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人类胚胎单碱基编辑治疗遗传疾病的研究

生命科学 2018年第9期30卷 926-931页

作者：孙宏伟梁普平黄军就中山大学生命科学学院基因功能与调控教育部重点实验室广州510275 中山大学生命科学学院和广州医科大学第三附属医院广东省生殖医学重点实验室广州510275 中山大学眼科中心眼科国家重点实验室广州510060

基因编辑技术是当今生物学研究领域最为重要的颠覆性技术之一,以CRISPR/Cas9系统为核心的基因编辑工具被广泛应用于包括人类体细胞、生殖细胞编辑相关的医学研究领域。虽然CRISPR/Cas9系统可以高效编辑靶基因,但其精准编辑能力依赖于效... 详细信息

基因编辑技术是当今生物学研究领域最为重要的颠覆性技术之一,以CRISPR/Cas9系统为核心的基因编辑工具被广泛应用于包括人类体细胞、生殖细胞编辑相关的医学研究领域。虽然CRISPR/Cas9系统可以高效编辑靶基因,但其精准编辑能力依赖于效率极低的同源重组方式,这极大限制了其定点编辑的能力与应用范围,所以寻找一种能高效引入点突变的新型基因编辑工具具有重大的应用价值。以CRISPR/Cas9系统为基础的单碱基编辑系统可以在基因组靶位点实现精准、高效的C/G和T/A碱基间的转换,其编辑能力已经在动植物、人体细胞以及人类胚胎中得到证实。利用单碱基编辑技术,有望对人类超过70%的相关遗传性致病位点进行修复。现就人类胚胎单碱基编辑治疗遗传疾病的最新研究进展进行综述和展望。

关键词：人类胚胎 CRISPR/Cas9 单碱基编辑遗传疾病

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高通量筛选ENU诱变产生的遗传疾病小鼠模型

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科学通报 2003年第22期48卷 2308-2314页

作者：贺芳王子兴赵静鲍洁丁钧阮海斌葛晓梅谢青张作明高翔南京大学模式动物遗传研究中心南京210093 第四军医大学航空航天医学系西安710032

由于小鼠和人类基因组的高度同源,修饰和改造小鼠基因组已经成为建立人类疾病模型和研究基因功能的最重要的手段.通过C57BL/6J雄性小鼠的ENU化学诱变和子代的表型筛选的方法,对G_1代3172只小鼠的形态学、行为学、神经功能、学习记忆、... 详细信息

由于小鼠和人类基因组的高度同源,修饰和改造小鼠基因组已经成为建立人类疾病模型和研究基因功能的最重要的手段.通过C57BL/6J雄性小鼠的ENU化学诱变和子代的表型筛选的方法,对G_1代3172只小鼠的形态学、行为学、神经功能、学习记忆、听力、视觉生理、骨代谢、血糖和心功能等一系列生理生化指标进行了高通量检测,筛选出595只与人类疾病相关的显性基因突变个体,其中毛色转换、眼疾和听力缺陷发生频率较高,而代谢性异常的显性突变率较低,提示血糖和心电等重要代谢功能的遗传调控稳定性高于外周神经系统功能.小鼠单侧性眼疾存在明显的雌雄不均一性和左右不对称性.骨密度异常与小鼠性别也有一定相关性.在对104只G_1代突变小鼠和野生型小鼠交配的可遗传性检测中,已有14只的异常表型被确认可以遗传,其中行为学异常小鼠的可遗传性较低,提示行为学异常可能和多基因突变相关.这些突变小鼠品系的建立,为疾病表型的发生和病理过程的细胞生物学及分子生物学机制研究、突变基因的染色体定位和克隆奠定了良好的基础.

关键词： ENU诱变遗传疾病小鼠化学诱变表型筛选疾病模型基因突变基因组改造

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遗传疾病突变的数据挖掘分析

遗传疾病突变的数据挖掘分析

作者：王畅畅安徽大学

学位级别：硕士

由于技术的发展以及成本的降低,基因组测序在孟德尔遗传疾病,复杂疾病,以及癌症基因检测中得到了运用,并产生了海量的测序数据。这些数据对研究疾病的致病机制、疾病的临床诊断、以及对疾病的个性化治疗都有重要意义。超过4000种人类遗... 详细信息

