙信号的重要响应分子广泛参与细胞生理功能调节,包括细胞形态、凋亡、迁移、兴奋-收缩偶联和骨重建等。本文在介绍CaMKⅡ分子结构及其活化机制的基础上,就其对细胞生理功能的调节... 详细信息

钙调蛋白激酶ⅱ(CaMKⅡ)是一种多功能蛋白激酶,作为细胞钙信号的重要响应分子广泛参与细胞生理功能调节,包括细胞形态、凋亡、迁移、兴奋-收缩偶联和骨重建等。本文在介绍CaMKⅡ分子结构及其活化机制的基础上,就其对细胞生理功能的调节作用作一综述。

关键词：钙调蛋白激酶ⅱ 钙调蛋白活性

钙调蛋白激酶ⅱ信号转导途径在儿茶酚胺敏感性室性心动过速中的作用

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中国心脏起搏与心电生理杂志 2009年第4期23卷 334-336页

作者：蔡少艾刘念张存泰吕家高阮燕菲周仑全小庆阮磊华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科湖北武汉430030 华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科湖北武汉430030

目的研究钙调蛋白激酶ⅱ(CaMKⅡ)特异性抑制剂KN-93对异丙肾上腺素和咖啡因诱导的晚期后除极(DAD)和触发活动的影响,探讨CaMKⅡ磷酸化途径在儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)发生中的作用。方法酶解法分离家兔心室肌细胞,应用全细胞膜... 详细信息

目的研究钙调蛋白激酶ⅱ(CaMKⅡ)特异性抑制剂KN-93对异丙肾上腺素和咖啡因诱导的晚期后除极(DAD)和触发活动的影响,探讨CaMKⅡ磷酸化途径在儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)发生中的作用。方法酶解法分离家兔心室肌细胞,应用全细胞膜片钳技术记录动作电位(AP),采用含1μmol/L异丙肾上腺素和0.3mmol/L咖啡因的正钙台氏液灌流心室肌细胞,在快频率(3Hz)电刺激下,诱发DAD和触发活动,建立CPVT细胞模型。在此基础上应用KN-93(1μmol/L)和KN-92(1μmol/L)进行灌流,观察KN-93和KN-92对DAD和触发活动诱发率的影响。结果在1μmol/L异丙肾上腺素和0.3mmol/L咖啡因的正钙台氏液灌流下,3Hz时DAD和触发活动的诱发率达到18/20和6/20,建模成功。KN-93组、KN-92组DAD的发生率为8/20、18/20,触发活动的发生率为6/20、19/20。结论CaMKⅡ信号转导途径可能是CPVT发生的主要作用机制之一。

关键词：心血管病学儿茶酚胺敏感性室性心动过速钙调蛋白激酶ⅱ 晚期后除极触发活动膜片钳技术

钙调蛋白激酶ⅱ抑制剂KN-93对肥厚心肌心律失常的影响

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钙调蛋白激酶Ⅱ抑制剂KN-93对肥厚心肌心律失常的影响

作者：刘俊华中科技大学

学位级别：硕士

目的:研究钙调蛋白激酶ⅱ(CaMKⅡ)抑制剂KN-93对肥厚心肌细胞心律失常发生率和钙调蛋白激酶活性的影响,探讨肥厚心肌易于发生心律失常的机制。方法:雌性大耳白兔40只随机分成假手术组(sham组)、心肌肥厚组(LVH组)、KN-93组和KN-92组。... 详细信息

目的:研究钙调蛋白激酶ⅱ(CaMKⅡ)抑制剂KN-93对肥厚心肌细胞心律失常发生率和钙调蛋白激酶活性的影响,探讨肥厚心肌易于发生心律失常的机制。方法:雌性大耳白兔40只随机分成假手术组(sham组)、心肌肥厚组(LVH组)、KN-93组和KN-92组。应用彩色多普勒超声观察左室肥厚程度;同步记录楔形心肌块心电图和内、外膜心肌细胞跨膜动作电位(TAP),低钾、低镁、慢频率刺激下,观察各组早期后除极(EAD)和尖端扭转型室性心动过速(Tdp)的发生率;同时测定CaMK活性的变化。结果: LVH组EAD和Tdp发生率均高于sham组(p钙调蛋白激酶活性增高密切相关。CaMKⅡ可能成为抗心律失常新的靶点。

关键词：肥厚心肌钙调蛋白激酶ⅱ 心律失常 KN-93 钙调蛋白激酶活性

亚低温对猪复苏后心肌钙调蛋白激酶ⅱ和自噬的影响

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中华急诊医学杂志 2020年第1期29卷 43-48页

作者：陈启江徐杰丰吴春双金晓红李子龙王茉丽浙江省宁海县第一医院重症医学科 315600 浙江大学急救医学研究所杭州310009 浙江省温岭市第一人民医院急诊科 317500 浙江省宁波大学医学院附属余姚市人民医院急诊科 315400

