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以钙调控蛋白为靶点的心力衰竭基因治疗

中华心血管病杂志 2016年第6期44卷 470-473页

作者：左嵩刘念董建增马长生首都医科大学附属北京安贞医院心内科 100029

心力衰竭（心衰）是大多数心血管疾病的最终结局及最主要的死亡原因，尽管药物和器械治疗取得了一定进展，但重症心衰患者年病死率仍高达50％，与恶性肿瘤相近，心衰治疗仍是世界性公共卫生的重点及难题。大量证据表明心衰的病理生理过... 详细信息

心力衰竭（心衰）是大多数心血管疾病的最终结局及最主要的死亡原因，尽管药物和器械治疗取得了一定进展，但重症心衰患者年病死率仍高达50％，与恶性肿瘤相近，心衰治疗仍是世界性公共卫生的重点及难题。大量证据表明心衰的病理生理过程中，心肌细胞内存在钙稳态失衡，这与心衰及其心律失常的发展密切相关。

关键词：基因治疗心力衰竭钙调控蛋白心衰患者靶点病理生理过程心血管疾病钙稳态失衡

缺血/再灌注心肌肌浆网肌钙调控蛋白mRNA表达的变化

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中国应用生理学杂志 2006年第2期22卷 142-146页

作者：郑霞孙坚胡申江朱朝晖汪国忠李江张必祺浙江大学医学院附属浙一医院心内科浙江杭州310003

目的:研究缺血/再灌注损伤心肌肌浆网四种钙调控蛋白mRNA表达的变化。方法:将SD大鼠分为正常对照组和缺血/再灌注损伤组,采用Langendorff离体灌流技术,全心停灌15 min后行45 min复灌制备缺血/再灌注模型,记录心脏收缩功能各项参数(左室... 详细信息

目的:研究缺血/再灌注损伤心肌肌浆网四种钙调控蛋白mRNA表达的变化。方法:将SD大鼠分为正常对照组和缺血/再灌注损伤组,采用Langendorff离体灌流技术,全心停灌15 min后行45 min复灌制备缺血/再灌注模型,记录心脏收缩功能各项参数(左室发展压、+dp/dt-max-、dp/dt-max),进行心律失常评分,同时对两组心肌标本进行半定量RT-PCR检测,测定SERCA、PLBI、P3R2和RyR2四种蛋白质的mRNA表达水平的变化。结果:与正常对照组比较,各时间点缺血再灌注心脏左室发展压、+dp/dt-max-、dp/dt-max均显著下降,再灌注阶段的心律失常评分明显增高,同时发现心脏SERCA,IP3R2,RyR2mRNA表达降低,然而PLB mRNA表达未出现变化。结论:缺血再灌注损伤造成心脏功能减退,心律失常增多,并可诱导心室肌钙调控蛋白SERCAI、P3R2、RyR2mRNA表达下调。

关键词：缺血/再灌注钙调控蛋白心肌收缩

燧心胶囊对心力衰竭大鼠心功能及心肌组织钙调控蛋白水平的影响

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中国医药 2022年第3期17卷 385-389页

作者：吴少威刘成伟徐承义武汉亚洲心脏病医院心内科武汉430000 武汉亚洲心脏病医院心脏急危重症诊疗中心武汉430000

目的探讨燧心胶囊对心力衰竭大鼠心功能及心肌组织钙调控蛋白肌浆网钙离子三磷酸腺苷酶2a(SERCA2a)、兰尼碱受体2(RyR2)、受磷蛋白水平的影响。方法将30只清洁级SD大鼠完全随机分为对照组、假手术组、模型组、低剂量组及高剂量组,各6只... 详细信息

