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高血压与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究及Meta分析

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高血压与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究及Meta分析

作者：黄清志延边大学

学位级别：硕士

研究目的:探讨健康体检人群中高血压与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的相关性,以及高血压与NAFLD相关因素在NAFLD患病中的交互作用。与先前的研究结果合并进行Meta分析,探讨高血压是否是NAFLD的危险因... 详细信息

研究目的:探讨健康体检人群中高血压与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的相关性,以及高血压与NAFLD相关因素在NAFLD患病中的交互作用。与先前的研究结果合并进行Meta分析,探讨高血压是否是NAFLD的危险因素。研究方法:1.选取2017年6月到9月延边地区某医院参与健康体检的20岁及以上的成年人共2049名,测定体格测量、空腹血糖、血脂指标、肝功能和肾功能指标,分析单独收缩压(SBP)或舒张压(DBP)异常及高血压对NAFLD的相关性以及高血压与NAFLD危险因素的交互作用。2.在中国知网、万方数据库、维普系列数据库、Pubmed、Web of science和Embase 6个中英文检索平台中纳入先前的国内外研究,并与本研究结果合并进行Meta分析得到综合性结果。研究结果:1.共2049名总研究人群中NAFLD检出率为39.2%,其中男性NAFLD检出率53.5%(464/870)高于女性28.8%(340/1179),差异有统计学意义(P性NAFLD组的SBP异常率(26.9%)高于对照组(18.7%),女性NAFLD组的SBP异常率(23.8%)高于对照组(10.0%),差异均有统计学意义。(2)男性NAFLD组的DBP异常率(22.4%)高于对照组(14.8%),女性NAFLD组的DBP异常率(15.0%)高于对照组(5.8%),差异均有统计学意义。(3)男性NAFLD组的高血压检出率(31.9%)高于对照组(24.4%),女性NAFLD组的高血压检出率(26.8%)高于对照组(11.9%),差异均有统计学意义。3.(1)调整混杂因素后,男性中SBP异常与NAFLD患病存在相关性(OR=1.548,95%CI:1.046-2.291),但在女性中不存在相关性(OR=1.453,95%CI:0.952-2.219)。(2)调整混杂因素后,男性和女性中DBP异常与NAFLD患病均存在相关性(分别OR=1.620,95%CI:1.066-2.463;OR=1.896,95%CI:1.163-3.088)。(3)调整混杂因素后,男性中高血压与NAFLD患病存在相关性(OR=1.469,95%CI:1.021-2.114),但在女性中这种关系消失(OR=1.418,95%CI:0.946-2.125)。4.调整混杂因素后,男性中高血压与超重及肥胖、空腹血糖(FPG)异常、甘油三酯(TG)异常、丙氨酸转肽酶(ALT)异常和尿酸(SUA)异常在NAFLD患病中存在交互作用(均P性中高血压与超重及肥胖、FPG异常、TG异常、低密度脂蛋白(LDL-C)异常和SUA异常在NAFLD患病中存在交互作用(均P性(OR=1.43,95%CI:1.36-1.51),并且高血压是NAFLD的危险因素(Z=12.96,P性(I=35.9%且Q检验的P>0.1)。结论:1.调整混杂因素后,男性中SBP异常、DBP异常和高血压均与NAFLD患病密切相关,女性中DBP异常与NAFLD患病相关。2.调整混杂因素后,男性中高血压与超重及肥胖、FPG异常、TG异常、ALT异常和SUA异常在NAFLD患病中均存在交互作用;女性中高血压与超重及肥胖、FPG异常、TG异常、LDL-C异常和SUA异常在NAFLD患病中均存在交互作用。3.与先前的研究结果合并后,高血压仍是NAFLD的危险因素。

关键词：高血压酒精性脂肪性肝病性别荟萃分析

酒精性脂肪性肝病与非酒精性脂肪性肝病的血液生化学检查特点

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世界华人消化杂志 2010年第25期18卷 2654-2659页