由于技术的发展以及成本的降低,基因组测序在孟德尔遗传疾病,复杂疾病,以及癌症基因检测中得到了运用,并产生了海量的测序数据。这些数据对研究疾病的致病机制、疾病的临床诊断、以及对疾病的个性化治疗都有重要意义。超过4000种人类遗传疾病的分子致病机制尚不清楚。研究表明,遗传疾病的发生机制与可变剪接密切相关,剪接位点是可变剪接机制的重要调控元素之一,在剪接位点层面上研究疾病的致病机制对遗传疾病的致病机制研究具有至关重要的作用。为了解决这个问题,本文采用序列模式挖掘模型研究遗传疾病的剪接位点致病突变。癌症是人类健康的最大威胁,识别潜在的原癌基因和抑癌基因不仅能提高我们对肿瘤发生和癌症演进的理解,而且有助于癌症个性化治疗的发展。过去几年的基因组测序研究产生了大量的癌症体细胞突变数据,但是如何解释这些序列信息仍然是一个巨大的挑战,在过去的研究中,人们根据携带突变的基因的功能对突变是否具有驱动性来识别驱动基因,还出现了很多方法对这种识别方法进行补充。虽然已经有一些计算工具可以预测突变的功能影响,但是它们的作用是有限的。因遗传疾病致病突变与癌症体细胞突变的共同突变建立影响蛋白质功能的分子机制,我们假设这些共享相同突变的基因是癌症驱动基因,在本文的研究中,我们利用遗传疾病致病突变与癌症体细胞突变的重叠突变来识别潜在的新型癌症驱动突变。本文的主要工作如下:(1)应用序列模式挖掘模型研究遗传疾病的剪接位点区域致病突变。本文应用的序列模式挖掘模型是频繁模式挖掘算法融合PSSM算法的模型,通过该模型的实验结果表明,该模型在区分遗传疾病致病突变与普通变异时具有良好的分类效果,遗传疾病剪接位点区域的致病变异使剪接位点信号变弱,从而使正常的剪接被破坏,导致疾病的发生。(2)利用遗传疾病致病突变识别癌症原癌基因和抑癌基因。在这项研究中,我们利用孟德尔疾病致病突变与癌症体细胞突变的重叠变异识别潜在的原癌基因和抑癌基因。因为遗传疾病致病突变与癌症体细胞突变共享突变已有影响蛋白质功能的明确分子机制,因此我们假设这些突变更可能是癌症驱动突变。我们的研究表明,癌症体细胞突变与遗传疾病致病突变的重叠突变在癌症中的突变频率较高,并在已知的癌症基因中富集。我们根据不同的重叠突变数目来识别潜在的肿瘤抑制基因,结果表明:离子通道、胶原蛋白、马方综合征相关基因可能是抑癌基因的新分类。然后在每种特异癌症类型中,我们根据高复发率,以及根据与癌基因基因突变互斥的重叠突变识别潜在原癌基因。总之,我们的研究表明可以使用遗传疾病致病突变和癌症体细胞突变的重叠突变从大量癌症基因组测序数据中发现新的癌症基因。

关键词：剪接位点序列模式挖掘遗传疾病癌症驱动突变

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致突变物与遗传疾病

中华预防医学杂志 2005年第6期39卷 434-435页

作者：徐厚恩北京大学公共卫生学院毒理学教研室 100083

人类基因组(指染色体上蕴藏的全部基因)的遗传信息影响着人类的生殖、发育、衰老和疾病,尤其是生殖细胞的基因、染色体突变带来的遗传疾病,是遗传和环境因素共同作用的结果,具有家族性和遗传性特征,在现代人类疾病谱中占有重要的地位。

关键词：遗传疾病致突变物人类基因组染色体突变生殖细胞人类疾病谱遗传信息环境因素部基因遗传性

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荷斯坦奶牛隐性遗传疾病检测技术的建立及产奶性状相关分子标记的筛选

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荷斯坦奶牛隐性遗传疾病检测技术的建立及产奶性状相关分子标记的...