目的探讨燧心胶囊对心力衰竭大鼠心功能及心肌组织钙调控蛋白肌浆网钙离子三磷酸腺苷酶2a(SERCA2a)、兰尼碱受体2(RyR2)、受磷蛋白水平的影响。方法将30只清洁级SD大鼠完全随机分为对照组、假手术组、模型组、低剂量组及高剂量组,各6只。除对照组和假手术组大鼠外,其余各组大鼠均采用腹主动脉缩窄术建立慢性心力衰竭模型,对照组、假手术组和模型组大鼠给予0.9%氯化钠溶液灌胃,低、高剂量组大鼠将对应剂量燧心胶囊溶于2 ml 0.9%氯化钠溶液灌胃,连续给药12周后,脱臼处死大鼠。比较各组大鼠给药12周后心功能指标[左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)],钙调控蛋白SERCA2a、RyR2、受磷蛋白水平和细胞凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-6水平变化,分析心功能与钙调控蛋白、细胞凋亡蛋白水平的相关性。结果模型组大鼠的LVESD、LVEDD明显高于对照组和假手术组,LVEF明显低于对照组和假手术组,且低剂量组和高剂量组大鼠的LVESD、LVEDD明显低于模型组[(4.87±1.09)、(4.66±0.98)mm比(6.45±1.06)mm;(8.46±1.53)、(8.38±1.40)mm比(9.96±1.67)mm],LVEF明显高于模型组[(68.5±1.6)%、(67.8±4.1)%比(57.7±9.7)%](均P钙调控蛋白SERCA2a、RyR2、受磷蛋白mRNA及蛋白表达水平均明显低于对照组和假手术组,且低剂量组和高剂量组明显高于模型组(均P蛋白Caspase-3、Caspase-6表达水平明显高于对照组和假手术组,且低剂量组和高剂量组明显低于模型组[(0.32±0.06)、(0.29±0.04)比(0.39±0.09);(0.30±0.07)、(0.25±0.06)比(0.36±0.04)](均P钙调控蛋白SERCA2a、RyR2及受磷蛋白蛋白表达水平均与LVEF呈正相关(r=0.571,P=0.001;r=0.793,P蛋白Caspase-3及Caspase-6蛋白表达水平均与LVEF呈负相关(r=-0.736,P调控大鼠心肌组织钙调控蛋白SERCA2a、RyR2及受磷蛋白和细胞凋亡蛋白水平有关。

关键词：心力衰竭燧心胶囊钙调控蛋白心功能

运动对1型糖尿病大鼠心肌肌浆网钙调控蛋白表达的影响

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中华物理医学与康复杂志 2008年第10期30卷 653-657页

作者：江卫华罗达亚余乐涵段荣万福生南昌大学医学院生物化学与分子生物学教研室南昌330006 江西省儿童医院检验科

目的观察运动对1型糖尿病大鼠心肌肌浆网钙调控蛋白表达的影响，并探讨其机制。方法选用健康Sprague—Dawley大鼠，随机分为正常对照组、运动对照组、糖尿病组和糖尿病＋运动组，每组10只。用腹腔注射链脲佐菌素（55mg／kg）法复制糖尿... 详细信息

目的观察运动对1型糖尿病大鼠心肌肌浆网钙调控蛋白表达的影响，并探讨其机制。方法选用健康Sprague—Dawley大鼠，随机分为正常对照组、运动对照组、糖尿病组和糖尿病＋运动组，每组10只。用腹腔注射链脲佐菌素（55mg／kg）法复制糖尿病模型，糖尿病＋运动组大鼠在糖尿病模型建成后第4天开始跑台运动，于运动第4周末心脏采血，制备血清。采用放射免疫法测定血清胰岛素水平，采用RT—PCR法检测肌浆网Ca^2＋-ATP酶（SERCA）、磷酸受纳蛋白（PLB）和Ryanodine受体-2（RyR2）mRNA的表达，采用Western—blotting法检测SERCA2、PLB蛋白的表达。结果与正常对照组相比，糖尿病组血糖、糖化血清蛋白及低密度脂蛋白水平升高，胰岛素和高密度脂蛋白水平降低，心肌SERCA2、PLB、RyR2mRNA和SERCA2、PLB蛋白表达差异无统计学意义；糖尿病＋运动组血糖水平升高，胰岛素水平降低，心肌SERCA2、PLB和RyR2的mRNA表达水平提高，SERCA2、PLB蛋白表达量增加，差异有统计学意义（P〈0．01）。与糖尿病组相比，糖尿病＋运动组大鼠糖化血清蛋白及低密度脂蛋白水平显著降低（P〈0．01），SERCA2、PLB、RyR2mRNA及SERCA2、PLB蛋白表达显著升高（P〈0．01）。结论运动对1型糖尿病大鼠心肌损伤有防治作用，其机制可能与运动上调SERCA2、PLB和RyR2的表达有关。