作者：谢大伟刘翠香王炳元孙福荣李金萍丁媛媛马力王振威刘畅中国医科大学附属第一医院消化内科辽宁省沈阳市110001 吉林松原油田总医院吉林省松原市138006

目的:探讨酒精性脂肪性肝病(AFLD)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的实验室指标的特点.方法:共1203例健康体检者纳入本研究,均接受腹部超声检查、血液常规检查和血液生化学检查.超声诊断脂肪性肝病(FLD)509例,男415例,女94例;非脂肪性肝病(... 详细信息

目的:探讨酒精性脂肪性肝病(AFLD)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的实验室指标的特点.方法:共1203例健康体检者纳入本研究,均接受腹部超声检查、血液常规检查和血液生化学检查.超声诊断脂肪性肝病(FLD)509例,男415例,女94例;非脂肪性肝病(NFLD)694例,男446例,女248例.根据中国脂肪肝诊疗指南,将509例FLD患者分为AFLD组与NAFLD组.其中,AFLD组106例(男105例,女1例),NAFLD组403例(男310例,女93例).结果:与NFLD组相比,FLD组的平均年龄较低(P=0.011)、BMI明显升高(P性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、AST/PLT、AST/ALT和GGT/PLT明显增高(P值分别为0.015、0.026、0.001、0.000和0.000),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、AST/GGT和TBIL/GGT显著降低(均P<0.001).与NAFLD组比较,AFLD组的平均年龄低(P<0.001),HGB、GGT、ALB、UA等显著升高(均P<0.001),TG、AST、RBC、ALT、AST/PLT、AST/ALT和GGT/PLT也高于NAFLD组(P值分别为0.007、0.005、0.011、0.027、0.012、0.014和0.002);而UREA、AST/GGT和TBIL/GGT低于NAFLD组(均P<0.001).结论:血液常规和血清生化学检测不仅能够区分FLD和NFLD,而且还能够区分AFLD或NAFLD.

关键词：酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病血常规生化检查

肝源性外泌体在非酒精性脂肪性肝病肝损伤发生发展中的作用

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中国中西医结合消化杂志 2023年第8期31卷 649-653页

作者：张卿刘素彤赵文霞(审校) 河南中医药大学郑州450046 河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科

外泌体是由多种类型的细胞分泌的一类膜状囊泡,在正常和病理状态下进行着细胞间通信的功能。越来越多的报道显示外泌体,尤其是肝细胞来源的外泌体在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生中发挥重要作用。本文从肝... 详细信息

外泌体是由多种类型的细胞分泌的一类膜状囊泡,在正常和病理状态下进行着细胞间通信的功能。越来越多的报道显示外泌体,尤其是肝细胞来源的外泌体在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生中发挥重要作用。本文从肝细胞脂肪变性、凋亡和炎症、纤维化等肝损伤来阐释肝源性外泌体的影响机制,以期为NAFLD/NASH机制研究提供参考。

关键词：酒精性脂肪性肝病肝源性外泌体脂质代谢

非酒精性脂肪性肝病致动脉粥样硬化中脂肪细胞因子的作用

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中国动脉硬化杂志 2009年第6期17卷 501-504页

作者：林刚范建高上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心上海市200080 医学院附属新华医院消化科上海市200092

非酒精性脂肪性肝病系遗传-代谢应激相关性疾病,其在发病机制和病理生理上因存在炎症反应、代谢紊乱和胰岛素抵抗等而与动脉粥样硬化关系密切。近来研究显示非酒精性脂肪性肝病可致动脉粥样硬化发生,在发病机制探索中,因为脂肪细胞因子... 详细信息

非酒精性脂肪性肝病系遗传-代谢应激相关性疾病,其在发病机制和病理生理上因存在炎症反应、代谢紊乱和胰岛素抵抗等而与动脉粥样硬化关系密切。近来研究显示非酒精性脂肪性肝病可致动脉粥样硬化发生,在发病机制探索中,因为脂肪细胞因子在炎症、代谢和氧化应激等方面具有广泛生物学作用,故认为脂肪细胞因子可能参与作用。

