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C-末端酰肼化修饰的内吗啡肽类似物的镇痛活性研究

C-末端酰肼化修饰的内吗啡肽类似物的镇痛活性研究

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作者：袁碧玉哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

内吗啡肽(EM-1和EM-2)是μ-阿片受体的内源性配体,具有较高的受体亲和性和选择性。EMs在中枢及外周神经系统具有很强的镇痛作用且伴随较小的副作用,但仍具有很多缺点限制其在临床上的应用。因此很多学者致力于对内吗啡肽的结构进行修饰... 详细信息

内吗啡肽(EM-1和EM-2)是μ-阿片受体的内源性配体,具有较高的受体亲和性和选择性。EMs在中枢及外周神经系统具有很强的镇痛作用且伴随较小的副作用,但仍具有很多缺点限制其在临床上的应用。因此很多学者致力于对内吗啡肽的结构进行修饰改造,使其镇痛活性提高且阿片副作用减小,早日替代吗啡成为临床治疗慢性及神经性疼痛的药物。本论文研究内吗啡肽C-末端酰肼化修饰的类似物EM-1-NHNH和EM-2-NHNH在小鼠脊髓水平上的镇痛活性,作用机制及耐受性,并利用SNI模型进一步研究EMs及类似物的抗神经性疼痛作用,为开发新型的临床镇痛类药物提供实验数据。在小鼠热辐射爪收缩实验中,利用缩爪阈值计算产生最大镇痛效用的百分比和ED值,并绘制剂量-效应曲线,比较EMs及类似物在脊髓水平上的镇痛效果。然后利用多种特异性阿片受体拮抗剂,判断酰肼化修饰是否改变了EMs的阿片作用机制。测定药物的镇痛活性后比较短时间内重复给药是否产生耐受性,绘制急性耐受曲线并测定耐受系数。本实验还利用神经损伤模型研究EMs和类似物鞘内给药后的抗神经性疼痛作用,建立小鼠SNI模型并测定疼痛阈值,利用机械刺激判断多肽类药物在小鼠脊髓水平上的镇痛活性。热辐射实验结果表明鞘内给药后EM-1-NHNH显示出最高的镇痛活性,EM-2-NHNH与母体EM-2的镇痛活性相差不大,即C-末端酰肼化修饰显著提高了EM-1的镇痛作用,且没有降低EM-2的镇痛作用。由拮抗剂的作用可知EM-1和EM-1-NHNH均由μ2阿片受体亚型介导;EM-2可能通过μ1-和μ2-阿片受体亚型产生镇痛作用并有另外的组分作用于κ-阿片受体,而类似物EM-2-NHNH鞘内给药时仅由μ2-阿片受体亚型发挥作用,即酰肼化修饰改变了EM-2的阿片机制。急性耐受实验表明EMs及类似物均产生了耐受性,其中EM-2-NHNH在脊髓水平上产生的耐受性最小,表明C-末端酰肼化修饰在一定程度上降低EMs的药物耐受性。在小鼠SNI模型中类似物EM-1-NHNH产生的镇痛作用最强甚至高于母体EM-1,EM-2-NHNH与EM-2在脊髓水平上的抗神经痛作用相差不大,这与我们在正常小鼠中的实验结果一致。本实验结果将为合成新型的内吗啡肽类似物提供一定的实验思路,希望修饰改造后的EMs可早日应用于临床治疗。

关键词：内吗啡肽酰肼化类似物镇痛作用鞘内给药急性耐受性 SNI

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