关键词：运动糖尿病钙调控蛋白肌浆网磷酸受纳蛋白 Ryanodine受体-2

缬沙坦对扩张型心肌病心衰大鼠钙调控蛋白和炎性细胞因子的影响

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缬沙坦对扩张型心肌病心衰大鼠钙调控蛋白和炎性细胞因子的影响

作者：尹春阳江苏大学

学位级别：硕士

目的:探讨血管紧张素Ⅱ-1型受体阻滞剂缬沙坦对扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠心肌钙调控蛋白[肌浆网钙泵(SERCA2a)、钙释放通道(RyR2)、受磷蛋白(PLB)、钠钙交换蛋白(NCX1)]和炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)的影响及意义。方法:SD大... 详细信息

目的:探讨血管紧张素Ⅱ-1型受体阻滞剂缬沙坦对扩张型心肌病(DCM)心衰大鼠心肌钙调控蛋白[肌浆网钙泵(SERCA2a)、钙释放通道(RyR2)、受磷蛋白(PLB)、钠钙交换蛋白(NCX1)]和炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)的影响及意义。方法:SD大鼠经腹腔注射多柔比星(2mg/kg/周×8周),建立DCM模型。随机分为DCM对照组(M组n=11)、缬沙坦组(V组n=10)、正常对照组(C组n=10)。V组予以缬沙坦30mg/kg/d,C组和M组予以生理盐水,灌胃,共8周。第9周进行心脏超声和血流动力学检测左室舒张末径(LVEDD)、左室收缩末径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)、左心室压峰值(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室最大压力上升及下降速度(±LVdp/dt)。用放射免疫法测定大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β浓度。随即处死大鼠,测定左心室重量(LVAW)及指数(LVWI),右心室重量(RVAW)及指数(RVWI)。用RT-PCR和Western blot法分别测定心肌肌浆网钙泵(SERCA2a)、钙释放通道(RyR2)、受磷蛋白(PLB)、钠钙交换蛋白(NCX1)的mRNA及蛋白表达水平。心肌组织行HE和VG染色,进行病理学检查、分析心肌胶原含量(CVF)。结果:1.同正常对照组相比,造模组大鼠在多柔比星注射8周后,LVEDD、LVESD显著增大(均P＜0.05),LVEF显著下降(p＜0.05),符合DCM心脏超声特征。2.缬沙坦干预8周后,(1)心脏彩超结果:与C组相比,M组LVEDD显著增大[(7.1±0.4)vs(5.6±0.3)mm,P＜0.05];LVEF显著下降[(77.1±2.0)vs(89.7±1.8)%,P＜0.05]。V组LVEDD为(6.0±0.2)mm,较M组减小(p＜0.05);LVEF为(86.0±1.2)%,较M组显著上升(P＜0.05)。(2)血流动力学结果:与C组相比,M组LVSP显著下降[(109.5±4.0)vs(131.8±1.7)mmHg,P＜0.05];±LVdp/dt也明显下降[(3679.5±260.0)vs(6241.7±237.3)mmHg/s和(-2748.9±240.0)vs(-5134.4±160.5)mmHg/s,均P＜0.05];LVEDP显著上升[(21.2±1.2)vs(4.1±1.0)mmHg,P＜0.05]。V组LVSP为(115.5±3.5)mmHg,高于M组(P＜0.05);±LVdp/dt分别为(4837.2±237.8)mmHg/s、(-3722.8±167.2)mmHg/s,均较M组显著上升(均P＜0.05);LVEDP为(13.2±1.0)mmHg,较M组下降(P＜0.05)。(3)心室重量测定:与C组相比,M组左室重量及指数显著增加[(925.2±46.2)vs(736.6±26.5)mg和(2.24±0.21)vs(1.71±0.11),均P＜0.05];V组左室重量及指数分别为(790.5±30.7)mg和(1.87±0.14),均低于M组(均P＜0.05)。(4)心肌胶原含量结果:M组CVF较C组显著升高[(13.79±1.14)%vs(1.91±0.22)%,P＜0.05];V组CVF为(5.44±0.42)%,显著低于M组(p＜0.05)。(5)心肌钙调控蛋白测定结果:与C组比,M组SERCA2a、RyR2的mRNA水平显著下降[(0.38±0.09)vs(0.75±0.10)和(0.36±0.07)vs(0.68±0.14),均P＜0.05];PLB、NCX1的mRNA水平显著上升[(0.64±0.12)vs(0.30±0.09)和(0.58±0.11)vs(0.24±0.06),均P＜0.05]。V组SERCA2a、RyR2的mRNA水平分别为[(0.59±0.12)和(0.57±0.09)],均较M组升高(均P＜0.05);V组PLB、NCX1的mRNA水平分别为[(0.42±0.08)和(0.37±0.08)],均低于M组(均P＜0.05)。与C组比,M组SERCA2a、RyR2蛋白水平显著降低[(0.31±0.04)vs(0.69±0.07)和(0.29±0.09)vs(0.60±0.12),均P＜0.05];PLB、NCX1蛋白水平显著升高[(0.69±0.08)vs(0.36±0.06)和(0.68±0.10)vs(0.35±0.05),均P＜0.05]。V组SERCA2a、RyR2蛋白水平分别为[(0.54±0.06)和(0.49±0.10)],均高于M组(均P＜0.05);V组NCX1蛋白水平为(0.44±0.07),较M组显著降低(P＜0.05);V组PLB蛋白水平为(0.65±0.11),较M组稍有下降,无统计学意义(P＞0.05)。(6)炎性细胞因

