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钙调神经磷酸酶调控斑马鱼尾鳍极性再生

钙调神经磷酸酶调控斑马鱼尾鳍极性再生

作者：孟云龙赣南师范大学

学位级别：硕士

研究背景:所有动物都有能力修复或再生受损的组织和器官。不幸的是,不同物种的再生能力存在显著差异,随着进化,再生能力明显衰减,这可能是由于进化过程中关键分子的丢失。无脊椎动物涡虫截断后,可从向头伤口面或向尾伤口面再生缺失的头... 详细信息

研究背景:所有动物都有能力修复或再生受损的组织和器官。不幸的是,不同物种的再生能力存在显著差异,随着进化,再生能力明显衰减,这可能是由于进化过程中关键分子的丢失。无脊椎动物涡虫截断后,可从向头伤口面或向尾伤口面再生缺失的头部和尾部,这种再生特性称为“极性再生”,且涡虫的极性再生由Wnt/β-catenin信号控制。鱼类和两栖动物等脊椎动物的肢体发育是单向的向远端生长的。然而,目前还不清楚脊椎动物四肢的再生是否能向近端生长?且有什么机制调控?方法:1.为了探究脊椎动物是否具有极性再生现象,我们首次使用成年斑马鱼的尾鳍进行挖孔,产生具有前切口边缘(ACE)和后切口边缘(PCE)的腔体,并利用绿色荧光蛋白标记血管的转基因鱼Tg(fli:GFP)观察腔体的血管再生方向。2.利用原位杂交、组织学分析、组织免疫荧光染色和荧光定量技术分析尾鳍产生极性的原因。3.对ACE和PCE进行转录组测序,并对内源Ca N的活性进行探究,通过FK506进行尾鳍再生诱导。4.使用内源性Ca N的低活性和超活化的鱼系进行尾鳍再生探究。结果:1.尾鳍的再生只会发生在ACE,PCE是不能发生再生的,说明脊椎动物具有极性再生。2.与ACE相比,PCE不具备原基的marker基因、不具备再生所必须的原基结构,其增殖细胞少,且再生过程中活性基因表达较低。因此,我们推测尾鳍发生极性再生的基础是PCE无法形成原基。3.通过转录组测序分析,筛选ACE与PCE再生过程的差异表达基因:与FK506结合的FKBP家族一些成员在ACE的转录水平高于PCE。此外,ACE的Ca N活性低于于PCE,并通过FK506抑制Ca N的活性,将诱导PCE的原基形成和再生。4.内源性的低活性Ca N可诱导PCE原基形成,Ca N超活化会抑制鳍再生。总的来说,我们发现脊椎动物斑马鱼尾鳍具有极性再生,Ca N作为分子开关,调控斑马鱼鳍的PCE原基形成和再生极性,并揭示其调控机制,将给再生医学的发展带来些许启示,对今后脊椎动物再生极性的研究具有重要意义。

关键词：钙调神经磷酸酶极性再生尾鳍再生斑马鱼

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钙调神经磷酸酶参与睡眠调控的初步研究

钙调神经磷酸酶参与睡眠调控的初步研究

作者：田宇哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

睡眠是一种普遍存在的行为，是维持健康生活的基本需求，睡眠不足会影响大脑内的突触稳态，进而对机体的认知能力产生影响。本实验室前期研究发现，睡眠-清醒周期伴随着大脑中蛋白质磷酸化-去磷酸化的动态变化，目前已知存在一些特定的... 详细信息