关键词：酒精性脂肪性肝病动脉粥样硬化脂肪细胞因子

基于RNA-seq转录组学分析一贯煎对酒精性脂肪性肝病小鼠TGFBR2受体表达的影响

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中国中医药信息杂志 2021年第5期28卷 42-49页

作者：邱丰俊李杜朱一唯闫晓风叶䁎杰王晓玲胡旭东上海中医药大学基础医学院上海201203

目的通过RNA-seq转录组学测序探讨一贯煎防治小鼠酒精性脂肪性肝病(AFLD)的潜在信号通路。方法制备小鼠AFLD模型,同时予一贯煎药液灌胃。HE染色观察小鼠肝脏损伤情况,检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、三... 详细信息

目的通过RNA-seq转录组学测序探讨一贯煎防治小鼠酒精性脂肪性肝病(AFLD)的潜在信号通路。方法制备小鼠AFLD模型,同时予一贯煎药液灌胃。HE染色观察小鼠肝脏损伤情况,检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、三酰甘油(TG)含量,油红O染色观察肝脏脂肪生成情况,RNA-seq转录组测序技术检测小鼠肝脏差异表达基因,并进行KEGG通路富集分析,同时以RT-qPCR进行验证。体外实验以酒精刺激AML12细胞诱导AFLD细胞模型,通过TGFBR2和SLC2A4抗体拮抗相应的肝细胞膜受体,同时给予一贯煎溶液干预,Nile Red荧光染色观察细胞内脂质合成变化。结果HE染色显示,一贯煎可减轻AFLD小鼠肝损伤;油红O染色显示,一贯煎可降低肝组织内脂质沉积;与对照组比较,模型组小鼠血清ALT、TG含量明显增加(P0.05);KEGG通路富集结果表明,FOXO信号通路中细胞膜受体蛋白TGFBR2、SLC2A4可能是一贯煎防治小鼠AFLD的关键信号通路蛋白。体外细胞实验表明,一贯煎和TGFBR2抗体单用或联用均能显著降低酒精诱导的AML12细胞脂肪变性,SLC2A4抗体对酒精诱导AML12细胞脂肪变性无明显影响。结论一贯煎可能通过影响肝细胞膜受体蛋白TGFBR2的表达而起到防治AFLD的药理效应。