关键词：多柔比星缬沙坦扩张型心肌病心力衰竭心室重塑钙调控蛋白炎性细胞因子

Gsα基因干扰对心力衰竭幼鼠心肌钙调控蛋白的作用研究

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Gsα基因干扰对心力衰竭幼鼠心肌钙调控蛋白的作用研究

作者：田运娇重庆医科大学

学位级别：硕士

研究背景正常情况下,交感神经递质激活β-肾上腺素能受体(β-adrenoreceptor,β-AR)后,后者与Gs蛋白结合,Gs蛋白异源三聚体α、βγ解离,Gsα活化,β-AR- Gs蛋白-cAMP信号通路激活,引起L型Ca2+离子通道(L-type Ca2+ channel , LTCC)、... 详细信息

研究背景正常情况下,交感神经递质激活β-肾上腺素能受体(β-adrenoreceptor,β-AR)后,后者与Gs蛋白结合,Gs蛋白异源三聚体α、βγ解离,Gsα活化,β-AR- Gs蛋白-cAMP信号通路激活,引起L型Ca2+离子通道(L-type Ca2+ channel , LTCC)、受磷蛋白(phospholamban,PLB)、兰尼碱受体(ryanodine receptor2,RyR2)、肌钙蛋白(cTnI)等磷酸化,并通过与其附属蛋白相互作用,如FK506结合蛋白(FK506 binding protein,FKBP12.6 )、肌浆网Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase,SERCA2α)等,调控钙的摄取与释放,诱发心肌兴奋收缩耦联。可见, Gsα作为该信号通路上游的关键偶联因子,其量和活性在维持正常心功能状态中具有重要意义。慢性心力衰竭(heart failure, HF)时,交感神经系统、肾素-血管紧张素系统等活性增高,Gsα蛋白活性和(或)含量下降,β-AR信号通路下调,这些改变究竟是引起心功能恶化的始动因素,还是一种适应性的保护机制,目前仍未完全明了。因心衰时其下游的钙调控蛋白的量、活性与结构亦出现相应变化,鉴于钙离子稳态对维持心肌细胞正常功能至关重要,钙离子的转运调控异常,可导致心肌细胞兴奋收缩耦联功能障碍,进而影响收缩-舒张功能,并可诱发严重心律失常,因此探索心衰时Gsα变化对钙调控蛋白和心功能的影响具有重要理论和临床价值。其次目前对心衰时这一信号通路的研究所用实验动物多为成年动物,至于在幼年动物体内是否具有不同的表现目前仍不清楚。本实验拟通过构建Gsα蛋白基因干扰的慢性心衰幼鼠模型,探讨Gsα蛋白变化对心衰幼鼠心肌钙调控蛋白RyR2、FKBP12.6、PLB、SERCA2α的影响,探讨Gsα变化在心衰发生发展中的意义。实验共分三部分:第一部分靶向大鼠gnas基因shRNA真核表达载体的构建与鉴定目的构建并鉴定靶向大鼠gnas基因的短发夹RNA(short hairpin RNA ,shRNA)真核表达载体。