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中国遗传性脑小血管病临床实践工作建议

中华内科杂志 2022年第8期61卷 848-859页

作者：北京医学会罕见病分会遗传性脑小血管病全国协作组袁云曾进胜王朝霞洪道俊不详北京大学第一医院神经内科北京100034 中山大学附属第一医院神经内科广州510080 南昌大学第一附属医院神经内科

遗传性脑小血管病(hereditary cerebral small vessel disease,hCSVD)是一组由单基因突变导致的罕见脑小血管疾病。尽管不同类型hCSVD患者的发病年龄存在很大的变异,但青中年起病(≤45岁)的卒中具有重要临床提示价值。患者主要表现为认... 详细信息

遗传性脑小血管病(hereditary cerebral small vessel disease,hCSVD)是一组由单基因突变导致的罕见脑小血管疾病。尽管不同类型hCSVD患者的发病年龄存在很大的变异,但青中年起病(≤45岁)的卒中具有重要临床提示价值。患者主要表现为认知功能减退、肢体运动障碍、情感障碍等症候群,且多数类型伴随脑外器官的损害。影像学和病理检查显示多发腔隙性脑梗死、脑白质病变、脑微出血和血管周围间隙扩大。具有代表性的病种主要包括常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病、常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病、HTRA1相关显性遗传性脑小血管病、胶原蛋白4A1/2相关脑小动脉病、视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现、显性遗传性脑淀粉样血管病和Fabry病等。近年来我国学者在这些疾病的诊疗中发现并总结了中国患者的临床特点和诊断流程,因此我们组织从事该类疾病诊治和研究的专家,以我国hCSVD相关研究为基础,参考国外相关文献,针对不同类型hCSVD的临床和影像特点、诊治方法提出临床工作建议,以指导临床医师在卒中诊疗工作中能识别hCSVD,使患者及时得到明确诊断和规范治疗。

关键词：遗传性脑小血管病常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病 HTRA1相关显性遗传性脑小血管病胶原蛋白4A1/2相关脑小动脉病视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现淀粉样前体蛋白相关遗传性脑淀粉样血管病 Fabry病

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遗传性脑小血管病常见病的基因变异研究进展

医学综述 2019年第9期25卷 1699-1704页

作者：吴菁胡小林梁涛徐祖才张骏遵义医学院附属医院神经内科贵州遵义563000

遗传性脑小血管病是由基因变异导致的脑小血管病变,常见的疾病包括伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、伴有皮质下梗死和白质脑病的脑常染色体隐性遗传性脑动脉病、脑淀粉样血管病、法布里病等。NOTCH3、HTRA1、SR... 详细信息

遗传性脑小血管病是由基因变异导致的脑小血管病变,常见的疾病包括伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、伴有皮质下梗死和白质脑病的脑常染色体隐性遗传性脑动脉病、脑淀粉样血管病、法布里病等。NOTCH3、HTRA1、SRPX1、GLA等基因变异可导致脑小血管的损害。遗传分析是诊断遗传性脑小血管病的金标准,导致脑小血管损害的基因变异数量极多且复杂,因此对基因变异所导致的血管损害机制的研究既可为遗传性脑小血管诊断提供理论依据,也可为遗传性脑小血管病的防治提供更多的治疗靶点和指明方向。

关键词：遗传性脑小血管病基因变异遗传分析治疗靶点

HTRA1相关常染色体显性遗传性脑小血管病临床分析

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HTRA1相关常染色体显性遗传性脑小血管病临床分析

作者：刘琳南华大学

学位级别：硕士

目的:丝氨酸蛋白酶1(Htr A serine protease 1,HTRA1)基因纯合或复合杂合变异引起伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病。最近研究发现HTRA1基因杂合变异与常染色体显性遗传性脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)... 详细信息

