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益母草碱对酒精性脂肪肝炎的保护作用及机制研究

益母草碱对酒精性脂肪肝炎的保护作用及机制研究

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作者：周桃成安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:长期酗酒会造成肝脏一系列的疾病,包括一开始肝脏中脂肪空泡异常增多,到后来的炎症级联反应,通常情况下肝脏脂肪变性伴随着炎症反应。如果不采取有效措施来缓解肝脏炎症,肝脏部位的疾病会进一步恶化。除了性别、年龄、种族因素影... 详细信息

背景:长期酗酒会造成肝脏一系列的疾病,包括一开始肝脏中脂肪空泡异常增多,到后来的炎症级联反应,通常情况下肝脏脂肪变性伴随着炎症反应。如果不采取有效措施来缓解肝脏炎症,肝脏部位的疾病会进一步恶化。除了性别、年龄、种族因素影响酒精性肝病的发病外,乙醇以及乙醇的代谢物乙醛对肝细胞的直接毒性、乙醇代谢过程中产生过度蓄积的氧自由基对生物大分子的结构和功能的破坏、肠道微生物代谢物及肠源性脂多糖激活肝脏的先天性免疫反应。目前肠源性脂多糖激活肝脏的先天性免疫反应越发引起学者的关注。除了戒酒、给与营养支持、糖皮质激素治疗外,临床上对与酒精性肝病并没有好的治疗策略。因而寻找治疗酒精性肝病的药物是必要的。益母草属于唇形科植物,一直以来被用来治疗妇科疾病。益母草碱是益母草中具备多种生理效应的生物碱类。实验证实益母草碱（LE）具备抗炎、抗氧化作用,能够缓解小鼠非酒精性脂肪肝中脂肪的异常堆积。目的:本实验通过体内外实验来探究益母草碱对酒精性脂肪肝炎的抗炎活性及其部分机制研究。方法:本次研究中采用NIAAA模型建立小鼠酒精性脂肪肝炎模型。实验分组:正常对照组;正常+LE（120mg/kg）组;酒精组;40mg/kg LE组、80mg/kg LE组、120mg/kg LE组、水飞蓟素组,采取灌胃给药的方式。在体外实验中,采用脂多糖引诱RAW264.7细胞建立起体外炎症模型。实验分组:正常组、正常+LE（160μM）组、模型（脂多糖）组、模型+LE（40μM）组、模型+LE（80μM）组、模型+LE（160μM）组。苏木精-伊红染色与油红染色分析小鼠肝脏组织病变,分析各组小鼠血清的中肝功能指标的含量及肝脏中氧化应激指标的含量,用ELISA法分析小鼠肝脏促炎因子的水平变化,用蛋白质免疫印迹法与实时荧光定量PCR分析小鼠肝脏与巨噬细胞中相关指标的变化,免疫荧光与免疫组化分析细胞与肝脏中相关蛋白的表达水平。用Tunel染色与蛋白免疫印迹法分析小鼠肝细胞凋亡情况与凋亡蛋白表达情况。结果:（1）益母草碱可以减少模型组小鼠肝脏脂滴聚集以及炎性细胞浸润,减少酒精肝病小鼠血清中的ALT、AST的水平甘油三脂及肝脏中MDA的含量,提高了肝脏中SOD与GSH的含量。（2）ELISA、免疫印迹、q PCR、Tunel染色结果表明益母草碱能够减少酒精刺激小鼠肝脏中和脂多糖刺激巨噬细胞中的炎症因子水平,能够减少酒精引诱肝细胞的凋亡。（3）免疫印迹、免疫组化与免疫荧光结果表现出益母草碱能够减少小鼠肝脏与巨噬细胞中TLR4的表达与NF-κB P65的磷酸化。结论:（1）益母草碱通过减少肝细胞的凋亡与氧化应激来缓解酒精性脂肪肝炎;（2）益母草碱可能经过TLR4/NF-κB信号通路来缓解酒精性脂肪肝炎。

关键词：酒精性脂肪肝炎益母草碱 Toll-like receptor4 NF-κB 中药药理学

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拮抗P2X7受体对酒精诱导的脂肪性肝炎和肠道微生态变化的作用及机制研究

拮抗P2X7受体对酒精诱导的脂肪性肝炎和肠道微生态变化的作用及机...