方法根据大鼠gnas基因mRNA序列设计并合成3条shRNA,退火形成双链后克隆进入线性化pGenesil-1.1载体,并进行酶切鉴定和测序,鉴定构建成功后进行后续的体外和体内实验。结果经酶切和测序鉴定分析,构建的shRNA已成功插入载体,并且与设计序列完全相符。结论成功构建了shRNA表达质粒载体pgnas-shRNA1、pgnas-shRNA2和pgnas-shRNA3,扩增和纯化获得理想的质粒产品,为后续研究Gsα蛋白在心衰中的作用奠定了实验基础。第二部分RNAi选择性下调大鼠心肌细胞Gsα蛋白的体外实验目的用RNA干扰技术(RNA interference, RNAi)选择性下调大鼠心肌细胞上Gsα蛋白的表达,筛选出抑制Gsα蛋白效果最明显的shRNA表达质粒。方法将上述三种构建成功的RNA干扰质粒或对照质粒,通过脂质体Lipofectamine? LTX & PLUS转染原代培养的乳鼠心肌细胞,并设空白对照组,转染后通过半定量RT-PCR和Western-blot法检测GsαmRNA和蛋白的表达情况,以内参照三磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)进行标化。结果通过Lipofectamine? LTX & PLUS进行质粒转染,细胞毒性作用相对较小。shRNA1-3均使Gsα的mRNA和蛋白表达明显降低,差异有统计学意义(P钙调节蛋白的作用目的构建Gsα蛋白基因干扰的慢性心衰幼鼠模型,阐明Gsα蛋白变化对心衰幼鼠心肌钙调控蛋白RyR2、FKBP12.6、PLB、SERCA2α的影响,探讨Gsα变化在心衰发生发展中的意义。方法健康雄性4周龄Wistar幼鼠,随机分三组,彩色超声心动图测定后,(1)Gsa基因干扰心衰组( n=13),通过经腹心包腔内注射术将上述体外实验所筛选出来的基因沉默效果较好的质粒pgnas-shRNA3混合液,注入心包腔,并进一步通过腹主动脉和下腔静脉造瘘法构建慢性心衰模型,(2)正常鼠构建的心衰模型组(n=11),心包腔注射等量无菌PBS,并进一步通过腹主动脉和下腔静脉造瘘法构建慢性心衰模型,3)假手术组(n=9),心包腔注射等量的无菌PBS,只穿刺腹主动脉不与下腔静脉间

关键词： Gsα蛋白 RNA干扰质粒心力衰竭钙调控蛋白

神经调节蛋白-1对脓毒症大鼠心肌损伤的作用研究

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重庆医学 2024年第2期53卷 165-170页

作者：徐超黄荣赵鸿雁曹静新疆医科大学第一附属医院昌吉分院重症医学科新疆昌吉831110 新疆医科大学第一附属医院昌吉分院心理医学科新疆昌吉831110

目的研究神经调节蛋白-1(NRG-1)抑制脓毒症大鼠心肌损伤及其作用机制。方法采用盲肠结扎穿刺(CLP)法建立大鼠脓毒症模型,将SD大鼠分为假手术组、脓毒症组、脓毒症+NRG组[重组人NRG(rhNRG)10μg/kg]。成功造模12、24 h后,取各组存活大鼠... 详细信息

