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中国实用儿科杂志 2014年第10期29卷 724-729页

作者：韩春锡深圳市儿童医院神经肌肉病研究室广东深圳518026

遗传性神经肌肉病是以运动功能障碍为主要临床特征的一组遗传性疾病,主要包括遗传性肌病、周围神经病、运动神经元病和神经肌肉接头病等。随着基因检测技术的迅速发展,与遗传性神经肌肉病相关基因以及基因的新突变位点已逐渐被发现,这... 详细信息

遗传性神经肌肉病是以运动功能障碍为主要临床特征的一组遗传性疾病,主要包括遗传性肌病、周围神经病、运动神经元病和神经肌肉接头病等。随着基因检测技术的迅速发展,与遗传性神经肌肉病相关基因以及基因的新突变位点已逐渐被发现,这些新发现为遗传性神经肌肉病基因诊断、遗传咨询以及产前诊断提供可靠依据。详细询问病史和全面体格检查以及血清生化、骨骼肌影像学、神经电生理、肌肉活检等辅助检查为检测致病基因提供重要的线索。

关键词：遗传性神经肌肉病诊断临床表现

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基于精气胎传理论辨治遗传性神经肌肉病——中医脑病理论与临床实证研究（十）

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湖南中医药大学学报 2019年第10期39卷 1173-1178页

作者：周德生唐一华湖南中医药大学第一附属医院神经内科

遗传性神经肌肉病属于胎传疾病,命名为胎传脑病及胎传肌病。通过介绍假肥大型肌营养不良、肾上腺脑白质营养不良、肝豆状核变性、遗传性脑血管病4个医案,阐释了整合各种治法,坚持动态辨证施方,滋其化源,治肾脾为本,并祛除内生诸邪,以减... 详细信息

遗传性神经肌肉病属于胎传疾病,命名为胎传脑病及胎传肌病。通过介绍假肥大型肌营养不良、肾上腺脑白质营养不良、肝豆状核变性、遗传性脑血管病4个医案,阐释了整合各种治法,坚持动态辨证施方,滋其化源,治肾脾为本,并祛除内生诸邪,以减轻或解除部分临床症状,才能提高生存质量。

关键词：遗传性神经肌肉病精气胎传脑病胎传肌病肥大型肌营养不良肾上腺脑白质营养不良肝豆状核变性遗传性脑血管病

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基于hiPSC模型对ERLIN2突变致遗传性痉挛性截瘫分子机制的研究

基于hiPSC模型对ERLIN2突变致遗传性痉挛性截瘫分子机制的研究

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作者：朱芯潼中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

背景和目的遗传性神经肌肉病(Hereditary neuromuscular disease,HNM)是一类以肌肉萎缩无力为主要特征的神经肌肉系统疾病,具有显著的遗传异质性和表型异质性,临床分型和遗传学分型均非常复杂给疾病诊疗带来了巨大挑战。遗传性痉挛性截... 详细信息

