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升降散的质量属性及改善小鼠急性肺损伤的作用及机制研究

升降散的质量属性及改善小鼠急性肺损伤的作用及机制研究

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作者：方晶长春中医药大学

学位级别：硕士

目的:升降散来源于清代名医杨栗山的《伤寒瘟疫条辨》,本文基于中医药理论的指导,建立升降散传统散剂制备工艺,对升降散的质量属性进行实验研究,并建立升降散含量测定方法及指纹图谱方法,为升降散制定全面的、整体的质量控制与质量评价... 详细信息

目的:升降散来源于清代名医杨栗山的《伤寒瘟疫条辨》,本文基于中医药理论的指导,建立升降散传统散剂制备工艺,对升降散的质量属性进行实验研究,并建立升降散含量测定方法及指纹图谱方法,为升降散制定全面的、整体的质量控制与质量评价方法奠定基础。基于网络药理学建立急性肺损伤模型,验证升降散工艺合理性、质量有效性,并探究升降散治疗急性肺损伤的药效学作用,为升降散的开发研究提供理论依据。方法:(1)阅读古代中医药典籍,查阅现代文献资料,探究升降散的历史溯源,并考证处方剂量、处方粒度、用法用量等,确定升降散的药材基原;遵循古籍记载,结合现代实际生产需求,单因素试验确定酒僵蚕炮制加酒量,进一步通过L(3)正交试验优选酒僵蚕炮制工艺;考察药材湿热灭菌法的前处理灭菌工艺效果;以处方粒度、出粉率为指标考察来确定升降散散剂制备工艺,通过中试生产验证生产工艺合理性;(2)利用显微鉴别法、薄层鉴别法及高效液相色谱法探究升降散质量属性,并建立升降散指纹图谱,确定全面、有效的质量评价方法;(3)运用TCMSP、中国科学院化学数据库筛选升降散活性成分,Gene Cards数据库获取急性肺损伤疾病靶点,利用Cytoscape 3.7.2软件创建升降散活性成分与急性肺损伤疾病的关联网络图,STRING数据库筛选关键靶点绘制PPI网络图,DAVID网站富集分析关键靶点蛋白;建立LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型,探究升降散散剂与水煎液药效学作用,比较不同给药组肺湿重指数、肺组织病理学差异,并采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定小鼠血清中白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子的含量变化水平,荧光定量PCR(qRT-PCR)检测小鼠肺组织Toll样受体4(TLR4)、磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)、细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK-1)mRNA表达变化,蛋白免疫印迹(Western Blot)法检测小鼠肺组织中核转录因子-kappa B(NF-κB)、磷酸化NF-κB(p-NF-κB)、核因子κB抑制因子α(IκBα)的表达。结果:(1)升降散是内府仙方、赔赈散演变而来的内服散剂,所用药材经本草考证后证实与《中国药典》收录品种一致。经实验研究确定酒僵蚕炮制工艺参数:称取酒僵蚕饮片加入12%黄酒拌匀,闷润45 min,在120℃下炒制25 min,炒黄,晾干,即得。确定升降散制备工艺为:取酒僵蚕274 g、蝉蜕137 g、姜黄41 g、大黄548 g,以上四味药材,湿热灭菌(121℃,30 min),干燥后粉碎成细粉,过筛,混匀,即得。(2)应用显微鉴别法探究升降散中僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄的鉴别特征;应用薄层色谱法建立升降散中姜黄、大黄的专属性鉴别;建立了升降散中大黄总蒽醌含量测定方法,方法学考察精密度、重复性、稳定性及加样回收率结果均小于3%,系统耐用性试验结果良好,符合《中国药典》规定,说明该方法可用于升降散中大黄总蒽醌含量测定;建立10批升降散HPLC指纹图谱,共标示出9个共有峰,考察结果表明该指纹图谱测定方法符合相关规定,操作可行且方法稳定。(3)通过网络药理学构建成分-靶点-疾病网络,得到治疗急性肺损伤潜在靶点95个,并利用蛋白互作网络找到相关性最高的肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤蛋白P53(TP53)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、白介素1β(IL1β)等关键靶点。富集分析结果表明,升降散治疗急性肺损伤(ALI)关键靶点主要通过多通路协同作用发挥抗炎作用,比如PI3K-Akt信号通路、p53信号通路、NF-κB信号通路、MAPK通路等。进一步通过体外实验探究升降散治疗ALI药效学作用,造模后小鼠肺指数明显变化,肺泡腔内分泌出大量炎性细胞,肺泡间隔、肺泡壁均出现明显增厚,模型组甚至存在部分肺泡腔塌陷现象。检测血清中炎症因子TNF-α、IL1β以及IL-6含量,给药组与模型组相比炎性因子水平显著降低(P酒僵蚕炮制方法及升降散散剂制备工艺,同时建立升降散散剂质量属性的研究方法,以显微鉴别、薄层鉴别、大黄总蒽醌含量测定以及指纹图谱方法进行全面质量控制及评价,通过网络药理学建立急性肺损伤小鼠药理模型,比较散剂与水煎液药效作用,初步验证ALI可通过TLR4/NF-κB、NF-κB/IL-6、MAPK等多条信号通路起到抗炎作用,且高剂量时散剂治疗效果优于水煎液。

关键词：急性肺损伤网络药理学散剂质量属性升降散酒僵蚕

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