目的研究神经调节蛋白-1(NRG-1)抑制脓毒症大鼠心肌损伤及其作用机制。方法采用盲肠结扎穿刺(CLP)法建立大鼠脓毒症模型,将SD大鼠分为假手术组、脓毒症组、脓毒症+NRG组[重组人NRG(rhNRG)10μg/kg]。成功造模12、24 h后,取各组存活大鼠心脏及外周血清。苏木素-伊红(HE)染色观察心脏组织形态结构变化,ELISA方法检测血清中肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏肌钙蛋白(cTnⅠ)表达水平及心脏组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)表达水平,Western blot检测大鼠心肌组织磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、磷酸化糖原合酶激酶3β(p-GSK3β)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)蛋白、Bax蛋白表达水平。结果造模12、24 h后,与假手术组比较,脓毒血症组血清中CK、CK-MB、cTnⅠ表达水平及心肌组织中TNF-α、IL-6及Bax蛋白表达水平均明显升高,心肌组织中p-Akt、p-GSK3β表达水平明显降低(P蛋白表达水平明显降低,p-Akt、p-GSK3β表达水平明显升高(P<0.05);病理结果显示,与假手术组比较,脓毒症组产生明显病变;与脓毒症组比较,脓毒症+NRG组病变减轻。结论脓毒症心肌损伤时相关生物标志物表达水平发生改变,NRG-1可以通过通路Akt/GSK3β改善心功能,抑制相关促炎因子,减轻心肌损伤。

关键词：脓毒症神经调节蛋白-1 大鼠心肌损伤钙调控蛋白

内皮素-NADPH氧化酶途径和心肌钙调控蛋白:心律失常和心衰治疗药物的新靶点

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药学进展 2012年第7期36卷 308-315页

作者：施芳红戴德哉于锋戴茵中国药科大学药理研究室江苏南京210009

心肌雷诺定受体2是一种心肌细胞钙释放通道,对心肌Ca2+循环起着至关重要的作用。该受体的功能受心肌钙调控蛋白FKBP12.6、SERCA2a和CASQ2等的影响,而此类蛋白的表达又与内皮素-NADPH氧化酶(ET-NOX)途径有关。ET-NOX途径和心肌钙调控蛋... 详细信息

心肌雷诺定受体2是一种心肌细胞钙释放通道,对心肌Ca2+循环起着至关重要的作用。该受体的功能受心肌钙调控蛋白FKBP12.6、SERCA2a和CASQ2等的影响,而此类蛋白的表达又与内皮素-NADPH氧化酶(ET-NOX)途径有关。ET-NOX途径和心肌钙调控蛋白的异常均会导致心律失常和心衰。因此,ET-NOX途径中各成员以及心肌钙调控蛋白有可能成为治疗心律失常和心衰的新靶标。综述了心肌钙调控蛋白和ET-NOX途径在正常心肌兴奋收缩耦联过程及病理过程中的作用,并介绍了相关的在研抗心律失常药物。

关键词：内皮素-NADPH氧化酶途径雷诺定受体2 钙调控蛋白心律失常心衰

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甲状腺激素对心肌细胞钙调控蛋白表达的影响

心脏杂志 2006年第6期18卷 702-704页

作者：梁庆林吉进李玉光汕头大学医学院第一附属医院心内科广东汕头515041

从基因及分子水平上阐明甲状腺激素对心肌舒缩功能的影响作用及其机制,将为心力衰竭的治疗提供新的方法和奠定理论基础。本文就甲状腺激素对心钙调控蛋白表达的调控以及对心功能的影响作一综述。

关键词：心力衰竭甲状腺激素钙调控蛋白