目的探讨治疗性亚低温(therapeutic hypothermia,TH)对猪心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation,CPR)后心肌钙调蛋白激酶ⅱ(Ca^2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)和细胞自噬的影响。方法国产健康雄性白猪20头,体质量33~40 kg,采用随机数字表法分为3组:假手术(sham,S)组(n=4)、CPR组(n=8)与TH组(n=8)。S组仅进行动物准备,不经历心脏骤停/复苏过程。CPR组和TH组采用电刺激诱发室颤8 min,然后心肺复苏5 min,制备猪心脏骤停复苏模型。实验猪复苏成功的标准为室上性自主心律伴平均动脉压>50 mmHg持续5 min以上。复苏成功后,TH组经体表冰毯将体温降至33℃,并维持至复苏后24 h,再以1℃/h复温5 h;S组和CPR组则利用冰毯仪全程维持正常体温。于复苏后6、12、24和30 h时,利用PiCCO法测定每搏输出量(stroke volume,SV)和全心射血分数(global ejection fraction,GEF),同时采用ELISA法检测血清心肌肌钙蛋白(cardiac troponin I,cTnI)的浓度、全自动生化分析仪检测血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)的活性。于复苏后30 h处死动物,取左室心尖部心肌组织,采用Western blot法检测CaMKⅡ、微管相关轻链蛋白3Ⅱ(microtubule-associated protein light chain 3,LC3Ⅱ)和p62的蛋白表达水平。多组间比较采用单因素方差分析和Bonferroni事后检验。结果与S组相比,CPR组和TH组动物出现复苏后心功能障碍及心肌损伤,表现为SV和GEF值降低、血清cTnI浓度增加及CK-MB活性升高(均P<0.05)。但与CPR组相比,TH组动物在复苏6 h后SV和GEF值升高,在复苏12 h后血清cTnI浓度减少及CK-MB活性降低,组间比较差异有统计学意义[SV(mL):6 h为25.0±6.9和31.9±3.3,12 h为26.7±5.1和34.6±3.7,24 h为28.8±3.3和35.7±3.2,30 h为29.2±5.2和36.7±3.3;GEF(%):6 h为17.1±2.7和19.9±1.8,12 h为18.7±1.9和21.6±1.8,24 h为19.3±2.3和23.0±2.4,30 h为21.0±1.7和23.7±1.7;cTnI(pg/mL):12 h为564±51和466±56,24 h为534±38和427±60,30 h为476±55和375±46;CK-MB(U/L):12 h为803±164和652±76,24 h为693±96和557±54,30 h为633±91和480±77;均P<0.05]。组织检测分析显示,与S组相比,CPR组和TH组动物在复苏后心肌CaMKⅡ和LC3Ⅱ表达增加、p62表达减少(均P<0.05)。但与CPR组相比,TH组动物在复苏后心肌CaMKⅡ和LC3Ⅱ表达减少、p62表达增加(CaMKⅡ:0.73±0.06和0.58±0.05;LC3Ⅱ:0.69±0.09和0.50±0.07;p62:0.40±0.07和0.68±0.14;均P<0.05)。结论TH减轻复苏后心功能障碍与心肌损伤的机制可能与抑制心肌CaMKⅡ表达及细胞自噬等有关。

关键词：心脏骤停心肺复苏心功能障碍心肌损伤治疗性亚低温钙调蛋白激酶ⅱ 自噬猪

RNA干扰下调钙调蛋白激酶ⅱ_δ表达对血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大的影响

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临床心血管病杂志 2008年第5期24卷 378-382页

作者：王岚吕家高张存泰孙萌刘念阮燕菲王琳华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科武汉430030

目的:用RNA干扰技术下调乳鼠心肌细胞钙调蛋白激酶ⅱδ(CAMKⅡδ)的表达,观察CAMKⅡδ对心肌细胞肥厚及细胞内钙浓度的影响。方法:构建针对CAMKⅡδ基因的特异性短发夹RNA(shRNA)编码序列的质粒载体pCAMKⅡδshRNA-1,pCAMKδshRNA-2,以... 详细信息

目的:用RNA干扰技术下调乳鼠心肌细胞钙调蛋白激酶ⅱδ(CAMKⅡδ)的表达,观察CAMKⅡδ对心肌细胞肥厚及细胞内钙浓度的影响。方法:构建针对CAMKⅡδ基因的特异性短发夹RNA(shRNA)编码序列的质粒载体pCAMKⅡδshRNA-1,pCAMKδshRNA-2,以含非特异性shRNA编码序列的质粒载体pGenesil-HK(pHK)为对照,转染原代培养的乳鼠心肌细胞,通过半定量RT-PCR和Western blot法检测CAMKⅡδ表达情况,以内参照GAPDH进行标化。用钙荧光指示剂Fura-2/AM结合图像分析各组心肌细胞内钙离子浓度,用3H-LEU掺入量来检验各组心肌细胞在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激下促心肌细胞肥大效应的影响。结果:①pCAMKⅡδshRNA-1使CAMKⅡδ的mRNA和蛋白质表达较对照组分别降低62%和50%,pCAMKⅡδshRNA-2使之分别降低40%和35%,差异有统计学意义。pHK与空白对照组CAMKⅡδ表达差异无统计学意义。②给予AngⅡ(10-7mol/L)刺激48h后,pCAMKⅡδshRNA-1,pCAMKⅡδshRNA-2组的3H-LEU掺入量和细胞内钙浓度显著低于空白对照组和对照质粒(P调原代培养的乳鼠心肌细胞CAMKⅡδ的表达,并显著抑制AngⅡ的促细胞肥大和促细胞内钙超载的效应。

关键词：心肌肥厚钙调蛋白激酶ⅱ RNA干扰质粒转染