作者：王成华中农业大学

学位级别：硕士

奶牛的隐性遗传疾病(如CVM、DUMPS、BLAD等)会造成母牛流产、死胎、早产、返情率高、产奶量下降等,对奶业生产造成巨大损失。与此同时,产奶性状是典型的数量经济性状,由微效多基因所决定,并受环境的影响。采用传统的育种技术取得的进展... 详细信息

奶牛的隐性遗传疾病(如CVM、DUMPS、BLAD等)会造成母牛流产、死胎、早产、返情率高、产奶量下降等,对奶业生产造成巨大损失。与此同时,产奶性状是典型的数量经济性状,由微效多基因所决定,并受环境的影响。采用传统的育种技术取得的进展缓慢,分子标记辅助选择技术(MAS)有利于缩短世代间隔、提高选种的准确性,两者相结合能够提高育种效率并加快遗传进展;应用MAS技术的前提是获得与经济性状显著相关的分子标记,候选基因法是筛选分子标记有效方法之一。从淘汰有害基因和筛选奶牛优良基因两方面进行奶牛的选种选育,可以有效地提高奶牛产奶性能。本研究(1)建立了影响奶牛产奶量和奶牛健康的CVM、DUMPS、BLAD三种遗传疾病的分子生物学检测技术,并利用PCR-RFLP和基因测序方法对所建立的检测技术进行了验证,且对现有的荷斯坦奶牛样本进行了检测,以淘汰有害基因。(2)利用候选基因法选取了三个候选基因：与乳腺发育相关的Leptin基因、与乳中蛋白质成分有关的κ-Cn基因、与细胞增殖和分化相关的ABCG2基因,利用PCR-RFLP、测序等技术对这三个候选基因的5个多态位点进行了检测,分析了候选基因多态性与产奶性状的相关性,期望筛选出与产奶性能显著相关的分子标记。本研究的主要结果如下：1、建立了DUMPS隐性遗传疾病的等位基因特异性PCR (allele-specific PCR, AS-PCR)检测技术,并利用PCR-RFLP和测序方法对该技术进行了验证,其准确率为100%,且该技术快速(3h/次)、成本较低(减少了内切酶的费用),适用于较大规模检测(至少96头/次);2、建立了BLAD隐性遗传疾病的等位基因特异性PCR(allele-specific PCR, AS-PCR)检测技术,并利用PCR-RFLP和测序方法对该技术进行了验证,其准确率为100%,且该技术快速(3h/次)、成本较低(减少了内切酶的费用)、适用于较大规模检测(至少96头/次);3、利用本研究建立的AS-PCR检测技术对417头荷斯坦母牛和132个精液样本进行了DUMPS、BLAD隐性遗传疾病的检测,发现1头DUMPS携带者,检出率为0.18%,DUMPS有害基因频率为0.09%;在被检测牛群中没有发现BLAD有害基因。将DUMPS携带者的牛号提供给生产单位,为选种配种方案的制定提供重要的科学依据;4、利用前期建立的检测CVM的CRS-PCR技术对217头母牛和125头公牛精液进行了试验牛群的CVM疾病检测,发现被检测的342个样本中有10头为CVM携带者,占总群体的2.92%;有害基因的频率为1.5%;将该10头CVM携带者的牛号提供给生产单位,为选种配种方案的制定提供有益的参考;5、利用PCR-RFLP和测序技术对瘦素Leptin基因外显子3上的T/C突变进行了检测,在本研究中存在TT、TC、CC三种基因型,且TC基因型产奶量极显著的高于CC基因型产奶量(P<0.01);6、利用PCR-RFLP和测序技术对κ-Cn基因外显子4上的C/A和G/A突变进行了检测,这两个位点都只存在两种基因型,且高度一致;AA型的产奶量高于AC(AG)基因型,且达到极显著水平(P<0.01)。AC(AG)基因型个体的乳脂率和乳蛋白率都高于AA型,且不同基因型之间乳蛋白率差异极显著(P<0.01);7、利用PCR-RFLP技术对ABCG2基因外显子14中SNP(A/C突变)进行检测,在本试验的样本内没有检测到该突变位点。

关键词：荷斯坦奶牛遗传疾病 AS-PCR 产奶性状 SNP

基因变异对奶牛生产性状的影响及隐性遗传疾病致病位点检测技术的研究

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基因变异对奶牛生产性状的影响及隐性遗传疾病致病位点检测技术的...

作者：徐亚杰华中农业大学

学位级别：硕士

本研究开展了两个方面的研究,(1)在483头荷斯坦奶牛中,对我们实验室前期研究从SNP芯片中筛选出的PTHRP, TGFB1, PTK2, MAF1和PHF20的与奶牛生产性能相关的SNPs进行了其变异遗传效应的验证,以获得繁殖和产奶性能相关的分子遗传标记。(2)... 详细信息