关键词：一贯煎酒精性脂肪性肝病 RNA-seq TGFBR2 脂肪变性小鼠 AML12细胞

酒精性脂肪性肝病的严重程度和腹腔内脂肪面积以及血清炎症因子相关性分析

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中国综合临床 2019年第1期35卷 36-40页

作者：王海舫黄静张岁贾蓓杨大伟柳立平马文波解从君刘明书河北医科大学第一医院肝病中心石家庄050031

目的探讨酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease,AFLD)严重程度和腹腔内脂肪面积以及血清炎症因子白细胞介素18(interleukin-18,IL-18)和白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)的相关性。方法选取2016年10月至2017年10月就诊于河北医科大学第一医院的120例AFLD患者,根据彩超脂肪病变程度分为轻、中、重3组,其中轻度患者40例,中度患者50例,重度患者30例,选择同期体检健康者40名作为对照,所有参与者行CT扫描,检测腹腔内脂肪面积(intra-abdominal fat area,VAT)、腹壁皮下脂肪面积(abdominalsubcutaneous adipose area,SAT)以及腹部脂肪总面积(total area of the abdominal fat,TA),采用生化分析仪检测肝功能,采用酶联免疫法(enzyme-linked immunoassay,ELSIA)检测IL-18的浓度,采用放射免疫法检测IL-8的浓度,然后进行对比分析。结果健康对照组与轻、中、重度AFLD组VAT分别为(70.28±10.19)、(114.38±9.97)、(146.73±10.19)、(163.38±12.69) cm2;健康对照组与轻、中、重度AFLD组TA分别为(256.72±34.56)、(332.19±33.28)、(387.49±32.28)、(478.19±31.02) cm^2;健康对照组与轻、中、重度AFLD组SAT分别为(156.23±28.19)、(203.43±27.12)、(246.19±26.89)、(271.19±27.94) cm^2;健康对照组与轻、中、重度AFLD组天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)的浓度分别为(18.50±1.12)、(23.50±1.21)、(25.50±1.24)、(29.50±1.43) U/L;健康对照组与轻、中、重度AFLD组丙胺酸胺基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)的浓度分别为(18.50±2.14)、(26.50±2.22)、(35.50±2.34)、(38.50±2.11) U/L;健康对照组与轻、中、重度AFLD组γ谷氨酰转移酶(γ-glutamyltransferase,γ-GT)的浓度分别为(16.50±2.11)、(32.50±2.23)、(47.50±2.31)、(48.00±2.43) U/L。与健康对照组比较,轻、中、重度AFLD组VAT、TA、SAT、AST、ALT、γ-GT差异均有统计学意义(P均脂肪病变严重程度加深,各指标浓度在不断增加。健康对照组与轻、中、重度AFLD组IL-18的浓度分别为(45.67±4.51)、(52.18±5.09)、(59.87±4.98)、(64.18±5.12) ng/L;健康对照组与轻、中、重度AFLD组IL-8的浓度分别为(78.92±5.07)、(115.62±4.89)、(223.76±6.78)、(286.42±7.02) g/L。各组间IL-18和IL-8的浓度比较差异均有统计学意义(F值分别为1.036×10^3、2.93×10^5、P均脂肪病变严重程度加深,IL-18和IL-8浓度不断增高。AFLD严重程度和VAT、TA、SAT、IL-18、IL-8呈显著性正相关关系,r值分别为0.415(P脂肪是预防AFLD的重要措施,IL-18和IL-8能够反映AFLD肝损伤的严重程度,对判断预后有着重要的意义。

关键词：酒精性脂肪性肝病腹腔内脂肪面积白细胞介素18 白细胞介素8

酒精性脂肪性肝病与非酒精性脂肪性肝病的对立统一

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医学与哲学（B） 2007年第1期28卷 7-10页

作者：刘士敬孙永强张弢刘红虹解放军302医院北京100039

脂肪性肝病从病因上分为酒精性和非酒精性FLD,两者在临床诊断标准、分型、针对性治疗措施方面显著不同;但在防治目标、非药物治疗、保肝护肝等基础治疗方面又是一致的,这种对立统一的关系对我们的临床诊疗有着重要的指导意义,在临床实... 详细信息

脂肪性肝病从病因上分为酒精性和非酒精性FLD,两者在临床诊断标准、分型、针对性治疗措施方面显著不同;但在防治目标、非药物治疗、保肝护肝等基础治疗方面又是一致的,这种对立统一的关系对我们的临床诊疗有着重要的指导意义,在临床实践中需要通盘考虑。

关键词：酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病对立统一

白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病大鼠的治疗作用及机制研究

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白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病大鼠的治疗作用及机制研究

作者：李爱华吉林大学

学位级别：硕士

酒精性脂肪性肝病是一种涉及多种损伤因素的复杂的病理生理过程,酒精对机体的毒性作用之一是诱导内毒素血症,进而导致肝脏库普弗细胞(Kupffer cells)的激活并合成释放细胞因子,酒精诱导肠道通透性增加已被证实是酒精性脂肪性肝病重要的... 详细信息

