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中华妇产科杂志 2022年第7期57卷 519-529页

作者：许君芬岑以璇汤桑桑任妍吕卫国浙江大学医学院附属妇产科医院妇瘤科浙江省女性生殖健康研究重点实验室杭州310006

目的:探讨聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂联合白细胞介素1β(IL-1β)抑制剂对同源重组修复缺陷(HRD)阴性卵巢上皮性癌(卵巢癌)细胞的抑制作用。方法:(1)使用HRD阴性的卵巢癌细胞系OVCAR3、CAOV3细胞,先分别给予PARP抑制剂奥拉帕利(... 详细信息

目的:探讨聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂联合白细胞介素1β(IL-1β)抑制剂对同源重组修复缺陷(HRD)阴性卵巢上皮性癌(卵巢癌)细胞的抑制作用。方法:(1)使用HRD阴性的卵巢癌细胞系OVCAR3、CAOV3细胞,先分别给予PARP抑制剂奥拉帕利(122 μmol/L)和二甲基亚砜(作为对照)处理OVCAR3细胞,RNA测序及筛选差异表达基因;随后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)和蛋白印迹(western blot)法验证奥拉帕利处理后OVCAR3、CAOV3细胞中IL-1β蛋白的表达。(2)根据不同浓度(0、1.25、2.5、5、10、20、40、80、160、320 μmol/L)IL-1β抑制剂diacerein(为蒽醌类化合物)在OVCAR3和CAOV3细胞中的药物剂量反应曲线,确定两种细胞IL-1β抑制剂的50%抑制浓度(IC 50)。细胞实验分为4组,对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组,活细胞计数(CCK-8)法检测4组OVCAR3、CAOV3细胞的存活率。(3)将稳定表达荧光素酶基因luciferase的OVCAR3细胞(OVCAR3-Luc细胞)按照1×10 7个/只接种于裸鼠腹腔中,建立裸鼠腹腔移植瘤模型。动物实验将16只成瘤裸鼠采用随机表法随机分为4组,对照组、奥拉帕利组、IL-1β抑制剂组、奥拉帕利+IL-1β抑制剂组,每组4只。采用荧光素酶小动物活体成像测定4组裸鼠移植瘤的荧光信号强度,免疫组化法检测移植瘤组织中增殖相关核抗原(Ki-67)蛋白的表达。(4)药物毒副反应:腹腔注射后第29天,裸鼠称重后取其外周血进行血常规和肝肾功能检测;随后处死裸鼠,取裸鼠重要器官进行HE染色评估药物对器官的损害情况。结果:(1)RNA测序及差异表达基因筛选,共获得25个显著差异表达基因,尤以IL-1β mRNA的表达差异最显著。ELISA法检测显示,奥拉帕利处理后OVCAR3、CAOV3细胞分泌的IL-1β蛋白含量分别为(36.2±3.5)和(49.5±3.5)pg/ml,均显著高于对照OVCAR3、CAOV3细胞[分别为(5.3±0.7)和(14.7±0.7)pg/ml;P均0.05)。重要器官包括心、肝、脾、肺和肾,镜下观察均未见明显致死性损害。结论:PARP抑制剂奥拉帕利联合IL-1β抑制剂在HRD阴性的卵巢癌细胞中显示出显著的肿瘤抑制作用,且无明显的药物毒副反应。

关键词：卵巢肿瘤酞嗪类哌嗪类白细胞介素1β 细胞系肿瘤

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