背景和目的遗传性神经肌肉病(Hereditary neuromuscular disease,HNM)是一类以肌肉萎缩无力为主要特征的神经肌肉系统疾病,具有显著的遗传异质性和表型异质性,临床分型和遗传学分型均非常复杂给疾病诊疗带来了巨大挑战。遗传性痉挛性截瘫(Hereditary Spastic Paraplegia,HSP)是遗传性神经肌肉病的一种,临床上主要表现为缓慢发展的肌肉萎缩和下肢迟滞性痉挛性截瘫。目前已鉴定78种HSP亚型,包括80个致病基因,遗传方式具有显著多样性,目前仍不断有新致病基因和新致病变异陆续被发现,对HSP相关基因分子机制的研究,不仅有助于对疾病发生过程的深入理解,还能为HSP的治疗探索提供立论依据。课题组前期对本地区的HNM患者进行了系统收集和临床遗传学分析,建立了包括69例患者的HNM队列,并完成了31例患者的分子诊断。在其中一例临床诊断为HSP的常染色体显性遗传家系中,通过序贯性遗传学检测方案,在ERLIN2基因发现了一个与家系表型共分离的致病性杂合错义突变,该变异既往未见文献和数据库报道。既往研究发现,ERLIN2基因双等位功能缺失型突变可导致常染色体隐性遗传的HSP18,但具体发病机制尚未明确,难以有效指导疾病的诊疗与防控。更重要的是,HSP 18是否存在常染色体显性遗传方式仍未知,ERLIN2基因的杂合错义突变能否通过功能获得(GOF)的方式导致疾病尚待明确,两种遗传模式是否存在共同的分子机制也有待进一步研究。传统的观点认为,HSP是一种典型的神经退行性疾病,多在青少年乃至成年期起病,随着年龄增大而逐渐加重。近年来不断有研究提示,神经退行性疾病存在发育遗传学基础,其在神经发育阶段即存在显著的缺陷,神经分化障碍导致神经元的数量减少,在发病期因神经功能失代偿而表现出典型的临床症状。近年来,诱导多潜能干细胞技术(induced pluripotent stem cell,iPSC)和基因编辑技术快速发展,能够很好地模拟遗传病的发生、发展过程,是研究遗传病发病机制的良好体外模型,在遗传病发病机制的解析中发挥了不可替代的重要作用。因此,本研究利用患者来源的诱导多能干细胞和基于CRISPR/Cas9技术构建的ERLIN2基因双等位敲除iPSC模型,旨在探讨:***18中,ERLIN2基因突变是否存在常染色体显性遗传致病模式;***2基因杂合错义突变的致病机制是什么;***2基因不同突变类型与遗传模式是否具有共同的分子机制。材料和方法1.患者临床资料收集及突变分析经家系成员知情同意与陆军军医大学伦理委员会批准,收集家系成员的相关临床资料,抽取外周血进行序贯性遗传学检测。对全外显子组测序数据进行变异筛选、多态性数据库比对、Sanger测序验证、共分离分析以及突变有害性预测,明确该家系的候选致病变异。***2杂合错义突变致HSP的机制研究1.1患者来源iPSC模型的构建抽取患者及家系成员外周血,分离和培养红系祖细胞,并采用Erythroid Progenitor Reprogramming试剂盒进行诱导重编程,获得具有相同遗传背景的iPSC细胞系,进行核型分析、多能性检测与突变验证。2.2致病机制研究设置患者来源的iPSCs为病例组,以家系内正常成员来源的iPSCs为对照组。诱导iPSCs分化为运动神经元细胞,检测分化效率。诱导iPSCs分化为神经干细胞,通过IP-质谱分析蛋白质相互作用;通过流式细胞术检测分析细胞增殖与凋亡情况;采用Western Blot测定凋亡相关蛋白的表达的差异;使用激光共聚焦显微镜对细胞内钙流进行成像,分析细胞内钙水平变化;开展病例组和对照组神经干细胞转录组测序,对差异表达基因进行GO、KEGG和GSEA生物信息学分析,探究病例组神经干细胞基因表达与富集信号通路的变化情况。***2基因双等位缺失致HSP的机制研究3.1 ERLIN2基因双等位缺失iPSC模型构建使用软件设计特异性强、敲除效率高的gRNA序列,用pSpCas9(BB)-2A-EGFP载体构建质粒,经细胞核电穿孔转染后,挑选并鉴定双等位敲除的单克隆细胞。利用正常人来源的hiPSC模式细胞SBU,获得ERLIN2基因双等位缺失的模型,进行测序分析、m RNA表达检测以及蛋白质含量测定等鉴定。3.2分子致病机制研究定向诱导ERLIN2 KO的hiPSC系分化为神经干细胞,检测神经干细胞凋亡水平与细胞周期的变化情况,通过Western Blot检测凋亡相关蛋白和细胞周期蛋白在表达上的差异;使用激光共聚焦显微镜对细胞内钙流进行成像,分析细胞内钙水平变化;检测分析线粒体膜电位的差异。结果整合分析患者家系的临床资料,分步运用序贯性遗传学检测技术,包括动态突变分析、神经肌肉病基因panel检测、M

关键词：遗传性神经肌肉病遗传性痉挛性截瘫致病机制 ERLIN2 诱导多潜能干细胞 CRISPR/Cas9 内质网应激细胞内钙稳态

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