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聚乙二醇化重组蛋白药物生产质量控制的一般考量

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中国临床药理学杂志 2024年第4期40卷 629-632页

作者：刘荣李武超胡敬峰吕小红冯巧巧山东省食品药品审评查验中心山东济南250014 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心北京100076

聚乙二醇化重组蛋白药物是由聚乙二醇(PEG)对重组蛋白药物修饰而成,在保留原型重组蛋白生物学活性前提下,克服原型蛋白体内代谢快、稳定性差、需多次给药等缺点,但也存在一定的特殊性,在对其质量控制的相关指导原则有限的情况下,通过对... 详细信息

聚乙二醇化重组蛋白药物是由聚乙二醇(PEG)对重组蛋白药物修饰而成,在保留原型重组蛋白生物学活性前提下,克服原型蛋白体内代谢快、稳定性差、需多次给药等缺点,但也存在一定的特殊性,在对其质量控制的相关指导原则有限的情况下,通过对其生产用原材料控制、生产过程中工艺控制、中间产品及终产品的质量控制、稳定性研究等方面进行探讨,为其研究开发和生产质量控制提供一定参考。

关键词：聚乙二醇重组蛋白药物过程控制游离聚乙二醇稳定性研究

重组蛋白药物游离巯基荧光法检测方法探索、优化及验证

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药物分析杂志 2023年第9期43卷 1533-1542页

作者：刘振东高晗江楠杨勇王庆民安振明齐鲁制药有限公司生物技术开发研究院济南250100

目的:建立一种基于荧光法测定重组蛋白药物中微量游离巯基的检测方法。方法:采用基于荧光法巯基检测试剂盒进行游离巯基检测,首先对蛋白变性条件进行摸索优化,确定了变性剂种类及变性条件,并采用重组蛋白药物进行了方法验证,结果均符合... 详细信息

目的:建立一种基于荧光法测定重组蛋白药物中微量游离巯基的检测方法。方法:采用基于荧光法巯基检测试剂盒进行游离巯基检测,首先对蛋白变性条件进行摸索优化,确定了变性剂种类及变性条件,并采用重组蛋白药物进行了方法验证,结果均符合验证标准。但在采用该方法对我公司PEG-GCSF和KGF产品(分子序列中理论均含有1 mol巯基/mol蛋白)进行检测时,发现游离巯基检测值均显著低于理论值,检测值最高仅为理论值的29%,可能与蛋白分子内部包埋的游离巯基未充分暴露有关。因此,本研究在已有分析方法的基础上采用蛋白酶酶解的方式,充分暴露蛋白分子中的游离巯基,并对样品的酶切条件及其他关键参数进行了优化,对优化后的分析方法进行了方法学验证。结果:通过筛选,确定了最佳变性条件:终浓度为8 mol·L^(-1)尿素37℃孵育30 min。针对已知理论游离巯基含量的重组蛋白1(PEG-GCSF)和重组蛋白2(KGF)产品游离巯基检测值明显低于理论值的问题,采用蛋白酶切方式,酶切条件为蛋白酶K酶切(目的蛋白):蛋白酶K(20∶1,w:w),37℃孵育1 hr,酶解后检测巯基实测值与理论值一致。经验证该方法实测结果RSD均蛋白酶酶切的方式进行样品前处理,充分暴露重组蛋白药物分子内包埋的游离巯基,解决了复杂重组蛋白药物产品中游离巯基无法准确定量的难题,为该类蛋白分子中微量游离巯基的定量测定和表征研究提供了方法和参考。

关键词：重组蛋白药物游离巯基荧光法蛋白酶切已知巯基含量重组蛋白方法优化方法验证

重组蛋白药物生产用哺乳动物细胞系构建中筛选标记的应用现状及审评思考

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药学学报 2020年第12期55卷 2989-2993页

作者：崔颖白玉程速远国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

对于重组蛋白药物开发,短时间内构建筛选高表达稳定的单克隆细胞株是工业界最主要的挑战。筛选标记是质粒载体中的关键元件,在生产细胞系的构建和筛选中发挥重要作用,通过设计筛选标记提高筛选严谨性,以获得稳定高产细胞株,是一种改进... 详细信息

