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基于“有故无殒”思想的附子量—效—毒关系研究

基于“有故无殒”思想的附子量—效—毒关系研究

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作者：刘甜甜成都中医药大学

学位级别：硕士

附子性大热,有大毒,为“回阳救逆”首选用药。因其毒性强烈,一些医家忌惮其毒性,称其为虎狼之药而不敢用。但以四川“火神派”为代表的医家则擅用大剂量的附子并常获奇效,临床上附子的使用量常至100g以上甚至300g。附子临床用药剂量悬殊... 详细信息

附子性大热,有大毒,为“回阳救逆”首选用药。因其毒性强烈,一些医家忌惮其毒性,称其为虎狼之药而不敢用。但以四川“火神派”为代表的医家则擅用大剂量的附子并常获奇效,临床上附子的使用量常至100g以上甚至300g。附子临床用药剂量悬殊,如何客观辩证的看待附子的量-效-毒关系? 本研究以《素问》“有故无殒”思想为指导,分别在正常动物和疾病模型动物(心衰模型)上考察附子的“量-效-毒”关系,以期阐明附子量-效-毒关系的客观真实性,为附子的临床合理用药提供建议,为诠释中医辨证用药减毒的可行性和科学性提供依据,为有毒中药量-效-毒关系的研究提供示范。主要研究结果如下：一、附子的急性毒性、亚急性毒性实验 1.附子对小鼠的急性毒性实验：附子提取物以100g生药/kg(最大给药量)灌胃(ig)给予正常小鼠,观察附子的一般急性毒性反应。因心脏是附子的重要药效靶器官和毒性靶器官,心脏毒性是附子重要的毒性反应,因此主要观察心脏毒性反应。结果显示：给药后小鼠未出现死亡,但有明显急性中毒反应,体重增长明显受抑制。 2.附子对大鼠的亚急性毒性实验：以附子临床等效剂量1.75g生药/kg作为最小给药剂量,以最大给药量80g生药/k作为附子的最大给药剂量,等比设置一个中间剂量(12g生药/kg),将附子给予(ig)正常大鼠,连续3周,观察附子对正常大鼠的亚急性毒性。结果显示：各组大鼠出现不同程度的中毒反应,高剂量组大鼠出现死亡,中、高剂量组的大鼠体重增长明显受到抑制,各给药组大鼠的心脏指数均增大。二、基于正常动物的附子量-毒关系研究附子提取物分别以80、26、6.74、1.75g生药/kg给予(ig)正常大鼠,给药3周,观察附子对大鼠生理生化反应干预作用的结果。观察指标包括大鼠的一般状况、血液生化指标、组织病理、心功能检测等。结果显示：与正常组比较,各组大鼠给予不同剂量的附子提取物均出现中毒反应,且该毒性反应呈现一定的剂量依赖性。三、基于心衰模型动物的附子量-效-毒关系研究以经典方法建立大鼠心衰疾病模型。通过大鼠腹腔注射(ip)阿霉素复制心衰疾病模型,分别灌胃给予(ig)附子提取物80、26、6.74、1.75g生药/kg,给药3周,观察模型大鼠对不同剂量附子干预后的生理生化反应。结果显示：与模型组比较,1.75、6.74、26g生药/kg附子组对模型大鼠的一般状况、血液生化指标、组织病理等均具有一定的改善作用,但80g生药/kg附子组则没有明显的治疗作用,同时心衰模型动物的心脏毒性加重。四、附子对心衰模型“效”的机制初步研究取不同剂量附子干预的心衰模型大鼠心肌组织,检测大鼠的Casepase-3活性及Bcl-2表达等。结果显示：与正常大鼠比较,模型大鼠心肌组织中Casepase-3活性升高、Bcl-2表达减少;与模型组比较,附子低、中、高剂量给药组中Casepase-3活性减小、Bcl-2表达上升,且具有剂量依赖性,但附子最高剂量组Casepase-3含量无差异、Bcl-2表达则减少。五、综合分析附子的量-效-毒关系研究结果显示：附子在1.75-26g生药/kg剂量范围内,对正常大鼠具有毒性反应,对模型大鼠产生良好的治疗作用,并呈现剂量梯度。表明健康机体和疾病机体对附子的效应趋势不同。证实了附子“有故无殒”思想的客观真实性：以中医辨证为前提,超出常规剂量使用附子,对于“有故”(心力衰竭)的机体,不仅可以保证机体的“无殒”,同时也能够提高疗效。附子在26～80g生药/kg剂量范围,对模型大鼠没有明显治疗作用,且加重了心衰动物的心脏毒性。由此,可初步得出附子治疗心力衰竭可能的“治疗窗”范围为1.75-26g生药/kg。本文验证了附子心脏损伤和保护的“双向”作用及其随剂量变化的客观规律,确证了“有故无殒”思想的科学性,阐明了疾病因素对附子量-效-毒关系影响的客观规律,提出了附子治疗心力衰竭可能的“治疗窗”范围,为基于“有故无殒”思想研究有毒中药的量-效-毒关系提供了参考。同时初步研究了附子对阿霉素心衰模型“效”的机制。