目的:丝氨酸蛋白酶1(Htr A serine protease 1,HTRA1)基因纯合或复合杂合变异引起伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病。最近研究发现HTRA1基因杂合变异与常染色体显性遗传性脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)有关。目前关于HTRA1相关常染色体显性遗传性CSVD的研究多为个案报道及病例系列报道,亟需对相关报道进行系统性总结。本研究报告1个新发现的HTRA1基因致病性杂合变异,并结合既往研究,总结HTRA1基因杂合变异CSVD的临床及遗传特征。方法:分析1个新发现的HTRA1基因杂合变异CSVD家系临床资料,并在Pubmed、知网、维普网及万方数据知识服务平台进行文献检索,收集2021年12月18日之前公开发表的HTRA1基因杂合变异CSVD患者的相关文献,总结该病的临床及遗传特征。结果:1、先证者为51岁男性,50岁时突发左侧肢体麻木、记忆力下降,但无脱发,腰痛等神经系统外症状。头颅磁共振成像扫描显示右侧基底节脑梗死,双侧脑白质对称性病变,脑微出血。基因检测发现HTRA1基因c.941T>G杂合错义变异,蛋白功能预测提示为致病性变异。先证者哥哥携带相同杂合变异,32岁时患脑梗死,导致右侧肢体偏瘫、言语障碍及认知障碍,其影像学检查符合CSVD特点。先证者儿子携带相同杂合变异,但目前尚无临床表现;2、通过文献检索,本研究共纳入已报道的80个家系的106例HTRA1基因杂合变异CSVD患者,主要来自中国(32.5%)和法国(32.5%),少数来自日本(12.5%)、意大利(10.0%)、美国(5.0%)、非洲(2.5%)、希腊(1.3%)、印度(1.3%)、德国(1.3%)及立陶宛(1.3%),其中男性患者60例(56.6%),女性患者46例(43.4%),59例(58.4%)患者有一个或多个血管危险因素,94例(90.4%)患者有卒中或认知障碍家族史;3、HTRA1基因杂合变异CSVD主要临床表现包括卒中或短暂性脑缺血发作(75.8%)、认知障碍(80.8%)、情绪障碍或精神症状(32.3%)、步态障碍(48.5%)、脱发(21.2%)、腰痛或脊椎退行性变(41.4%),部分患者可出现偏头痛、癫痫及听力丧失,平均发病年龄为49.4±12.4岁;4、HTRA1基因杂合变异CSVD主要影像学表现包括弥漫性脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)、腔隙性梗死、血管周围间隙、腔隙及脑微出血,WMH多位于脑室周围及深部白质,可累及内外囊、丘脑、基底节、胼胝体、放射冠、半卵圆中心、前颞叶,及脑干等部位,皮质下U型纤维通常不受累;5、既往尸检结果显示颅内小动脉内膜增生、内膜及外膜纤维化、中膜平滑肌细胞广泛丢失及内弹力板断裂,无淀粉样蛋白沉积及嗜锇颗粒沉积;6、既往研究共报道54个杂合变异,包括31个(57.4%)错义变异,10个(18.5%)无义变异,9个(16.7%)移码变异,3个(5.6%)剪切点变异及1个(1.9%)框内缺失变异;7、HTRA1基因杂合错义变异主要位于蛋白酶结构域或连接域(90.3%),而HTRA1基因杂合无义变异及移码变异分布于各个结构域;8、致病性分析显示54个变异均为致病性变异,体外实验显示20个变异Htr A1蛋白酶活性下降,其中11个变异具有“显性负效应”,寡聚化分析显示6个变异导致三聚体形成障碍,5个变异不影响三聚体形成。结论:1、HTRA1基因c.941T>G杂合变异可导致遗传性CSVD;2、HTRA1基因杂合变异CSVD临床表型与CARASIL部分重叠,对比CARASIL,其发病年龄晚,神经系统外症状少,脑白质病变程度较轻;3、Htr A1蛋白酶活性降低是HTRA1基因杂合变异导致CSVD的核心特征,需要更高质量的蛋白组学分析方法测定蛋白酶表达水平,进行表型分析;4、由于其较晚的发病年龄、较多的血管危险因素及不完全外显率,部分患者被认为是散发的,HTRA1基因杂合变异CSVD真实患病率可能被低估,我们建议所有病因不明的CSVD患者均应进行HTRA1基因筛查。

关键词： HTRA1基因杂合变异遗传性脑小血管病

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遗传性脑小血管病概述

内科理论与实践 2013年第5期8卷 317-319页

作者：何志义中国医科大学附属第一医院神经内科辽宁沈阳110001

脑小血管病是指脑小动脉及微动脉病变引起的一类脑血管病。遗传性脑小血管病是指有明确遗传学机制的家族性脑小血管病[1]。随着分子遗传学研究的不断深人．越来越多的脑血管病已经归人遗传性脑小血管病．

关键词：遗传性脑小血管病脑血管病影像学

HTRA1基因杂合突变相关遗传性脑小血管病1例并文献复习

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中国卒中杂志 2023年第9期18卷 1054-1059页

作者：祖煜于莎莎张玉婧吕晶冯雪丹北京丰台右安门医院神经内科北京100069

本文对1例60岁男性轻度认知障碍、头晕患者的临床症状、影像学和基因检测结果进行分析。该患者既往有高血压、高脂血症、高尿酸血症病史,以及长期吸烟、饮酒史,其母亲曾患痴呆,头颅MRI示多发腔隙性脑梗死、脑白质变性和多发微出血病灶,... 详细信息