酒精性脂肪性肝病是一种涉及多种损伤因素的复杂的病理生理过程,酒精对机体的毒性作用之一是诱导内毒素血症,进而导致肝脏库普弗细胞(Kupffer cells)的激活并合成释放细胞因子,酒精诱导肠道通透性增加已被证实是酒精性脂肪性肝病重要的致病机制之一。目前对于肿瘤、癌症的临床治疗方案主要是开发低毒、高效的新型药物,白桦脂醇属于白桦三萜类化合物,其是具有多种生物活性的天然化合物,一直备受药物化学和药理学领域研究者的广泛关注,其中具有有效生物活性的白桦脂醇一直是广大医学工作者的研究重点。本研究通过建立酒精性脂肪性肝病大鼠实验模型,从药理学方面探索酒精性脂肪性肝病的发病机制,进一步深入探讨白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病的治疗作用及机制。本实验研究如下： 1、建立酒精性脂肪性肝病大鼠模型： 2、观察白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病大鼠一般状况、体重及脏器指数的影响;3、白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病大鼠血清ALT、AST及肝组织TG的影响;4、白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病大鼠血浆内毒素及血清细胞因子TNF-α、IL-1、IL-18蛋白表达的影响;5、白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病大鼠肝组织TNF-α、IL-1、IL-18、CD14、LBP mRNA表达的影响;结果显示：白桦脂醇中、高剂量组可以在一定程度上改善酒精性脂肪性肝病大鼠一般状况、体重、脏器指数、肝组织脂肪样变、血清ALT、AST及肝组织TG,白桦脂醇低剂量组可显著降低酒精性脂肪性肝病大鼠血浆内毒素水平、血清细胞因子TNF-α、IL-1、IL-18蛋白表达水平及肝组织TNF-α、IL-1、IL-18、CD14、LBP mRNA表达水平。结论：酒精灌胃方法可成功建立酒精性脂肪性肝病大鼠模型,白桦脂醇对酒精性脂肪性肝病大鼠有一定的治疗作用,该机制可能与白桦脂醇抑制酒精性脂肪性肝病大鼠血浆内毒素水平、kuffer细胞活性及炎性细胞因子的合成释放等因素有关。

关键词：白桦脂醇酒精性脂肪性肝病内毒素血症治疗作用机制研究

中脑星形胶质细胞源性神经营养因子MANF在酒精性脂肪性肝病中的作用研究

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中脑星形胶质细胞源性神经营养因子MANF在酒精性脂肪性肝病中的作...

作者：张国荣四川大学

学位级别：硕士

背景:酒精相关的疾病已经成为了一项全球范围内的公共卫生健康问题。全世界每年有330万人(占死亡总人数5.9%)死于不同器官的酒精相关性疾病或饮酒导致的交通事故和暴力伤害。机体摄入的大部分酒精经肝脏的乙醇脱氢酶和细胞色素P450酶系... 详细信息