引用

作者：苏倩倩安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)是因为长期大量或者短时间内过度饮酒导致的一系列肝脏病理损伤,具有较高的发病率和死亡率,已经成为全球性公共健康问题。ALD病程较长,致病机制复杂。大量研究表明,酒精及酒精的代谢产物... 详细信息

背景:酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)是因为长期大量或者短时间内过度饮酒导致的一系列肝脏病理损伤,具有较高的发病率和死亡率,已经成为全球性公共健康问题。ALD病程较长,致病机制复杂。大量研究表明,酒精及酒精的代谢产物对肝脏产生的毒性作用、肝炎病毒产生的叠加作用等在ALD形成过程中扮演重要角色。饮酒在导致不同程度肝损伤的同时会引起肠道菌群失调,导致肠黏膜屏障受损、渗透性增大。此时细菌及细菌产物会通过受损的黏膜屏障经肝门静脉到达肝脏部位,激活Kupffer细胞表面的Toll样受体4(TLR4)介导炎性因子分泌和氧化应激,造成二次打击,进一步加重肝损伤,由此可见肝脏和肠道微生态间存在密切联系。P2X7受体(P2X7 receptor,P2X7R)属于腺苷三磷酸(Adenosine triphosphate,ATP)结合型的嘌呤能受体,广泛参与多种炎性疾病。有研究发现P2X7R在四氯化碳引起的脂肪性肝炎、对乙酰氨基酚所致肝毒性以及化学物质诱导的炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)中异常高表达,且P2X7R拮抗剂对上述组织损伤均具有一定改善作用。目的:(1)探究P2X7R在酒精诱导的脂肪性肝炎及肠道微生态变化中的表达变化;(2)探究P2X7R拮抗剂对酒精诱导的脂肪性肝炎和肠道微生态变化的影响以及可能的作用机制。方法:采用8-10周龄♂C57BL/6小鼠(体重>20 g)通过持续性酒精喂养加急性酒精灌胃ALD小鼠模型建立方法(含5%乙醇的Lieber-De Carli酒精液体饲料10天+第11天清早给予一次酒精灌胃(31.5%,5 g/kg))诱导脂肪性肝炎和肠道微生态变化。实验分为对照组(Pair-fed,n=10),酒精组(Et OH-fed,n=15),P2X7R拮抗剂亮蓝G(Brilliant Blue G,BBG)低剂量组(BBG-L,25 mg/kg,n=15)、中剂量组(BBG-M,50 mg/kg,n=15)、高剂量组(BBG-H,100 mg/kg,n=15)以及P2X7R拮抗剂A438079组(A438079,100 mg/kg,n=15)。第4天至第10天,对各拮抗剂处理组小鼠进行腹腔注射相应剂量的BBG和A438079,每天一次,对照组和酒精组给予相应体积的0.9%Na Cl。第11天清早给予一次酒精灌胃,9小时后处理小鼠,收集血清、肝脏、小肠、盲肠内容物。酶标仪比色法检测ALT,AST,T-CHO和TG血清水平;采用HE染色法以观察肝部位和肠道组织病理性损伤;免疫组化染色检测肝脏和肠道P2X7R或Ly-6G表达;采用油红O染色法以观察肝部位脂滴浸润;Western blot或RT-q PCR检测肝脏和肠道P2X7R,TNF-ɑ,IL-1β,IL-6,Ly-6G,MCP-1,ZO-1,claudin-1,p-MEK1/2,p-ERK1/2,egr-1表达水平;16S r RNA测序用于检测盲肠内容物中微生物群的分类学变化。结果:与对照组相比,喂养酒精明显增加小鼠血清中ALT,AST,T-CHO和TG水平,导致肝脏脂肪堆积、中性粒细胞浸润以及肝索排列紊乱,破坏肠道黏膜屏障完整性,上调肝脏Ly-6G,MCP-1表达量,降低肠组织ZO-1和claudin-1表达水平,促进肝脏和肠道TNF-ɑ,IL-1β,IL-6多种促炎因子分泌的同时P2X7R蛋白和m RNA表达明显上调。与酒精组对比,高剂量BBG和A438079显著改善了上述酒精诱导的肝脏和肠道损伤。有趣的是,与对照组比较,酒精导致盲肠内拟杆菌门的相对丰度增加,而疣微菌门和阿克曼菌属的相对丰度下降。相比于酒精组,高剂量BBG和A438079明显逆转了上述酒精导致的盲肠微生物分类学的改变。此外,与喂养对照饲料的小鼠相比,酒精促进肝脏和肠组织中MEK1/2-ERK1/2磷酸化并上调egr-1表达。与喂养酒精饲料的小鼠相比较,高剂量BBG和A438079明显抑制了酒精诱导的MEK1/2-ERK1/2磷酸化水平和egr-1高表达。结论:(1)P2X7R在酒精诱导的脂肪性肝炎中异常高表达,提示P2X7R可能是酒精性肝病发生的潜在靶点之一。(2)P2X7R拮抗剂能够有效减轻酒精诱导的脂肪性肝炎,这可能与其抑制MEK1/2-ERK1/2磷酸化和egr-1表达有关。(3)P2X7R拮抗剂通过减轻酒精诱导的肠道微生态变化抑制肠源性因素对肝脏造成的二次打击,间接减轻酒精诱导的脂肪性肝炎。

关键词： P2X7R 肠肝轴酒精性脂肪肝炎肠黏膜屏障损伤肠道菌群失调

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