睡眠是一种普遍存在的行为，是维持健康生活的基本需求，睡眠不足会影响大脑内的突触稳态，进而对机体的认知能力产生影响。本实验室前期研究发现，睡眠-清醒周期伴随着大脑中蛋白质磷酸化-去磷酸化的动态变化，目前已知存在一些特定的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶可以通过磷酸化特定的目的蛋白调控睡眠稳态与睡眠结构，但丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶在睡眠稳态及睡眠结构调控中的作用仍未可知。　　为探究钙调神经磷酸酶是否参与睡眠调控，本课题重点以钙调神经磷酸酶催化亚基Ppp3ca和Ppp3cb的大脑神经元特异性条件敲除小鼠为研究对象，通过睡眠监测发现，Ppp3cahSyn-cKO小鼠睡眠稳态未发生显著变化，但睡眠结构发生了改变，非快速眼动睡眠时长显著降低，清醒时长显著增加。而Ppp3cbhSyn-cKO小鼠的睡眠稳态与睡眠结构均未发生显著变化。长期睡眠剥夺实验发现，Ppp3cahSyn-cKO小鼠的存活时间显著低于对照组小鼠，而Ppp3cbhSyn-cKO小鼠的存活时间与对照小鼠则没有显著差异，说明在神经元中敲除Ppp3ca使小鼠拮抗睡眠剥夺的能力显著下降，上述结果证明钙调神经磷酸酶在睡眠调控中具有重要作用。　　为进一步探究钙调神经磷酸酶参与睡眠结构调控的分子机制，本研究以不同睡眠模型下的磷酸化蛋白质组学数据为基础，挑选Ppp3ca基因上磷酸化水平发生显著变化的位点。通过对长期睡眠剥夺小鼠的全脑磷酸化蛋白质组学分析发现，Ppp3caS462位点在小鼠睡眠剥夺至濒死状态时磷酸化水平显著升高，随后构建点突变小鼠模型Ppp3caS462A（462位点丝氨酸突变为丙氨酸），但并发现点突变小鼠参与了睡眠调控，钙调神经磷酸酶参与睡眠调控的分子机制仍不清楚，还需继续探索。　　此外，为进一步确定钙调神经磷酸酶参与睡眠调控的细胞类型，本课题利用包含兴奋性神经元特异性启动子CamKⅡ和抑制性神经元特异性启动子mDLX的AAV作为Cre蛋白的表达载体，结合可高效跨越血脑屏障的***，实现在不同类型神经元中Ppp3ca的条件性敲除。结果显示，在长期睡眠剥夺条件下Ppp3caCamKⅡ-cKO小鼠的生存时间显著降低，且中位生存时间与Ppp3cahSyn-cKO一致;而Ppp3camDLX-cKO小鼠的生存时间与对照小鼠没有区别，说明钙调神经磷酸酶参与睡眠调控的细胞类型为兴奋性神经元。　　综上所述，Ppp3ca作为钙调神经磷酸酶的催化亚基参与睡眠调控，且Ppp3ca亚基主要在兴奋性神经元中参与睡眠调控。

关键词：睡眠钙调神经磷酸酶睡眠剥夺条件性敲除磷酸化蛋白质组学分子机制

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钙调神经磷酸酶

湖北民族学院学报（自然科学版） 1997年第3期15卷 65-68页

作者：肖方祥湖北三峡学院医学院宜昌443003

钙调神经磷酸酶是一种依赖Ca2+－CaM的磷蛋白磷酸酶。主要存在于脑组织神经元中，由催化亚基A和调节亚基B1：1组成。钙调神经磷酸酶是一个多底物的磷蛋白磷酸酶。它的活性还受到Ni2+和Mn2+等金属离子的调节。

关键词：钙调神经磷酸酶磷蛋白磷酸酶脑组织神经元酶活性检测方法结构

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钙调神经磷酸酶的研究进展

生物化学与生物物理进展 2000年第2期27卷 157-161页

作者：符民桂唐朝枢北京医科大学第一医院心血管研究所北京100034

钙调神经磷酸酶 (CaN)是一种受Ca2 + /钙调素调节的丝 /苏氨酸蛋白磷酸酶 ,广泛存在于哺乳动物的组织细胞中 ,作为Ca2 + 信号下游的一种效应分子 ,参与多种细胞功能的调节 .在T细胞活化的信号传导中起到调节枢纽的作用 ;在神经递质的释... 详细信息

钙调神经磷酸酶 (CaN)是一种受Ca2 + /钙调素调节的丝 /苏氨酸蛋白磷酸酶 ,广泛存在于哺乳动物的组织细胞中 ,作为Ca2 + 信号下游的一种效应分子 ,参与多种细胞功能的调节 .在T细胞活化的信号传导中起到调节枢纽的作用 ;在神经递质的释放、突触可塑性方面亦有重要的调节作用 .新近的研究表明 ,CaN在心肌肥厚的发生发展中起到中心作用 .对CaN的分子结构、酶学特性、组织分布、信号传导及生物学功能方面的研究进展进行了介绍 .