对于重组蛋白药物开发,短时间内构建筛选高表达稳定的单克隆细胞株是工业界最主要的挑战。筛选标记是质粒载体中的关键元件,在生产细胞系的构建和筛选中发挥重要作用,通过设计筛选标记提高筛选严谨性,以获得稳定高产细胞株,是一种改进细胞株开发工艺的有效手段。本文以中华仓鼠卵巢(Chinese hamaster overy,CHO)细胞为例,介绍筛选标记在重组蛋白药物生产用哺乳动物细胞系构建中的应用,设计筛选标记以提高筛选严谨性的方法,以及细胞基质稳定性及筛选标记安全性的审评思考,以期为药物研发机构高效开发重组蛋白药物提供参考。

关键词：重组蛋白药物中华仓鼠卵巢细胞筛选标记筛选严谨性细胞基质稳定性筛选标记安全性

重组药物相关蛋白质量分析专栏——重组蛋白药物制品相关蛋白的分析与评价

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药物分析杂志 2018年第11期38卷 1851-1864页

作者：陶磊饶春明中国食品药品检定研究院、卫生部生物技术产品检定及其标准化重点实验室北京100050

我国的重组蛋白药物产业经过20多年的发展，建立了一套比较完备的质量控制体系，但是与国外发达国家相比，还存在一定的差距。随着技术的更新和进步，我国重组蛋白药物的质量控制技术也有待加强。2017年，国家药典委员会立项标准提高课... 详细信息

我国的重组蛋白药物产业经过20多年的发展，建立了一套比较完备的质量控制体系，但是与国外发达国家相比，还存在一定的差距。随着技术的更新和进步，我国重组蛋白药物的质量控制技术也有待加强。2017年，国家药典委员会立项标准提高课题，主要针对重组细胞因子的制品相关蛋白展开研究。作为课题的一部分，本文对制品相关蛋白的分析与评价进行了介绍，内容包括制品相关蛋白的概念、国内外对制品相关蛋白的技术法规要求、制品相关蛋白的产生及其对产品质量的影响、制品相关蛋白的分析方法等。

关键词：重组蛋白药物制品相关蛋白纯度杂质聚集氧化脱氨基

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长效重组蛋白药物发展动态

生物工程学报 2018年第3期34卷 360-368页

作者：魏莹张哲文陆亚敏程艳菊正大天晴药业集团股份有限公司江苏南京211100

部分重组蛋白药物存在半衰期短的缺陷,临床给药频率高,且大多为注射给药,严重影响患者使用依从性。长效重组蛋白药物是近年来生物技术药物发展的重要趋势之一。对蛋白分子进行改造或修饰,延长重组蛋白药物的半衰期,实现长效以减少给药... 详细信息

部分重组蛋白药物存在半衰期短的缺陷,临床给药频率高,且大多为注射给药,严重影响患者使用依从性。长效重组蛋白药物是近年来生物技术药物发展的重要趋势之一。对蛋白分子进行改造或修饰,延长重组蛋白药物的半衰期,实现长效以减少给药频率主要通过4种方式:化学修饰、构建突变体、蛋白融合、糖基化修饰。针对上述4种长效化方式及已上市相关产品进行了综述。展望未来,紧跟国外先进技术和质量标准发展,进一步提高国产长效重组蛋白药物质量水平,推进国内相关产品标准升级,推动创新长效重组蛋白药物开发及专利布局是未来几年国内该领域的发展方向。

关键词：重组蛋白药物长效半衰期修饰融合蛋白发展趋势

用于生产重组蛋白药物的抗凋亡CHO宿主细胞株的建立

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生物工程学报 2003年第3期19卷 322-326页

作者：来大志付玲于长明齐连权翁少洁于婷王海涛陈薇北京微生物流行病研究所北京100071

哺乳动物工程细胞在大规模培养生产重组蛋白时很容易发生细胞凋亡 ,从而导致生产过程提前终止 ,造成生产成本高昂。细胞代谢产物氨已被证明可以促进细胞凋亡 ,而线粒体膜整合蛋白Bcl 2可以通过促进线粒体膜完整性而抑制细胞凋亡。本实... 详细信息

哺乳动物工程细胞在大规模培养生产重组蛋白时很容易发生细胞凋亡 ,从而导致生产过程提前终止 ,造成生产成本高昂。细胞代谢产物氨已被证明可以促进细胞凋亡 ,而线粒体膜整合蛋白Bcl 2可以通过促进线粒体膜完整性而抑制细胞凋亡。本实验应用谷氨酰胺合成酶加压系统在CHO工程细胞中高效表达中国仓鼠Bcl 2蛋白 ,使细胞具有抗凋亡能力的同时 ,利用谷氨酸和氨合成谷氨酰胺而有效降低培养基中氨的含量。