关键词：附子有故无殒量-效-毒关系心衰模型大鼠

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基于心脏靶器官的附子效—毒关联评价

基于心脏靶器官的附子效—毒关联评价

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作者：王懿山东中医药大学

学位级别：硕士

目的：在获知附子不同样品急毒数据、基于心电图和离体心脏功能变化的“量-效-毒”关系基础上，通过研究附子回阳救逆功效对心肌电活动、心脏收缩功能作用特点、心脏毒、副作用表达、剂量范围和损伤机制，进行基于心脏靶器官的附子“效... 详细信息

目的：在获知附子不同样品急毒数据、基于心电图和离体心脏功能变化的“量-效-毒”关系基础上，通过研究附子回阳救逆功效对心肌电活动、心脏收缩功能作用特点、心脏毒、副作用表达、剂量范围和损伤机制，进行基于心脏靶器官的附子“效—毒”关联评价，为进一步研究附子体内“有效剂量窗”和“毒性安全窗”及临床安全用药提供实验依据和合理应用指南。方法：结合附子主要物质成分提取方法的文献研究，制备附子有效组分的水提物和醇提物，运用经典急性毒性实验方法进行附子水提物、醇提物的小鼠急性毒性实验研究;采用小鼠单次灌胃和多次灌胃给药方法，对其给药前后的心电图（ECG）进行监测，研究附子不同提取物对心电P波、QRS波群、PR间期、QT间期、S-T段影响的“量—效—毒”关系，检测药后血清谷草转氨酶（AST），乳酸脱氢酶（LDH）和心肌肌钙蛋白（cTn-I）指标，研究不同提取物对心脏毒副作用机制;并通过Langedorff离体心脏灌流实验对给药前后大鼠离体心脏的心输出量，心肌收缩力和心率变化进行研究，运用数学方法开展附子基于心脏靶器官的“毒-效”关联评价研究。结果：附子不同提取物给小鼠灌胃后可造成一定的急性毒性损伤，其中附子醇提物给小鼠灌胃的LD-150值为11.7g·kg-1·d-1，95%可信限为11.1～12.4g·kg·d-1;水提物无法做出LD50测得MTD值为14.4g·kg-1·d-1，相当于临床70kg人每公斤体重日用量的67.2倍;急性毒性症状主要有怠动恶心、四肢麻痹、惊厥、抽搐等，死亡多发生于药后6h之内，最早发生于药后3min，对死亡小鼠进行尸体解剖发现心脏有一定的毒性损伤。给小鼠单次灌胃相当于药典规定药效剂量9.00g的附子醇提物1.17g·kg-1及以上剂量后，于药后的30～90min心电图P波时间、PR间期、QRS间期以及QT间期出现不同程度的延长改变;单次灌胃相当于55.38g生药材的附子水提物7.20g·kg-1剂量后，于药后30～120min出现上述指标延长改变，其余剂量组仅出现短暂改变。给小鼠多次灌胃附子醇提物1.17g·kg-1剂量后，上述波形改变加重，尤以QRS间期延长和S-T段的抬高为主，且血清AST和LDH升高，cTn-I含量显著升高，心体比值增大;多次灌胃附子水提物1.17～1.95g·kg-1剂量后，心电图R波幅度呈剂量相关性增加，血生化指标AST、LDH、cTn-I浓度升高不明显，7.20g·kg-1剂量下心电图S-T段显著升高、QRS间期和QT间期明显延长，血生指标AST、LDH、cTn-I浓度明显升高，心体比值增大。体外实验中，在体预给附子水提物和醇提物后的大鼠离体心输出量呈现下降趋势，下降速率和幅度为醇提物>水提物;给予相当于药典规定药效剂量6～15g的附子水提物含药血清0.54～1.35g·kg-1剂量后，能明显增加离体心脏的心输出量和心肌最大收缩张力，并呈现一定剂量相关性;给予相当于30.22～55.33g生药材的附子水提物含药血清2.72～4.98g·kg-1剂量后，能不同程度的增加离体心脏的心输出量和心肌最大收缩张力，但没有明显剂量依赖性，4.28g·kg-1及以上剂量下增加幅度降低。结论：附子不同提取物对小鼠急毒作用强度依次为醇提物>水提物，以心脏损伤为主。附子“回阳救逆”功效灵敏ECG指标为心率和R波幅度，心肌最大收缩张力变化是其“强心”作用的灵敏指标，且能直接反应药效强度。其心脏毒副作用的灵敏指标为QRS间期和S-T段变化。心毒性损伤路径与心肌细胞膜受损有关，cTn-I含量升高是其损伤的早期灵敏指标。附子水提物相对有效安全剂量为9～47.55g，毒性剂量为55.33g;附子醇提物的相对有效安全剂量为3～9g，毒性剂量为12～18g。

关键词：附子急性毒性心电图离体心脏量-效-毒关系关联评价

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