关键词：钙调神经磷酸酶分子结构信号传导去磷酸化

钙调神经磷酸酶调节因子RCANs的研究进展

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生物化学与生物物理进展 2010年第1期37卷 22-28页

作者：涂玲辉刘海朋骆静北京师范大学生命科学学院北京市基因工程药物及生物技术重点实验室北京100875

钙调神经磷酸酶(calcineurin,CN)作为机体中的一种丝/苏氨酸磷酸酶,在关键的生物学过程中发挥着重要作用.RCANs(regulators of calcineurin)是CN的一类内源调节因子,其家族成员在细胞中能够通过与CN在结构上的相互结合,起到调节CN活性... 详细信息

钙调神经磷酸酶(calcineurin,CN)作为机体中的一种丝/苏氨酸磷酸酶,在关键的生物学过程中发挥着重要作用.RCANs(regulators of calcineurin)是CN的一类内源调节因子,其家族成员在细胞中能够通过与CN在结构上的相互结合,起到调节CN活性的作用.而近来研究发现,该调节因子还可参与到CN-NFAT信号通路中发挥功能,从而与CN依赖的生理和病理过程的调控密切相关.因此,有必要对RCAN基因、RCANs蛋白与CN的相互作用以及该家族成员在病理条件下的重要功能作一个较为全面的综述,这些基础研究工作的进展将有助于为寻找新的疾病治疗方法和药物开辟新的途径.

关键词：钙调神经磷酸酶 RCAN基因 RCANs tau蛋白阿尔茨海默氏病

钙调神经磷酸酶在L-精氨酸抗心肌肥厚中的作用

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中国药理学通报 2007年第9期23卷 1218-1223页

作者：蒋青松黄燮南周岐新重庆医科大学药理学教研室重庆400016 遵义医学院药理学教研室贵州遵义563003

目的研究L-精氨酸抗右心室心肌肥厚作用及其与钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)信号通路的关系。方法利用野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导大鼠右心室心肌肥厚模型和前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)诱导心肌细胞肥大模型,分别... 详细信息

目的研究L-精氨酸抗右心室心肌肥厚作用及其与钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)信号通路的关系。方法利用野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导大鼠右心室心肌肥厚模型和前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)诱导心肌细胞肥大模型,分别以右心室肥厚指数(right ventricle hypertro-phy index,RVHI,即右心室/左心室+室间隔)、心肌细胞直径、蛋白含量和心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)mRNA表达为心肌肥厚指标。用RT-PCR法检测mRNA的表达;Western blot法检测蛋白表达;荧光法检测细胞内钙[Ca2+]i的变化情况。结果L-精氨酸***-1.d-1预防和治疗给药均明显抑制MCT诱导的大鼠心肌肥厚,降低MCT所致心肌CaN mRNA和蛋白及其下游因子NFAT3及GATA4蛋白表达的增加。L-精氨酸1mmol.L-1也明显抑制PGF2α100nmol.L-1诱导的大鼠心肌细胞肥大和[Ca2+]i升高,阻遏其诱导的CaN mRNA及CaN-,NFAT3-,GATA4-蛋白表达升高。在体和离体实验中一氧化氮合成酶抑制剂NG-硝基-L-精氨酸-甲酯均可完全阻断L-精氨酸的作用。结论L-精氨酸可能通过降低[Ca2+]i,从而抑制CaN信号转导通路而产生抗右心室心肌肥厚作用。

关键词：野百合碱心肌肥厚 L-精氨酸前列腺素F_(2α) 钙调神经磷酸酶

钙调神经磷酸酶信号通路参与前列腺素F_(2α)诱导的心肌肥厚(英文)

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生理学报 2005年第6期57卷 742-748页

作者：蒋青松黄燮南杨贵忠戴支凯周岐新石京山吴芹遵义医学院药理教研室遵义563003 重庆医科大学药理教研室重庆400016

利用野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导大鼠右心室肥厚模型和培养乳鼠心肌细胞,研究前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)在心肌肥厚中的作用及钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)信号通路在其中的作用。在雄性Sprague-Dawley大鼠中,用... 详细信息

利用野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导大鼠右心室肥厚模型和培养乳鼠心肌细胞,研究前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)在心肌肥厚中的作用及钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)信号通路在其中的作用。在雄性Sprague-Dawley大鼠中,用MCT(60 mg／kg)单次i．p．诱导右心室肥厚,同时用塞来昔布(20 mg／kg)预防／治疗给药2周。用病理检测、电镜观察等方法观察心肌肥厚时组织病理改变;EIA试剂盒检测心肌组织PGF2α含量;RT-PCR检测心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)和CaN mRNA的表达;用蛋白免疫印迹法检测CaN及其下游因子NFAT3和GATA4蛋白质的表达。以心肌细胞直径、蛋白含量和ANP mRNA表达的变化为0．1μmol／L PGF2α诱导心肌细胞肥大的指标。以CaN mRNA表达作为该信号通路的主要指标,并观察CaN抑制剂环孢素A对PGF2α所致心肌细胞肥大和CaN mRNA表达的影响。结果显示:MCT注射2周(M2W 组),右心室肥厚指数(RVHI)、右心室／体重比及肺重／体重比分别增加了47％、53％和118％;注射后4周(M4W组)增加了 64％、94％及156％。电镜观察发现右心室组织损伤。同时,右心室组织PGF2α含量在M2W和M4W组分别增加了44％和 51％,与RVHI、ANP和CaN的mRNA表达,及CaN／NFAT3／GATA4的蛋白质表达均呈正相关。环氧酶抑制剂塞来昔布预防和治疗给药均明显改善MCT诱导的组织病理学改变。在离体细胞培养中,PGF2α(0．1μmol／L)明显使心肌细胞增大,蛋白质含量增加,ANP和CaN mRNA表达增强;同时,CaN抑制剂环孢素A明显抑制PGF2α诱导的心肌细胞肥大和CaN mRNA 表达。上述结果提示:心肌组织局部PGF2α参与了MCT诱导的心肌肥厚过程,CaN信号通路是其细胞内信号转导通路之一。