关键词：细胞凋亡 CHO细胞谷氨酰胺合成酶氨重组蛋白药物哺乳动物细胞表达系统

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治疗性重组蛋白药物的异质性研究

中国科技期刊数据库医药 2023年第4期 43-45页

作者：王文本李红然张锋车明明王瑜石药集团百克(山东)生物制药股份有限公司山东烟台264100

在中国,治疗性重组蛋白药物已经经历了很多年。相关技术的进步和质量标准的提升在极大程度上确保了中国重组蛋白药物的安全性。因为重组蛋白药物自身存在结构不稳定性、生产工艺复杂。其基本特性为异质性。异质性来自工程菌/细胞表达、... 详细信息

在中国,治疗性重组蛋白药物已经经历了很多年。相关技术的进步和质量标准的提升在极大程度上确保了中国重组蛋白药物的安全性。因为重组蛋白药物自身存在结构不稳定性、生产工艺复杂。其基本特性为异质性。异质性来自工程菌/细胞表达、后续的储存、生产的过程,非常有可能针对产品有效性、安全性造成不良的影响。全球范围内,有很多国家的药典、技术指南都涵盖了和重组蛋白药物异质性分析有关的规定。现阶段,随着中国技术的发展以及进步,民众针对重组蛋白药物异质性分析水平也积极提升,想必对于相关药物的特性理解也会变得更为深入。基于此,本文分析治疗性重组蛋白药物的异质性研究情况,旨意为相关人员的研究工作提供参考资料。

关键词：异质性重组蛋白药物评价

维普期刊数据库评论

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维普期刊数据库

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重组蛋白药物的生产技术进展

生物技术进展 2021年第6期11卷 724-731页

作者：周娜娜王小艳张媛王靖赵国淼魏超杨凯安泰中粮营养健康研究院有限公司北京102209 营养健康与食品安全北京市重点实验室北京102209 老年营养食品研究北京市工程实验室北京102209

重组蛋白药物是生物药物中的核心产品,主要是通过基因工程菌来生产功能蛋白或其突变体,用于弥补体内蛋白的缺失,从而对疾病的治疗发挥关键作用。近年来,重组蛋白药物在疾病治疗中发挥作用越来越大,相关技术也发展迅速。通过综述重组蛋... 详细信息

重组蛋白药物是生物药物中的核心产品,主要是通过基因工程菌来生产功能蛋白或其突变体,用于弥补体内蛋白的缺失,从而对疾病的治疗发挥关键作用。近年来,重组蛋白药物在疾病治疗中发挥作用越来越大,相关技术也发展迅速。通过综述重组蛋白药物的中上游生产流程,并重点分析了重组蛋白药物在表达系统、细胞培养、纯化和质量控制等环节的最新技术进展,展示了重组蛋白药物制备的技术提升水平,以期为国内重组蛋白药物的生产提供一定的参考依据。

关键词：重组蛋白药物表达系统细胞培养分离纯化质量控制

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重组蛋白药物方兴未艾中国疫苗研究捷报频传

生物技术世界 2005年第1M期2卷 76-78页

作者：丁锡申中国药品生物制品检定所

重组蛋白类药物是基因工程药物中研究最早，上市最先、应用也最多的一大类药物，疗效显著，毒副反应小，已经在冶疗疑难疾病中发挥了重要作用，产生了很大的社会效益和经济效益。因此，各国科学家对重组蛋白类药物的研究均十分重视，我... 详细信息

重组蛋白类药物是基因工程药物中研究最早，上市最先、应用也最多的一大类药物，疗效显著，毒副反应小，已经在冶疗疑难疾病中发挥了重要作用，产生了很大的社会效益和经济效益。因此，各国科学家对重组蛋白类药物的研究均十分重视，我国科学家也不例外。从上世纪80年代初开始到上世纪末，我国以仿制和重复研制为主，已有20多个重组蛋白类药物上市。进入本世纪以来．开始走自主创新的路，取得了可喜的成绩，

关键词：重组蛋白药物疫苗中国基因工程药物本世纪毒副反应经济效益社会效益自主创新