本文对1例60岁男性轻度认知障碍、头晕患者的临床症状、影像学和基因检测结果进行分析。该患者既往有高血压、高脂血症、高尿酸血症病史,以及长期吸烟、饮酒史,其母亲曾患痴呆,头颅MRI示多发腔隙性脑梗死、脑白质变性和多发微出血病灶,基因检测报告示HTRA1基因c.1174T>C杂合突变,以上结果符合HTRA1基因杂合突变相关遗传性脑小血管病的诊断。

关键词：高温相关丝氨酸蛋白酶A1 杂合突变遗传性脑小血管病

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TGF-β信号转导通路与遗传性脑小血管病

国际医药卫生导报 2022年第21期28卷 2961-2964页

作者：任倩倩徐隋意宋士娜李常新山西医科大学第一医院神经内科太原030001

转化生长因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)是一类具有生物活性的调节因子,广泛表达于内皮细胞、神经细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。TGF-β可通过介导Smad依赖通路和非Smad依赖通路参与多种遗传性脑小血管病(cerebral smal... 详细信息

转化生长因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)是一类具有生物活性的调节因子,广泛表达于内皮细胞、神经细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。TGF-β可通过介导Smad依赖通路和非Smad依赖通路参与多种遗传性脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD),如CADASIL、CARASIL、HTRA1基因突变相关CSVD(症状携带者)、Fabry病等的发生发展。TGF-β信号通路可能通过影响内皮细胞功能、血管壁结构改变、血脑屏障通透性增加等导致CSVD。但此通路的调节异常不能作为一元论来解释CSVD的发生。本文将对TGF-β蛋白家族及其受体,TGF-β信号转导通路及其转导机制,TGF-β信号通路与遗传性CSVD等方面进行综述。

关键词：遗传性脑小血管病转化生长因子-β 信号转导通路

单基因遗传性脑小血管病:一种累及多系统的遗传性疾病

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中国卒中杂志 2013年第6期8卷 486-490页

作者：李伟张在强李少武李玉香王拥军首都医科大学附属北京天坛医院神经内科北京100050 首都医科大学神经外科研究所密云县医院神经内科

单基因遗传性脑小血管病是一种临床以脑小血管病表现为共同特征,累及多系统的单基因遗传性疾病。其中单基因遗传性脑小血管病的致病基因、突变形式、基因表型和临床表现是临床诊断的关键,同时对它的了解是进一步研究此类疾病的前提。

关键词：遗传性脑小血管病基因表型临床表现

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病致老年脑叶出血1例报道

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中国卒中杂志 2023年第1期18卷 103-106页

作者：鲁明王韵米荷音郭佳翔郭洪亮纪蒙胡文立首都医科大学附属北京朝阳医院神经科北京100020

1病例介绍患者男性,67岁。主因“头晕1天,视物不清20小时”于2022年4月25日入院。患者入院前1天无明显诱因出现头晕,伴左侧视物不清、恶心,无眩晕、复视、头痛、呕吐、言语不清、肢体无力,来首都医科大学附属北京朝阳医院急诊,行头颅CT... 详细信息

1病例介绍患者男性,67岁。主因“头晕1天,视物不清20小时”于2022年4月25日入院。患者入院前1天无明显诱因出现头晕,伴左侧视物不清、恶心,无眩晕、复视、头痛、呕吐、言语不清、肢体无力,来首都医科大学附属北京朝阳医院急诊,行头颅CT检查,示“右侧枕叶多发团片状高密度影,周围环绕脑组织水肿”(图1A),以“右侧枕叶脑出血”收入院。既往史:偏头痛病史30年,平均2~3次/月,不伴头痛先兆,近5年发作次数减少。

关键词：脑出血脑叶遗传性脑小血管病伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病脑血管淀粉样变性脑微出血

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重视遗传性脑小血管病卒中的诊治

华西医学 2022年第6期37卷 813-815页

作者：李晓娟吴波四川大学华西医院神经内科/四川大学华西护理学院成都610041 四川大学华西医院神经内科成都610041

遗传性脑小血管病卒中为罕见病,表现为中青年起病的缺血性腔隙或出血性脑卒中,典型的头部影像改变包括腔隙、白质高信号、微出血、脑叶及深部血肿、皮质微梗死及扩大的血管周围间隙等。其致残率高,与散发性脑小血管病的临床表现及影像... 详细信息

遗传性脑小血管病卒中为罕见病,表现为中青年起病的缺血性腔隙或出血性脑卒中,典型的头部影像改变包括腔隙、白质高信号、微出血、脑叶及深部血肿、皮质微梗死及扩大的血管周围间隙等。其致残率高,与散发性脑小血管病的临床表现及影像改变均有较多重叠,临床鉴别比较困难。该文总结了遗传性脑小血管病卒中的临床特点、获取有价值的家族史的重要性、遗传诊断及如何管理患者,旨在提高临床医师的诊断准确率。

关键词：遗传性脑小血管病散发性脑小血管病脑梗死脑出血