关键词：前列腺素F2α 心肌肥厚钙调神经磷酸酶野百合碱

钙调神经磷酸酶在肾血管性高血压大鼠心肌肥厚发展中的作用

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生理学报 2003年第5期55卷 594-598页

作者：盛红专张寄南杨笛杨国平徐晋丹陈相健南京医科大学第一附属医院心血管病研究所

本文观察了钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)在肾血管性高血压大鼠肥厚心肌中的表达和活性以及CaN抑制剂——环孢菌素A(cyclosporine A,CsA)对逆转心肌肥厚的影响。利用两肾一夹肾血管性高血压大鼠心肌肥厚模型,观察大鼠心肌肥厚程度、C... 详细信息

本文观察了钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)在肾血管性高血压大鼠肥厚心肌中的表达和活性以及CaN抑制剂——环孢菌素A(cyclosporine A,CsA)对逆转心肌肥厚的影响。利用两肾一夹肾血管性高血压大鼠心肌肥厚模型,观察大鼠心肌肥厚程度、CaN mRNA和蛋白质表达及CaN活性的改变。结果显示:大鼠左室重与胫骨长度的比值和光镜下心肌细胞横截面积在两肾一夹2月和3月组都较相应假手术组增高(P<0.05),CsA组大鼠左室重与胫骨长度比值、心肌细胞横截面积较两肾一夹2月和3月组均显著下降(P<0.05),与假手术组无显著性差异。大鼠心肌CaN mRNA和蛋白质表达及CaN活性在两肾一夹2月和3月组均高于相应假手术组(P<0.05),在CsA组低于两肾一夹2月和3月组(P<0.05)。这些结果提示,CaN参与肾血管性高血压大鼠心肌肥厚发展,抑制CaN活性可逆转心肌肥厚。

关键词：生理学钙调神经磷酸酶心肌肥厚肾血管性高血压环孢菌素

钙调神经磷酸酶在老年子宫内膜癌中的表达及其相关性分析

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中日友好医院学报 2023年第5期37卷 263-266,F0002页

作者：李建敏高萍林维凤张艳高密市人民医院妇科山东高密261500

目的:探讨钙调神经磷酸酶(CN)在老年子宫内膜癌中的表达及其相关性。方法:选取本院收治的50例老年子宫内膜癌患者作为研究对象,另选取50例正常子宫内膜组织样本作为对照组,采用免疫组化方法检测正常子宫内膜组织和子宫内膜癌组织中CN的... 详细信息

目的:探讨钙调神经磷酸酶(CN)在老年子宫内膜癌中的表达及其相关性。方法:选取本院收治的50例老年子宫内膜癌患者作为研究对象,另选取50例正常子宫内膜组织样本作为对照组,采用免疫组化方法检测正常子宫内膜组织和子宫内膜癌组织中CN的表达,比较子宫内膜癌患者不同病理特征中CN阳性表达率的差异。采用多因素Logistic回归分析CN阳性表达的影响因素;Kaplan-Meier法分析CN表达与预后的相关性。结果:子宫内膜癌组织CN的阳性表达率显著高于正常子宫内膜组织。FIGOⅢ-Ⅳ期患者的CN阳性表达率显著高于FIGOⅠ-Ⅱ期患者(P1/2患者的CN阳性表达率显著高于肌层浸润深度<1/2患者(P<0.05)。CN阴性的子宫内膜癌患者平均生存时间显著高于CN阳性的患者(P<0.05)。结论:老年子宫内膜癌组织中CN的表达与FIGO分期、肌层浸润深度及患者的预后密切相关。

关键词：钙调神经磷酸酶老年子宫内膜癌相关性免疫组化预后