本研究开展了两个方面的研究,(1)在483头荷斯坦奶牛中,对我们实验室前期研究从SNP芯片中筛选出的PTHRP, TGFB1, PTK2, MAF1和PHF20的与奶牛生产性能相关的SNPs进行了其变异遗传效应的验证,以获得繁殖和产奶性能相关的分子遗传标记。(2)建立锌缺乏症(Bovine hereditary zinc deficiency, BHZD)、脊髓型肌萎缩症(Spinal muscular atrophy, SMA)、血友病(Hemophilia A)以及轴突病变(Degenerative Axonopathy)四种疾病的致病基因突变位点的分子生物学检测技术,并利用测序技术对其准确性进行验证,且对现有的荷斯坦奶牛样本进行检测,以淘汰奶牛群中的遗传病有害基因。主要研究结果如下：1、PTHRP基因变异对奶牛产奶繁殖性能具有显著的影响。在PTHRP基因intron1中的SNP位点(C→T突变),对第二胎次的305产奶量、总产奶量、总蛋白量均有显著影响(PAA>GG。虽然不同基因型的奶牛产奶性状差异不显著,但是GG基因型的第一胎产奶量、总蛋白量均值具有大于突变型AA的趋势。3、MAF1基因第四外显子上的A/G突变对牛奶中总蛋白量、产犊间隔、空怀天数存在显著的作用。第二胎次总蛋白量AA基因型与GG基因型差异显著(PAA>GG,AG基因型和AA基因型差异显著(PAG>GG,AA型和GG型个体之间差异显著(PAA;AA基因型奶牛的第三胎产犊间隔与GG、AG基因型差异显著(PGG>AG趋势。5、在TGFB1基因第五内含子上筛选出一个尚无报道的T→C突变。在TGFB1基因第二外显子中检测到G→A突变,该突变位点与NCBI网站上报道一致(rs111025888),exon1、exon2、exon3、exon4和exon5中DNA序列比较保守。与我们实验室前期利用GWAS技术和SNP芯片筛选出结果相比,PTK2基因(intron5) G/A、MAF1基因(exon4) A/G、PHF20基因(intron10) A/G这三个突变位点对产奶性状的影响与前期结果相类似,都对产奶量、乳脂量、乳蛋白量有作用,有可能为潜在的影响奶牛产奶性状的分子标记,但还需要在更大群体或其它群体中进一步验证。6、建立了四种隐性遗传疾病：锌缺乏症(BHZD)、脊髓型肌萎缩症(SMA)、血友病(Hemophilia A)以及轴突病变(Degenerative Axonopathy)的致病基因突变位点的PCR-RFLP分子检测技术,并利用测序技术证实了该技术的准确性。7、利用所建立的技术检测了奶牛群体,在所检测的荷斯坦奶牛群体中没有发现携带致病基因的个体。

关键词：荷斯坦奶牛遗传疾病产奶性状繁殖性状 SNP

遗传疾病的产前诊断——Ⅰ.羊水细胞培养和产前诊断一百例结果报道

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Journal of Genetics and Genomics 1980年第1期 78-82+112页

作者：周宪庭汤火顺李锦霞崔梅影王永发孙念怙王凤云吴迺昕吴余定高龙根邱月琴中国科学院遗传研究所二室四组中国福利会国际和平妇幼保健院北京中国医学科学院首都医院中国福利会国际和平妇幼保健院上海

遗传疾病的产前诊断技术在我国才刚刚开展。本文报道总结一百例染色体和甲胎蛋白宫内检查的结果。其中一例平衡易位、4例无脑畸形及两例性连锁遗传疾病,胎儿被流产。由此表明产前诊断是预防某些遗传疾病的有效措施之一。

关键词：产前诊断神经管缺陷神经管畸形羊水细胞遗传疾病平衡易位

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遗传疾病和它们的基因

世界科学 1986年第4期 22-23页

作者： LynnG.Cave 康子纯

1983年春,诺贝尔奖金获得者David Baltimore形容一项DNA重组技术的新操作尚处于“胚胎状态”。不料6个月后,James Gusella领导的研究小组报导说,他们利用这项限制性内切酶切割DNA技术,发现了在第4染色体上的亨丁顿(Huntington)氏病(一... 详细信息

1983年春,诺贝尔奖金获得者David Baltimore形容一项DNA重组技术的新操作尚处于“胚胎状态”。不料6个月后,James Gusella领导的研究小组报导说,他们利用这项限制性内切酶切割DNA技术,发现了在第4染色体上的亨丁顿(Huntington)氏病(一种无法治疗的神经系统进行性变性)基因的一个标记物。

关键词：亨丁顿限制性内切酶遗传疾病基因连锁 Huntington Baltimore 重组技术苯酮尿症产前检测 DNA