背景:酒精相关的疾病已经成为了一项全球范围内的公共卫生健康问题。全世界每年有330万人(占死亡总人数5.9%)死于不同器官的酒精相关性疾病或饮酒导致的交通事故和暴力伤害。机体摄入的大部分酒精经肝脏的乙醇脱氢酶和细胞色素P450酶系的CYP2E1代谢,酒精及其代谢产物会通过直接毒性、诱导肝脂肪变性、炎症和氧化应激等对肝脏造成巨大伤害。全球每年约200万人死于肝病,肝硬化死亡的患者中高达50%可归因于酒精。过量摄入酒精首先会引起酒精性脂肪性肝病,表现为肝脂肪变性(甘油三酯和胆固醇在肝细胞中过度沉积)。部分酒精性脂肪性肝病患者会进展为酒精性脂肪性肝炎,表现为肝脏炎症、细胞损伤和肿胀。酒精性脂肪性肝炎进一步恶化会导致进行性纤维化和肝硬化,甚至推动肝细胞癌的发展。酒精性肝病的进展和预后受多种因素影响,包括酒精摄入量、代谢综合征、病毒性肝炎和遗传因素等。此外,脂质代谢、自噬、内质网应激相关的基因也参与了酒精性肝病的发病进程。中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor,MANF)在哺乳动物大脑、肝脏、肾脏和前列腺中广泛表达。MANF具有两种作用机制:一方面,MANF可以分泌到细胞外,通过与细胞膜中的受体结合而产生细胞活性,发挥经典的神经营养因子的作用;另一方面,MANF在细胞内也具有生物学功能,参与机体的发育、损伤修复和能量代谢等过程。例如,MANF全身敲除的小鼠由于出生后胰岛β细胞逐渐减少(增殖减少和凋亡增加)而发展为严重的糖尿病。MANF在肝脏疾病中的作用也被广泛报道。肝细胞中的MANF通过调节内质网应激介导的细胞凋亡减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤。此外,肝细胞中的MANF通过抑制ATF4-CHOP信号通路的激活,对利福平所致的胆汁淤积性肝损伤具有保护作用。然而,MANF在酒精性脂肪性肝病中的作用还缺乏明确的研究。因此,本研究目的在于探索MANF在酒精性脂肪性肝病中的调控作用及机制,明确MANF在酒精诱导的肝脏脂质沉积中发挥的重要作用,为酒精性脂肪性肝病的治疗提供新的靶点。方法:为了研究肝脏组织中的MANF在酒精性脂肪肝疾病中的作用,我们利用Cre/Loxp系统构建了肝脏特异性敲除MANF的小鼠。简言之,以C57B/6J小鼠为背景,在MANF基因的第2外显子两侧插入Loxp位点,通过MANF 和携带白蛋白Cre的小鼠杂交产生肝脏特异性敲除MANF(LKO)的小鼠。以同窝所生的不携带Cre(Loxp)的小鼠作为对照。使用表达荧光素酶的白蛋白启动子构建肝细胞特异性过表达MANF(Tg)的小鼠,以同窝出生的野生型(Wild type,WT)小鼠作为对照。我们参照NIAAA模型构建小鼠酒精性脂肪性肝病模型。具体来说,使用8-12周龄(18-22 g)的小鼠,造模组(Et OH-Fed)小鼠给予10天酒精液体饲料(酒精含量:5%,V/V,m L/100 m L;酒精供能占比:28%),第11天早晨给予一次31.5%(V/V,5g/kg)酒精灌胃。对照组(Pair-Fed)给予液体对照饲料喂养10天,第11天早晨进行一次等热量糊精(45%,V/V)灌胃。造模开始后,每日监测小鼠的体重和摄食。造模结束后取材,分离小鼠血清并检测胆固醇、甘油三酯、ALT和AST的水平,观察MANF对血清脂质代谢和肝损伤的影响。分离小鼠肝脏组织并称重;取部分肝脏组织包埋、制片后进行H&E和油红O染色,观察肝脏脂滴的数目和大小;称取50 mg肝脏组织,提取脂质并进行脂质定量,观察肝脏脂质沉积的变化。取约1 mm大小的肝脏组织,3%戊二醛溶液固定后制片,使用透射电子显微镜观察脂滴和自噬体的变化。提取肝脏组织总RNA和蛋白,使用实时定量PCR检测脂质代谢、自噬等相关基因的m RNA表达水平;使用Western blot检测脂质代谢、自噬等相关基因的蛋白表达水平。结果:与对照饮食相比,野生型小鼠给予酒精饮食喂养后,肝脏组织中MANF的m RNA和蛋白水平均显著增加。酒精性饮食条件下,肝脏特异性敲除MANF的小鼠血清总胆固醇和甘油三酯含量均显著增加。同时,与对照小鼠相比,LKO小鼠肝体重比增加,H&E和油红O染色显示肝脏脂滴体积增大、数目增多。肝脏脂质定量结果进一步表明,酒精液体饲料喂养后,LKO小鼠肝脏组织中总胆固醇和甘油三酯含量均显著增加。肝脏特异性过表达MANF的小鼠血清酒精诱导的ALT和AST增加显著改善。同时,H&E和油红O染色表明酒精饮食喂养的Tg小鼠肝脏脂滴体积减小且数目减少。肝脏脂质定量结果也显示Tg小鼠肝脏组织中甘油三酯含量显著降低。机制研究发现,与Loxp小鼠相比,肝脏特异性敲除MANF导致小鼠肝脏组织中酒精诱导的LC3-II和Atg5-Atg12复合体的蛋白水平显著降低。使用透射电镜观察小鼠肝脏组织,液体酒精饲料喂养的LKO小鼠肝脏组织中包含脂滴的溶酶体数量较对照小

关键词： MANF 酒精性脂肪性肝病自噬 ATF4 Stat3